(+)-生物素及其衍生物的合成方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101215291 B (45)授权公告日 2010.12.29 CN 101215291 B *CN101215291B* (21)申请号 200810032502.7 (22)申请日 2008.01.10 C07D 495/04(2006.01) (73)专利权人复旦大学地址 200433 上海市邯郸路 220 号 (72)发明人陈芬儿黄建戴惠芳熊非 (74)专利代理机构上海正旦专利代理有限公司 31200 代理人陆飞盛志范 CN 1445229 A,2003.10.01, CN 1521168 A,2004.08.18, EP 0971931 。

2、A1,2000.01.19, CN 1251106 A,2000.04.19, CN 1333087 A,2002.01.30, CN 1374312 A,2002.10.16, EP 1299394 A1,2003.04.09, CN 1440413 A,2003.09.03, (54) 发明名称 (+)- 生物素及其衍生物的合成方法 (57) 摘要本发明属于有机化学技术领域，具体为一种 (+)- 生物素及其衍生物的合成方法。此方法将双苄生物素及其衍生物 II 在酸作用下脱苄、开环，再在活性碳催化下关环得 (+)- 生物素及其衍生物。本发明反应条件温和，操作简单，总收率高，。

3、适合工业化生产。 (51)Int.Cl. (56)对比文件审查员彭斌 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利权利要求书 1 页说明书 2 页 CN 101215291 B1/1 页 2 1. 一种 (+)- 生物素及其衍生物的合成方法，该化合物的结构式如下式 (I) 所示：其特征在于将双苄生物素及其衍生物 (II) 在作为脱苄 / 开环试剂的强酸作用下，在有机溶剂中脱苄、开环；再在活性碳催化下，在无机碱溶液和有机溶剂中关环，一锅反应得 (+)- 生物素及其衍生物 (I)，化合物 (II) 的结构式如下所示：式中 R 为 -CO2H， -CO。

4、2R1或者 -CN， R1为 C1 C6烷基， C3 C6环烷基， C2 C6烯基，芳基，或者苄基；其中：脱苄 / 开环反应中，化合物 (II) 与强酸的物料比为 1 4 15w/v，脱苄 / 开环反应温度是 120 150，反应时间是 4 60h ；脱苄 / 开环反应所用的有机溶剂是芳香烃类；关环的环化试剂为氯甲酸三氯甲酯或双三氯甲酯碳酸酯，化合物 II 与环化试剂的摩尔比为 1 1.1 8 ；关环过程中所使用的催化剂为活性炭，化合物 II 与催化剂的摩尔比为 1 2 1 ；关环反应温度为 5-50，反应时间 3-12 小时。 2. 如权利要求 1 。

5、所述的合成方法，其特征在于所用的强酸为氢溴酸，氢碘酸，盐酸或高氯酸。 3. 如权利要求 1 所述的合成方法，其特征在于关环过程中所使用的无机碱溶液为 5 30的氢氧化钠或氢氧化钾溶液。 4. 如权利要求 1 所述的合成方法，其特征在于关环过程中所使用的有机溶剂是四氢呋喃，二噁烷，苯甲醚，甲苯或二甲苯。权利要求书 CN 101215291 B1/2 页 3 (+)- 生物素及其衍生物的合成方法技术领域 0001 本发明属有机化学技术领域，具体涉及如式I所示的(+)-生物素及其衍生物的合成方法。 0002 背景技术 0003 (+)- 生物素 (I， a 4)，。

6、又名维生素 H 或辅酶 R，属于水溶性 B 族维生素，广泛应用于医药、饲料、生物技术等行业。 (+)-生物素的合成最早由美国专利2489235、 2489238描述，采用双苄生物素 (II， a 4， R 为 -CO2H) 在 48氢溴酸中回流脱苄得到 (+)- 生物素。后来的美国专利 4877882、欧洲专利 2732270、英国专利 3740416 等均描述了类似的脱苄方法制备(+)-生物素。但此法存在的缺点在于(+)-生物素的收率只有3040，有30左右的产物为单苄生物素，另外30左右的产物为开环产物(2S， 3S， 4S， -5-(3， 4-二氨基-四。

7、氢噻吩 -2- 基 ) 戊酸，这些副产物均需经过繁琐的再处理才能转化为所需的 (+)- 生物素，从而造成操作繁琐，成本高昂。美国专利 4537973、日本专利 45077 和欧洲专利 36030 描述了以甲磺酸代替 48氢溴酸进行脱苄的方法，但此法反应条件要求高，副反应多，产物分离困难。中国专利02111173.1描述了在48氢溴酸和有机溶剂的混合体系中回流完全脱苄、开环，再用双光气或三光气关环得到 (+)- 生物素的方法，此法收率达 90左右，但存在双光气或三光气用量大，反应时间长等缺点。发明内容 0004 本发明目的在于克服现有技术不足而提供一种简便的高收。

8、率，高纯度的 (+)- 生物素及其衍生物 (I) 的工业化合成方法。 0005 本发明将双苄生物素及其衍生物 II 在酸 ( 脱苄 / 开环试剂 ) 作用下在有机溶剂中脱苄、开环，再在活性碳催化下在无机碱溶液和有机溶剂中关环，一锅反应得 (+)- 生物素及其衍生物 I，收率 90。其合成路线如下： 0006 说明书 CN 101215291 B2/2 页 4 0007 式中 R 为 -CO2H， -CO2R1， -CN， R1为 C1 C6烷基， C3 C6环烷基， C2 C6烯基，芳基或取代芳基，苄基或取代苄基。 0008 本发明中，脱苄 / 开环所用试剂为各种。

9、强酸，如：氢溴酸，氢碘酸，盐酸，高氯酸等，脱苄 / 开环反应所用的有机溶剂是各种芳香烃类，如二取代苯，三取代苯，硝基苯，或其中几种的混和物，脱苄 / 开环反应中，化合物 II 与酸的物料比为 1 4 15(w/v)，反应温度是 120 150，反应时间是 4 60h。 0009 本发明中，关环过程中的环化试剂为氯甲酸三氯甲酯 ( 双光气 ) 或双三氯甲酯碳酸酯(三光气)，化合物II与环化试剂的摩尔比为11.18。关环过程中所使用的催化剂为活性炭，化合物 II 与催化剂的摩尔比为 1 2 1。关环过程中所使用的无机碱溶液为 5 30的氢氧化钠或氢氧。

10、化钾溶液，所使用的有机溶剂是四氢呋喃，二噁烷，苯甲醚，甲苯或二甲苯等。关环反应温度为 5 50，反应时间为 3 12 小时反应即可完成。 0010 本发明反应条件温和，操作简便，总收率高，适合工业化生产。具体实施方式 0011 下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。 0012 实施例1 将5-(3aS， 4S， 6aR)-1， 3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并3， 4-d咪唑 -5- 基戊酸苄酯 (10.0g， 19.4mmol)、 48氢溴酸 (50mL) 和二甲苯 (50mL) 置于反应瓶中，搅拌回流24h，冷却至室温，分出上层有机。

11、层，水层减压浓缩至20mL后，加入10氢氧化钠水溶液调节 pH 12，将所得溶液滴加至双光气 (2.28mL， 19.4mmol)、活性炭 (0.1g) 和苯甲醚(30mL)的混合物中，于室温搅拌反应3h。过滤，减压回收苯甲醚，水层用浓盐酸调节pH 1 2，析出白色固体，过滤，用蒸馏水重结晶，得白色粉末状固体 I(a 4， 4.7g， 90 )， m.p. ： 230 231， D20 +90.7(c1.0， 0.1M NaOH)。IR(KBr) ： v 3308， 2967， 1941， 1707， 1480， 1318， 1202， 1154， 1098cm-1。

12、.1H NMR(DMSO-d6) ： 1.301.63(m， 6H， 3CH2)， 2.20(t， 2H， -CH2CO2H)， 2.58(d， 1H， C6-H)， 2.82(dd， 1H， C6-H)， 3.07 3.12(m， 1H， C4-H)， 4.11 4.15(m， 1H， C3a-H)， 4.28 4.32(m， 1H， C6a-H)， 6.34(s， 1H， N1-H)， 6.41(s， 1H， N3-H)， 11.96(br s， 1 H， -CO2H)ppm。 0013 ESI-MS ： 267(M+Na+)。 0014 实施例 2 将 5-(3aS， 4S， 6aR)-。

13、1， 3- 二苄基 -2- 氧代六氢 -1H- 噻吩并 3， 4-d 咪唑 -5- 基戊酸 (10.0g， 23.6mmol)、 48氢溴酸 (55mL) 和二甲苯 (55mL) 置于反应瓶中，搅拌回流 20h，冷却至室温，分出上层有机层，水层减压浓缩至 25mL 后，加入 10氢氧化钠水溶液调节 pH 12，将所得溶液滴加至三光气 (5.6g， 18.9mmol)、活性炭 (0.1g) 和甲苯 (30mL)的混合物中，于室温搅拌反应5h。过滤，减压回收甲苯，水层用浓盐酸调节pH1 2，析出白色固体，过滤，用蒸馏水重结晶，得白色粉末状固体 I(a 4， 5.3g， 92 )， m.p. ： 230.5 231.5， D20 +91(c 1.0， 0.1M NaOH)。IR， 1H NMR 和 MS 谱与实施例 1 一致。说明书。

摘要
申请专利号：	CN200810032502.7	申请日：	20080110
公开号：	CN101215291B	公开日：	20101229
当前法律状态：		有效性：	失效
法律详情：
IPC分类号：	C07D495/04	主分类号：	C07D495/04
申请人：	复旦大学
发明人：	陈芬儿,黄建,戴惠芳,熊非
地址：	200433 上海市邯郸路220号
优先权：	CN200810032502A
专利代理机构：	上海正旦专利代理有限公司	代理人：	陆飞;盛志范
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内容摘要

本发明属于有机化学技术领域，具体为一种(+)-生物素及其衍生物的合成方法。此方法将双苄生物素及其衍生物II在酸作用下脱苄、开环，再在活性碳催化下关环得(+)-生物素及其衍生物。本发明反应条件温和，操作简单，总收率高，适合工业化生产。

权利要求书

1.一种(+)-生物素及其衍生物的合成方法，该化合物的结构式如下式(I)所示：其特征在于将双苄生物素及其衍生物(II)在作为脱苄/开环试剂的强酸作用下，在有机溶剂中脱苄、开环；再在活性碳催化下，在无机碱溶液和有机溶剂中关环，一锅反应得(+)-生物素及其衍生物(I)，化合物(II)的结构式如下所示：式中R为-COH，-COR或者-CN，R为C～C烷基，C～C环烷基，C～C烯基，芳基，或者苄基；其中：脱苄/开环反应中，化合物(II)与强酸的物料比为1∶4～15w/v，脱苄/开环反应温度是120～150℃，反应时间是4～60h；脱苄/开环反应所用的有机溶剂是芳香烃类；关环的环化试剂为氯甲酸三氯甲酯或双三氯甲酯碳酸酯，化合物II与环化试剂的摩尔比为1∶1.1～8；关环过程中所使用的催化剂为活性炭，化合物II与催化剂的摩尔比为1～2∶1；关环反应温度为5-50℃，反应时间3-12小时。 2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所用的强酸为氢溴酸，氢碘酸，盐酸或高氯酸。 3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于关环过程中所使用的无机碱溶液为5～30％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液。 4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于关环过程中所使用的有机溶剂是四氢呋喃，二噁烷，苯甲醚，甲苯或二甲苯。

说明书

技术领域

本发明属有机化学技术领域，具体涉及如式I所示的(+)-生物素及其衍生物的合成方法。

背景技术

(+)-生物素(I，a＝4)，又名维生素H或辅酶R，属于水溶性B族维生素，广泛应用于医药、饲料、生物技术等行业。(+)-生物素的合成最早由美国专利2489235、2489238描述，采用双苄生物素(II，a＝4，R为-CO2H)在48％氢溴酸中回流脱苄得到(+)-生物素。后来的美国专利4877882、欧洲专利2732270、英国专利3740416等均描述了类似的脱苄方法制备(+)-生物素。但此法存在的缺点在于(+)-生物素的收率只有30～40％，有30％左右的产物为单苄生物素，另外30％左右的产物为开环产物(2S，3S，4S，-5-(3，4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸，这些副产物均需经过繁琐的再处理才能转化为所需的(+)-生物素，从而造成操作繁琐，成本高昂。美国专利4537973、日本专利45077和欧洲专利36030描述了以甲磺酸代替48％氢溴酸进行脱苄的方法，但此法反应条件要求高，副反应多，产物分离困难。中国专利02111173.1描述了在48％氢溴酸和有机溶剂的混合体系中回流完全脱苄、开环，再用双光气或三光气关环得到(+)-生物素的方法，此法收率达90％左右，但存在双光气或三光气用量大，反应时间长等缺点。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术不足而提供一种简便的高收率，高纯度的(+)-生物素及其衍生物(I)的工业化合成方法。

本发明将双苄生物素及其衍生物II在酸(脱苄/开环试剂)作用下在有机溶剂中脱苄、开环，再在活性碳催化下在无机碱溶液和有机溶剂中关环，一锅反应得(+)-生物素及其衍生物I，收率＞90％。其合成路线如下：

式中R为-CO2H，-CO2R1，-CN，R1为C1～C6烷基，C3～C6环烷基，C2～C6烯基，芳基或取代芳基，苄基或取代苄基。

本发明中，脱苄/开环所用试剂为各种强酸，如：氢溴酸，氢碘酸，盐酸，高氯酸等，脱苄/开环反应所用的有机溶剂是各种芳香烃类，如二取代苯，三取代苯，硝基苯，或其中几种的混和物，脱苄/开环反应中，化合物II与酸的物料比为1∶4～15(w/v)，反应温度是120～150℃，反应时间是4～60h。

本发明中，关环过程中的环化试剂为氯甲酸三氯甲酯(双光气)或双三氯甲酯碳酸酯(三光气)，化合物II与环化试剂的摩尔比为1∶1.1～8。关环过程中所使用的催化剂为活性炭，化合物II与催化剂的摩尔比为1～2∶1。关环过程中所使用的无机碱溶液为5～30％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，所使用的有机溶剂是四氢呋喃，二噁烷，苯甲醚，甲苯或二甲苯等。关环反应温度为5～50℃，反应时间为3～12小时反应即可完成。

本发明反应条件温和，操作简便，总收率高，适合工业化生产。

具体实施方式

下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。

实施例1 将5-[(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-5-基]戊酸苄酯(10.0g，19.4mmol)、48％氢溴酸(50mL)和二甲苯(50mL)置于反应瓶中，搅拌回流24h，冷却至室温，分出上层有机层，水层减压浓缩至20mL后，加入10％氢氧化钠水溶液调节pH＝12，将所得溶液滴加至双光气(2.28mL，19.4mmol)、活性炭(0.1g)和苯甲醚(30mL)的混合物中，于室温搅拌反应3h。过滤，减压回收苯甲醚，水层用浓盐酸调节pH＝1～2，析出白色固体，过滤，用蒸馏水重结晶，得白色粉末状固体I(a＝4，4.7g，90％)，m.p.：230～231℃，[α]D20＝+90.7(c1.0，0.1M NaOH)。IR(KBr)：v＝3308，2967，1941，1707，1480，1318，1202，1154，1098cm-1.1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.30～1.63(m，6H，3×CH2)，2.20(t，2H，-CH2CO2H)，2.58(d，1H，C6α-H)，2.82(dd，1H，C6β-H)，3.07～3.12(m，1H，C4β-H)，4.11～4.15(m，1H，C3a-H)，4.28～4.32(m，1H，C6a-H)，6.34(s，1H，N1-H)，6.41(s，1H，N3-H)，11.96(br s，1 H，-CO2H)ppm。

ESI-MS：267(M+Na+)。

实施例2将5-[(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-5-基]戊酸(10.0g，23.6mmol)、48％氢溴酸(55mL)和二甲苯(55mL)置于反应瓶中，搅拌回流20h，冷却至室温，分出上层有机层，水层减压浓缩至25mL后，加入10％氢氧化钠水溶液调节pH＝12，将所得溶液滴加至三光气(5.6g，18.9mmol)、活性炭(0.1g)和甲苯(30mL)的混合物中，于室温搅拌反应5h。过滤，减压回收甲苯，水层用浓盐酸调节pH＝1～2，析出白色固体，过滤，用蒸馏水重结晶，得白色粉末状固体I(a＝4，5.3g，92％)，m.p.：230.5～231.5℃，[α]D20＝+91(c 1.0，0.1M NaOH)。IR，1H NMR和MS谱与实施例1一致。