一种盐酸利托君及其中间体的制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101239917 B (45)授权公告日 2011.05.04 CN 101239917 B *CN101239917B* (21)申请号 200810034420.6 (22)申请日 2008.03.10 C07C 215/56(2006.01) C07C 213/02(2006.01) C07C 213/00(2006.01) (73)专利权人 苏州立新制药有限公司 地址 215151 江苏省苏州市高新区塘西路 21 号 (72)发明人 张爱青 舒亮 王婧婷 (74)专利代理机构 苏州创元专利商标事务所有 限公司 32103 代理人 孙仿卫 CN 1087079。

2、 A,1994.05.25, 全文 . (54) 发明名称 一种盐酸利托君及其中间体的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种盐酸利托君及其中间体的制 备方法， 盐酸利托君的制备方法包括 (1)、 以对苄 氧基苯丙酮为起始物质通过如下化学方程式制备 中间体 1- 对苄氧基苯基 -2-(2- 对苄氧基苯乙胺 基)丙酮盐酸盐 ； (2)、 1-对苄氧基苯基-2-(2-对 苄氧基苯乙胺基 ) 丙酮盐酸盐进行加压催化加氢 反应制得盐酸利托君， 加压催化加氢反应采用钯 类催化剂， 在压力1.020atm， 温度2080下 进行。 其中， 步骤(1)中主要采用对苄氧基苯丙酮 依次与溴素、 对苄氧基苯乙胺盐。

3、酸盐反应制备盐 酸利托君中间体。通过该方法制备盐酸利托君周 期短、 成本低、 操作简便。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 刘彦明 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 6 页 CN 101239917 B1/2 页 2 1. 一种盐酸利托君的制备方法， 其特征在于 ： 它依次包括如下步骤 ： (1)、 以对苄氧基苯丙酮为起始物质制备 1- 对苄氧基苯基 -2-(2- 对苄氧基苯乙胺基 ) 丙酮盐酸盐 ： 该制备过程如下 ： 将对苄氧基苯丙酮溶解在有机溶剂中形成溶液， 搅拌、 并保 持溶液温度 10 30加入溴素， 溴素加毕后， 使。

4、溶液在 30 60下保温反应 3 6 小时， 然后向溶液中加入对苄氧基苯乙胺盐酸盐和催化剂， 并加热溶液至回流， 保持溶液在回流 条件下反应 4 10 小时， 然后加入盐酸， 析出白色固体即为 1- 对苄氧基苯基 -2-(2- 对苄 氧基苯乙胺基 ) 丙酮盐酸盐， 所述的对苄氧基苯丙酮、 溴素、 对苄氧基苯乙胺盐酸盐的物质 的量之比为 ： 1 1 2.5 0.7 1.5， 该制备过程用化学方程式表示如下 ： (2)、 1- 对苄氧基苯基 -2-(2- 对苄氧基苯乙胺基 ) 丙酮盐酸盐进行加压催化加氢反 应制得所述的盐酸利托君， 加压催化加氢反应采用钯类催化剂， 在压力 1.0 20atm， 温。

5、度 20 80下进行， 步骤 (1) 中， 滴加溴素之前， 向溶液中加入无水三氯化铝， 且无水三氯化铝与对苄氧基 苯丙酮的物质的量之比为 0.04 0.06 ； 步骤 (1) 中， 所述的催化剂为醋酸钯、 双三苯基磷二氯化钯中的一种或为二者的混合 物， 且催化剂与对苄氧基苯丙酮的质量比为 0.001 0.02 ； 在步骤 (1) 中， 在加入对苄氧基苯乙胺盐酸盐和催化剂的同时还加入碱金属的碳酸盐 或碳酸氢盐或氢氧化物。 2. 根据权利要求 1 所述的一种盐酸利托君的制备方法， 其特征在于 ： 在步骤 (1) 中， 对 苄氧基苯丙酮由对羟基苯丙酮与氯化苄反应合成。 3. 根据权利要求 1 所述的。

6、一种盐酸利托君的制备方法， 其特征在于 ： 在步骤 (1) 中使 用的有机溶剂为氯仿、 二氯甲烷、 四氢呋喃、 丙酮、 1， 1- 二氯乙烷、 1， 2- 二氯乙烷中的任意 一种或多种的混合溶剂。 4. 根据权利要求 1 所述的一种盐酸利托君的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 (1) 中， 将溴 素滴加到溶液中。 5. 根据权利要求 1 所述的一种盐酸利托君的制备方法， 其特征在于 ： 所述的碳酸氢盐 为碳酸氢钠， 且加入的碳酸氢钠与对苄氧基苯丙酮的物质的量之比为 2 5。 6. 根据权利要求 1 所述的一种盐酸利托君的制备方法， 其特征在于 ： 在步骤 (2) 中， 所 述的加压催化加氢反应。

7、的压力为 3 10atm， 温度为 40 70。 7. 根据权利要求 1 所述的一种盐酸利托君的制备方法， 其特征在于 ： 在步骤 (2) 中， 所 述的加压催化加氢反应采用钯碳作为催化剂。 权 利 要 求 书 CN 101239917 B2/2 页 3 8. 一种盐酸利托君中间体的制备方法， 该盐酸利托君中间体为 1- 对苄氧基苯 基 -2-(2- 对苄氧基苯乙胺基 ) 丙酮盐酸盐， 其特征在于 ： 该制备方法以对苄氧基苯丙酮为 反应起始物质， 依次包括如下步骤 ： (a)、 将对苄氧基苯丙酮溶解在有机溶剂中形成溶液， 搅拌、 保持溶液温度在 10 30 范围下加入溴素， 溴素加毕后， 在 。

8、30 60下保温反应 3 6 小时， 对苄氧基苯丙酮、 溴素 的物质的量之比为 1 1 2.5 ； (b)、 向经过步骤 (a) 的溶液中加入对苄氧基苯乙胺盐酸盐和催化剂， 加热溶液至回 流， 并保持溶液在回流条件下反应410小时， 所述的对苄氧基苯丙酮、 对苄氧基苯乙胺盐 酸盐的物质的量之比为 ： 1 0.7 1.5 ； (c)、 向经过步骤 (b) 后的溶液中加入盐酸， 析出白色固体即为所述的 1- 对苄氧基苯 基 -2-(2- 对苄氧基苯乙胺基 ) 丙酮盐酸盐， 在步骤 (a) 中， 加入溴素之前， 向溶液中加入无水三氯化铝， 无水三氯化铝与对苄氧基 苯丙酮的物质的量之比为 0.04 0。

9、.06 ； 步骤 (b) 中的催化剂为醋酸钯、 双三苯基磷二氯化钯中的任意一种或二者的混合物， 所述的催化剂与所述的对苄氧基苯丙酮的质量比为 0.001 0.02 ； 在步骤 (b) 中， 在加入对苄氧基苯乙胺盐酸盐和催化剂的同时还加入碱金属的碳酸盐 或碳酸氢盐或氢氧化物。 9. 根据权利要求 8 所述的一种盐酸利托君中间体的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 (a) 中， 将溴素滴加到溶液中。 10. 根据权利要求 8 所述的一种盐酸利托君中间体的制备方法， 其特征在于 ： 所述的碳 酸氢盐为碳酸氢钠， 且加入的碳酸氢钠与对苄氧基苯丙酮的物质的量之比为 2 5。 权 利 要 求 书 CN 10。

10、1239917 B1/6 页 4 一种盐酸利托君及其中间体的制备方法 0001 技术领域 0002 本发明涉及抗早产药物盐酸利托君及其中间体的合成技术领域。 0003 背景技术 0004 盐酸利托君， 又称羟苄羟麻黄碱， 化学名为对羟基-a-1-(对-羟苯乙基)氨基 乙基 苄醇盐酸盐。现代药理学证明， 盐酸利托君是一种 2- 肾上腺素受体激动剂， 可激 动子宫平滑肌的 2- 受体， 抑制子宫平滑肌收缩， 减少子宫活动从而延长妊娠期。临床用 于妊娠 20 周以上的孕妇抗早产治疗。 0005 盐酸利托君是 FDA 唯一认可的安胎药， 美国唯一推荐使用的抗早产首选药物。该 产品于1972年上市， 在。

11、80多个国家注册， 250万以上妇女接受过治疗。 经过北京协和医院、 华西医科大学附二院的国内 10 家著名医院临床观察， 盐酸利托君与临床常用抗早产药物 硫酸镁相比较， 作用强、 显效快、 孕期长， 对新生儿无影响， 是抗早产的首选药物。 0006 现有技术中盐酸利托君的制备方法主要由以下四种 ： 0007 方法一 ： 0008 0009 方法二 ： 0010 说 明 书 CN 101239917 B2/6 页 5 0011 方法三 ： 0012 0013 方法四 ： 0014 0015 说 明 书 CN 101239917 B3/6 页 6 0016 对上述方法分析可知， 方法一、 二、 。

12、三实质上是一种方法， 即酚羟基保护基的对羟 基 -2- 溴代苯丙酮和酚羟基保护的对羟基苯乙胺缩合， 采用不同的方法来保护， 再还原羰 基为醇， 制得盐酸利托君， 这些方法的收率普遍较低， 仅为 20左右。而且各方法都存在其 它缺点。 如方法一合成路线较长、 操作烦琐 ； 方法二先采用NaBH4还原， 然后加氢反应， 生产 风险较大 ； 方法三在酸水解步骤得到的产物复杂， 纯化难 ； 方法四所采用的光学纯对羟基 伪麻黄碱为国家控制的毒品， 原料来源困难。 由于这些方法收率低及其它上述缺点， 导致最 后制得的盐酸利托君药物成本很高。 0017 发明内容 0018 本发明所要解决的技术问题是为了克服。

13、现有技术的不足而提供一种盐酸利托君 的制备方法， 该制备方法反应周期短、 生产成本低、 操作简便。 0019 本发明还要提供一种盐酸利托君中间体即1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙 胺基 ) 丙酮盐酸盐的制备方法。 0020 为达到上述目的， 本发明采用的技术方案是 ： 0021 一种盐酸利托君的制备方法， 它依次包括如下步骤 ： 0022 (1)、 以对苄氧基苯丙酮为起始物质制备1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙胺 基 ) 丙酮盐酸盐 ： 该制备过程如下 ： 将对苄氧基苯丙酮溶解在有机溶剂中形成溶液， 搅拌、 保持溶液温度在 -10 60范围下加入溴素， 溴素加毕后， 使溶液在 。

14、-10 60下保温反 应 2 8 小时， 然后向溶液中加入对苄氧基苯乙胺盐酸盐和催化剂， 并加热溶液至回流， 保 持溶液在回流条件下反应 4 10 小时， 然后加入盐酸， 析出白色固体即为 1- 对苄氧基苯 基-2-(2-对苄氧基苯乙胺基)丙酮盐酸盐， 所述的对苄氧基苯丙酮、 溴素、 对苄氧基苯乙胺 盐酸盐的物质的量之比为 ： 1 1 2.5 0.7 1.5， 该制备过程用化学方程式表示如下 ： 0023 0024 (2)、 1- 对苄氧基苯基 -2-(2- 对苄氧基苯乙胺基 ) 丙酮盐酸盐进行加压催化加氢 反应制得所述的盐酸利托君， 加氢反应在压力 1.0 20atm， 温度 20 80下进。

15、行。 说 明 书 CN 101239917 B4/6 页 7 0025 在步骤 (1) 中， 采用对羟基苯丙酮与氯化苄反应合成对苄氧基苯丙酮。 0026 步骤 (1) 中使用的有机溶剂优选为氯仿、 二氯甲烷、 四氢呋喃、 丙酮、 1， 1- 二氯乙 烷、 1， 2- 二氯乙烷中的任意一种或多种的混合溶剂。 0027 以滴加的方式将溴素加入到溶液中。滴加溴素之前， 还向溶液中加入无水三氯化 铝， 且无水三氯化铝与对苄氧基苯丙酮的物质的量之比为 0.04 0.06。 0028 加入溴素时， 控制溶液的温度为 10 30。溴素加毕后， 将溶液在 30 60下 保温反应 3 6 小时。所述的催化剂优选。

16、醋酸钯或双三苯基磷二氯化钯或二者的混合物， 且催化剂与对苄氧基苯丙酮的质量比为 0.001 0.02。 0029 在加入对苄氧基苯乙胺盐酸盐和催化剂的同时还加入碱金属的碳酸盐或碳酸氢 盐。碳酸氢盐优选为碳酸氢钠， 且加入的碳酸氢钠与对苄氧基苯丙酮的物质的量之比为 2 5。 0030 在步骤 (2) 中， 所述的加压催化加氢反应的压力为 3 10atm， 温度为 40 70， 催化剂为钯类催化剂， 优选钯碳， 更优选 10 15的钯炭。 0031 一种盐酸利托君中间体的制备方法， 该盐酸利托君中间体为 1- 对苄氧基苯 基 -2-(2- 对苄氧基苯乙胺基 ) 丙酮盐酸盐， 该制备方法以对苄氧基苯。

17、丙酮为反应起始物 质， 依次包括如下步骤 ： 0032 (a)、 将对苄氧基苯丙酮溶解在有机溶剂中形成溶液， 搅拌、 保持溶液温度 在 -10 60范围下加入溴素， 溴素加毕后， 在 -10 60下保温反应 2 8 小时， 所述的 对苄氧基苯丙酮、 溴素的物质的量之比为 1 1 2.5 ； 0033 (b)、 向经过步骤 (a) 的溶液中加入对苄氧基苯乙胺盐酸盐和催化剂， 加热溶液至 回流， 并保持溶液在回流条件下反应410小时， 所述的苄氧基苯丙酮、 对苄氧基苯乙胺盐 酸盐的物质的量之比为 ： 1 0.7 1.5 ； 0034 (c)、 向经过步骤(b)后的溶液中加入盐酸， 析出白色固体即为。

18、所述的1-对苄氧基 苯基 -2-(2- 对苄氧基苯乙胺基 ) 丙酮盐酸盐。 0035 步骤 (a) 中， 将溴素滴加到溶液中。加入溴素之前， 向溶液中加入无水三氯化铝， 无水三氯化铝与对苄氧基苯丙酮的物质的量之比为0.040.06。 加入溴素时， 控制溶液的 温度为 10 30， 溴素加完后， 将溶液在 30 60下保温反应 3 6 小时。 0036 步骤 (b) 中的催化剂为醋酸钯、 双三苯基磷二氯化钯中的任意一种或二者的混合 物， 所述的催化剂与所述的对苄氧基苯丙酮的质量比为 0.001 0.02 ； 0037 在步骤 (b) 中， 在加入对苄氧基苯乙胺盐酸盐和催化剂的同时还加入碱金属的碳。

19、 酸盐或碳酸氢盐或氢氧化物。所述的碳酸氢盐优选碳酸氢钠， 且加入的碳酸氢钠与对苄氧 基苯丙酮的物质的量之比为 2 5。 0038 由于上述技术方案的运用， 本发明与现有技术相比具有下列优点 ： 0039 以对苄氧基苯丙酮为起始反应物， 一步合成盐酸利托君中间体即 1- 对苄氧基苯 基 -2-(2- 对苄氧基苯乙胺基 ) 丙酮盐酸盐， 该步反应收率大于 70； 制得的盐酸利托君中 间体再进行一步加压催化氢化反应即可得到盐酸利托君， 且盐酸利托君纯度大于 99.00、 收率大于 50， 该制备方法生产周期短、 生产成本低。 0040 具体实施方式 0041 下面对本发明的具体实施方式进行说明 ： 。

20、说 明 书 CN 101239917 B5/6 页 8 0042 实施例 1 ： 0043 一种盐酸利托君的制备方法， 它依次包括如下步骤 ： 0044 (1)、 合成对苄氧基苯丙酮 0045 在 5L 三口瓶中安装机械搅拌、 回流冷凝器和温度计， 依次向其中加入对羟基苯 丙酮 750g(5.0mol)、 氯化苄 698g(5.5mol)、 碳酸钾 759g(5.5mol)、 碘化钾 83g(0.5mol) 和 95乙醇 3000ml。搅拌， 加热回流反应 4 小时后趁热过滤， 搅拌滤液并将其冷却至 5 10。待结晶析出， 过滤保留滤饼、 烘干， 即得白色结晶性粉末状的对苄氧基苯丙酮 1170。

21、g， 对苄氧基苯丙酮 m.p101 103， 计算该步反应收率为 97.5。 0046 (2)、 以对苄氧基苯丙酮为起始物质反应合成1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯 乙胺基 ) 丙酮盐酸盐 0047 在干燥的 5L 的三口瓶中， 安装机械搅拌、 滴液漏斗和温度计。依次向其中加入上 述对苄氧基苯丙酮960g(4.0mol)、 无水三氯化铝26.7g和1， 2-二氯乙烷2500ml。 搅拌冷却 下滴加溴素646.5g(4.0mol)。 控制滴加速度使反应温度在1030之间。 滴加完毕后， 升 温至40， 保温3h后加入1092g碳酸氢钠(13mol)、 对苄氧基苯乙胺盐酸盐1054g(4.0。

22、mol) 和醋酸钯 45g(0.2mol)。搅拌加热回流反应 6h。反应完毕， 将反应液转入 10L 三口烧瓶中， 带下放料。 安装机械搅拌， 加水洗涤， 每次用水2500ml， 共洗涤三次， 然后在搅拌的同时向洗 涤后的料中加入 400ml 工业盐酸， 白色固体析出， 将固体过滤， 烘干， 即可得 1- 对苄氧基苯 基 -2-(2- 对苄氧基苯乙胺基 ) 丙酮盐酸盐 1403g， 计算收率 70。 0048 (3)、 1- 对苄氧基苯基 -2-(2- 对苄氧基苯乙胺基 ) 丙酮盐酸盐加压催化加氢制备 盐酸利托君 0049 向 5L 加压釜中加入 1- 对苄氧基苯基 -2-(2- 对苄氧基苯乙。

23、胺基 ) 丙酮盐酸盐 501.1g(1.0mol)、 无水乙醇 3L， 5钯碳 50.11g。密封换气， 加氢至 10atm。搅拌下加热至 70， 于310atm压力下反应至吸氢完毕。 反应结束后， 冷却， 换气， 开封。 过滤除去钯碳， 保留滤液， 滤液减压浓缩至约 600ml 后， 冷却结晶， 过滤， 烘干， 即可得盐酸利托君 226.7g， 计算收率 73， 经 HPLC 检测其纯度为 99.10。 0050 实施例 2 ： 0051 按照本实施例的盐酸利托君的制备方法， 它依次包括如下步骤 ： 0052 (1)、 在干燥的 5L 的三口瓶中， 安装机械搅拌、 滴液漏斗和温度计。依次向其。

24、中加 入对苄氧基苯丙酮 960g(4.0mol)、 无水三氯化铝 26.7g 和 1， 2- 二氯乙烷 2500ml( 其中对 苄氧基苯丙酮可以是直接买来的， 或是通过与实施例 1 相同的方法制备 )。搅拌冷却下滴 加溴素 646.5g(4.0mol)， 并控制滴加速度使反应温度在 10 30之间。滴加完毕后， 升温 至 40， 保温 3h 后加入 1092g 碳酸氢钠 (13mol)、 对苄氧基苯乙胺盐酸盐 1054g(4.0mol) 和双三苯基磷二氯化钯 140.4g(0.2mol)。搅拌加热回流反应 6h。反应毕， 反应液转入 10L 三口烧瓶中， 带下放料， 加水洗涤， 每次用水 25。

25、00ml， 共洗涤三次， 然后在搅拌的同时向洗 涤后的料中加入 400ml 工业盐酸， 白色固体析出， 将固体过滤， 烘干， 即可得 1- 对苄氧基苯 基 -2-(2- 对苄氧基苯乙胺基 ) 丙酮盐酸盐 1503.3g， 计算收率 75。 0053 (2)、 在 5L 加压釜中加入 1- 对苄氧基苯基 -2-(2- 对苄氧基苯乙胺基 ) 丙酮盐酸 盐 501.1g(1.0mol)、 无水乙醇 3L， 5钯碳 50.11g， 密封换气， 加氢至 10atm。搅拌下加热至 40， 于 3 10atm 压力下反应至吸氢完毕。反应毕， 冷却， 换气， 开封。过滤出钯碳， 滤液 说 明 书 CN 101239917 B6/6 页 9 减压浓缩至约 600ml， 冷却结晶， 过滤， 烘干， 即可得盐酸利托君 226.7g， 收率 70， HPLC 检 测其纯度为 99.20。 说 明 书 。