一种工业化生产克林霉素或其盐的方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101333234 B (45)授权公告日 2012.06.13 CN 101333234 B *CN101333234B* (21)申请号 200710112238.3 (22)申请日 2007.06.25 C07H 15/16(2006.01) (73)专利权人 重庆凯林制药有限公司 地址 400060 重庆市经济技术开发区双龙路 2 号 专利权人 上海复星医药(集团)股份有限公 司 (72)发明人 龙道兵 韩兆锋 郭钱浩 周旭东 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事务所 11038 代理人 袁志明 WO 2007026377 A2,2007.。

2、03.08, 胡树琛等 . 林可霉素氯代反应的改进 .中 国药科大学学报 .1992, 第 23 卷 ( 第 4 期 ),248-249. 应慧卿等 . 氯化氯亚甲基铵法合成克林霉素 的改进. 中国医药工业杂志 .1991, 第 22卷 ( 第 5 期 ),197-199. (54) 发明名称 一种工业化生产克林霉素或其盐的方法 (57) 摘要 本发明涉及一种工业化生产克林霉素或其盐 的方法。该方法使用双三氯甲基碳酸酯或氯甲酸 三氯甲酯与酰胺来制备其中的中间体氯代剂。本 发明的方法相对于现有技术具有产物纯度高、 收 率高以及后处理更容易等技术优点。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审。

3、查员 金英 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 3 页 1/1 页 2 1. 一种工业化生产克林霉素或其药学上可接受的盐的方法， 它包括以下步骤 ： 使双三氯甲基碳酸酯或氯甲酸三氯甲酯与酰胺在适合的溶剂中反应， 以制备氯代剂 ； 使该氯代剂与林可霉素或其药学上可接受的盐反应， 生成克林霉素或其药学上可接受 的盐 ； 以及 对生成的克林霉素或其药学上可接受的盐进行后处理， 以得到克林霉素或其药学上可 接受的盐成品， 其中所述的后处理包括使用三氯甲烷作为提取溶剂提取克林霉素或其药学 上可。

4、接受的盐、 其乙醇化物的制备、 脱色、 蒸馏浓缩和结晶。 2. 根据权利要求 1 的方法， 其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐。 3.根据权利要求1的方法， 其中所述的酰胺为N， N-二甲基甲酰胺、 N-甲酰哌啶或N-甲 酰吗啉。 4. 根据权利要求 1 的方法， 其中所述的酰胺为 N， N- 二甲基甲酰胺。 5. 根据权利要求 1 的方法， 其中所述的溶剂为三氯甲烷。 6. 根据权利要求 1 的方法， 其中双三氯甲基碳酸酯或氯甲酸三氯甲酯与酰胺的重量比 为 1.0 1.5 1。 7. 根据权利要求 6 的方法， 其中双三氯甲基碳酸酯或氯甲酸三氯甲酯与酰胺的重量比 为 1.1 1。 8. 根据权。

5、利要求 6 或 7 的方法， 其中所述的酰胺为 N， N- 二甲基甲酰胺。 9. 根据权利要求 4 的方法， 其中 N， N- 二甲基甲酰胺与林可霉素或其药学上可接受的 盐的重量比为 1.0 1.5 1。 10. 根据权利要求 4 的方法， 其中 N， N- 二甲基甲酰胺与林可霉素或其药学上可接受的 盐的重量比为 1.15 1。 11. 根据权利要求 1 的方法， 其中在蒸馏浓缩后， 得到的浓缩物的含水量为 18 25。 权 利 要 求 书 CN 101333234 B 2 1/6 页 3 一种工业化生产克林霉素或其盐的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种工业化生产克林霉素或其盐的方法， 。

6、具体地说涉及一种使用通过 新方法制备的中间体氯代剂， 生产盐酸克林霉素的方法。 背景技术 0002 克林霉素 ( 结构显示如下 )， 也叫氯林可霉素， 是一种从林可霉素 ( 结构显示如 下 ) 半合成而得到的抗生素。盐酸克林霉素在临床上用于治疗厌氧菌、 葡萄球菌、 链球菌、 肺炎球菌等引起的感染， 其作用比盐酸林可霉素强 4 8 倍。 0003 0004 林可霉素的结构 克林霉素的结构 0005 合成盐酸克林霉素的关键在于其中所用氯代剂的选择。选择合适的氯代剂， 使林 可霉素 7 位的羟基被取代并且构型翻转， 成为整个工艺的重点。目前， 国内外合成盐酸克林 霉素的方法大概有以下几种 ： 000。

7、6 如下方案1所示的方法一。 Robert D.等人在J.Med.Chem.1970vol.13 no.4616 619 中公开了这种方法。林可霉素在过量 SOCl2和 CCl4的作用下得到 2 和 3 的混合物， 2 和 3 的混合物在碱和醇的作用下最后得到克林霉素， 进而成盐得盐酸克林霉素。收率 32。 0007 说 明 书 CN 101333234 B 3 2/6 页 4 0008 方案 1 0009 如下方案 2 所示的方法二。同样是 Robert D. 等人在 J.Med.Chem.1970 vol.13 no.4616 619 中采用了 (C6H5)3Cl2氯代剂在乙腈的存在下进行。

8、氯代， 制备盐酸克林霉素。 收率 73。 0010 0011 方案 2 0012 如下方案 3 所示的方法三。在上述期刊中还公开了第三种方法， 它采用 (C6H5)3PCCl4做氯代剂。收率 67。 0013 说 明 书 CN 101333234 B 4 3/6 页 5 0014 方案 3 0015 如下方案 4 所示的方法四。 0016 0017 方案 4 0018 如下方案5所示的方法五。 KEITH BOWDEN等人在J.Serb.Chem.Soc.65(10)691 694(2000) 中采用了 N- 琥珀酰亚胺 (NCS) 和三苯基膦 (PhP3) 作为氯代剂， 制备盐酸克林霉 素，。

9、 收率 80， 含量不详。目前这一方法未见工业化的报道。 0019 0020 方案 5 0021 上述五种方法在一段时期内起了积极的作用， 尤其是方法四采用 DMF 和三氯氧磷 并使用1， 2-二氯乙烷做溶剂， 制备Vilsmeier试剂， 进而制备盐酸克林霉素， 多年来一直被 用做工业化生产盐酸克林霉素的方法。但是， 它们具有明显的缺点。方法一收率较低， 仅为 32， 且选择性低。方法二、 三、 四均使用了三苯基膦。三苯基膦价格昂贵且在氯代反应后 被转化为氧化三苯基膦， 这给后面的成品精制带来了困难。 0022 后来， D.R.Hepburn， H.R.Hudson， 等人在 J.Chem.。

10、Soc.Perkin Trans.1(1976)754 中提出采用 Vilsmeier 试剂进行氯代， 制备盐酸克林霉素。目前国内外工业化生产盐酸克 林霉素多采用Vilsmeier试剂氯代。 Vilsmeier试剂是由甲酰胺和酰氯制备得到的。 采用的 说 明 书 CN 101333234 B 5 4/6 页 6 甲酰胺主要有二甲基甲酰胺 (DMF)、 N- 甲酰哌啶、 N- 甲酰吗啉等 ； 采用的酰氯主要有光气、 三氯氧磷、 PCl5、 SOCl2等。胡树琛等人在 中国药科大学学报 ， 1992， 23(4) ： 248 249 中 就采用了 Vilsmeier 试剂， 来制备盐酸克林霉素， 。

11、收率 87， 含量 86。应慧卿等人在 中 国医药工业杂志 ， 1991， 22(5) ： 197 199 中用了三种不同方法制备 Vilsmeier 试剂， 并制 备盐酸克林霉素， 收率分别为 80 90。芦红代等人在 安徽化工 2002 年第 4 期 13 14页采用三氯氧磷和DMF并使用1， 2-二氯乙烷制备Vilsmeier试剂， 并进而制备盐酸克林 霉素， 收率在 89左右， HPLC 纯度在 86左右。 0023 但上述方法同样存在局限性 ： 或收率偏低或操作烦琐等， 尤其是在采用上述方法 制备盐酸克林霉素时， 在后处理和成品精制阶段往往比较困难， 因此使得成品的 HPLC 纯度 。

12、很少达到 90以上。 发明内容 0024 本发明的目的是提供一种新的工业化生产克林霉素或其药学上可接受的盐的方 法。 0025 为实现上述目的， 本申请的发明人经过研究发现， 在制备克林霉素中， 使用双三氯 甲基碳酸酯或氯甲酸三氯甲酯与酰胺来制备其中的中间体氯代剂， 可获得令人意外的技术 效果。 0026 因此， 本发明涉及一种工业化生产克林霉素或其药学上可接受的盐的方法， 它包 括以下步骤 ： 0027 使双三氯甲基碳酸酯或氯甲酸三氯甲酯与酰胺在适合的溶剂中反应， 以制备氯代 剂 ； 0028 使该氯代剂与林可霉素或其药学上可接受的盐反应， 生成克林霉素或其药学上可 接受的盐 ； 以及 00。

13、29 对生成的克林霉素或其药学上可接受的盐进行后处理， 得到克林霉素或其药学上 可接受的盐成品。 0030 根据本发明的方法， 所述药学上可接受的盐优选为盐酸盐。 0031 优选地， 本发明涉及一种工业化生产盐酸克林霉素的方法， 它包括以下步骤 ： 0032 使双三氯甲基碳酸酯或氯甲酸三氯甲酯与酰胺在适合的溶剂中反应， 以制备氯代 剂 ； 0033 使该氯代剂与盐酸林可霉素反应， 生成盐酸克林霉素 ； 以及 0034 对生成的盐酸克林霉素进行后处理， 得到盐酸克林霉素成品。 0035 根据本发明的方法， 所用的酰胺可以是本领域中常用的酰胺类， 例如 N， N- 二甲基 甲酰胺、 N- 甲酰哌啶。

14、和 N- 甲酰吗啉， 优选 N， N- 二甲基甲酰胺。 0036 根据本发明的方法， 所用的溶剂可以是本领域中常用的溶剂， 例如三氯甲烷、 二氯 甲烷、 二氯乙烷、 三氯乙烷， 优选三氯甲烷。 0037 根据本发明的方法， 其中双三氯甲基碳酸酯 ( 俗称三光气或固体光气 ) 或氯甲酸 三氯甲酯 ( 俗称双光气 ) 与酰胺的重量比为 1.0 1.5 1， 优选为 1.1 1。 0038 根据本发明的方法， 其中 N， N- 二甲基甲酰胺与林可霉素或其药学上可接受的盐 的重量比为 1.0 1.5 1。优选为 1.15 1。 说 明 书 CN 101333234 B 6 5/6 页 7 0039 根。

15、据本发明的方法， 所述的后处理包括克林霉素或其药学上可接受的盐的提取、 其乙醇化物的制备、 脱色、 蒸馏浓缩和结晶。 其中使用三氯甲烷作为提取溶剂进行所述的提 取。在蒸馏浓缩后， 得到的浓缩物的含水量为 18 25。 0040 本发明方法中使用的原料双三氯甲基碳酸酯、 氯甲酸三氯甲酯或者林可霉素或其 药学上可接受的盐都是很容易购买得到的物质。 0041 本发明的方法相对于现有技术具有产物纯度高、 收率高以及后处理更容易等技术 优点。 0042 附图简要说明 0043 图 1 为本发明的制备方法的流程图 ( 一部分 ) 0044 图 2 为本发明的制备方法的流程图 ( 另一部分 ) 0045 图。

16、 3 为采用 KCl 压片法获得的盐酸克林霉素的红外光谱图 具体实施方式 0046 下面通过实施例来举例说明本发明方法的实施。 0047 实施例 1 0048 1. 氯化物的制备 0049 1.1 氯代剂 (CH3)2N CHCl+Cl-的制备 0050 255下往反应釜抽入270kg三氯甲烷， 加入115kg N， N-二甲基甲酰胺， 抽入高 位罐中。然后将 375kg 三氯甲烷和 126.5kg 双三氯甲基碳酸酯加入主反应锅中， 通氮气， 冰 盐水降至内温 0时， 开始滴加上述制备好的 N， N- 二甲基甲酰胺的三氯甲烷溶液， 滴加过 程中维持内温 102。滴毕， 搅拌 1 小时， 升温至。

17、内温 15 25反应 0 3 小时， 冰盐水 降温， 得到氯代剂 (CH3)2N CHCl+Cl-溶液。 0051 1.2 氯化物的制备 0052 当内温降至 -2以下时， 在氮气保护下加入 100kg 盐酸林可霉素， 维持夹层进冰 盐水反应 1 小时。升温至内温 20 60反应 8 18 小时后， 停氮气， 夹层进冷水降温至内 温 20以下将氯化物转入提取锅中。然后加入 300kg 三氯甲烷洗涤主反应锅一次， 洗液并 入提取锅中。 0053 2. 氯代盐基的提取 0054 2.1 碱化 0055 提取锅夹层进冰盐水降温， 当内温降至5以下， 慢慢加入95kg碎冰， 搅拌15分钟 后加冰水 2。

18、00kg， 继续搅拌 1 小时。待内温降至 0以下， 开始慢慢加入 20的 KOH 溶液。 维持内温 5以下滴加， 当 pH 值为 8 9 时停止滴加， 搅拌 20 分钟， 复测 pH 8 9。 0056 2.2 提取 0057 往提取锅中加入 500L 饮用水， 搅拌 10 分钟， 静置 40 分钟， 分出有机层， 水层用 450kg、 330kg、 300kg三氯甲烷提取三次， 每次搅拌25分钟， 静置10分钟。 合并有机层， 加入 700L饮用水洗涤有机层， 搅拌25分钟， 静置10分钟， 分出有机层， 水层再用265kg、 200kg三 氯甲烷提取二次， 每次搅拌 25 分钟， 静置 。

19、30 分钟， 合并有机层即得氯代盐基液。 0058 3. 盐酸克林霉素乙醇化物的制备 0059 3.1 蒸馏成盐 说 明 书 CN 101333234 B 7 6/6 页 8 0060 将氯代盐基液转入浓缩锅中， 外温 75 80常压蒸馏至断馏， 减压蒸干， 然后分 别加入 50kg 无水乙醇带馏 2 次。带馏完成后加入 200kg 无水乙醇， 外温 752至锅内物 溶清， 然后降至内温 203， 慢慢滴加盐酸乙醇液至 pH 2 3， 当大量产品析出后， 搅拌 20 分钟， 复测 pH 2 3， 夹层进冷水搅拌 1 小时， 冰盐水析晶 3 小时后， 离心机甩滤、 干燥 得盐酸克林霉素乙醇化物。。

20、HPLC 含量 97， 盐酸克林霉素乙醇化物摩尔收率对盐酸林可 霉素计在 85以上。 0061 4. 盐酸克林霉素的制备 0062 4.1 脱色 0063 将盐酸克林霉素乙醇化物干重 2.0 倍量的纯化水抽入脱色锅中， 升至内温 702后加入醇化物， 搅拌溶清后， 加入干重约 1 3的活性炭脱色 30 分钟， 静置 30 分 钟。过滤， 取少量滤液比色， 合格后 ( 若不合格， 则应适当补充活性炭重新脱色直至合格为 止 ) 将滤液通过玻砂滤球抽入蒸水锅中， 并用适量纯化水冲洗脱色锅后通过玻砂滤球抽入 蒸水锅中。 0064 4.2 减压蒸馏 0065 将脱色液抽入蒸水锅中， 外温 70 75减压。

21、浓缩， 浓缩至锅内物含水量为 18 25之间。 0066 加入醇化物干重 2 倍量体积的丙酮于蒸水锅中， 使其回流溶清， 将其放入余热的 结晶锅中。再用 30L 丙酮回流洗涤 30 分钟， 洗液并入结晶锅中。 0067 4.3 结晶 0068 保持回流状态， 加入醇化物干重 6.5 倍体积的丙酮， 冷却析晶。抽滤， 称重， 干燥得 盐酸克林霉素成品， HPLC 纯度 98。总摩尔收率对盐酸林可霉素计为 80 87。 0069 4.4 产品结构鉴定 0070 上述盐酸克林霉素成品， 经分析仪器检测， 与美国药典第二十五版 (USP25) 所记 载的该物质的标准图谱一致。其中， 采用 KCl 压片。

22、法得到的本发明方法盐酸克林霉素成品 的红外光谱图见说明书附图 3。 0071 实施例 2 0072 按照实施例 1 的方法， 只是用 150kg 氯甲酸三氯甲酯替换 126.5kg 双三氯甲基碳 酸酯， 得到盐酸克林霉素， HPLC纯度97.8， 总摩尔收率对盐酸林可霉素计为7886。 0073 实施例 3 0074 按照实施例 1 的方法， 只是用 95kg 林可霉素游离碱替换 100kg 盐酸林可霉素， 得 到盐酸克林霉素， HPLC 纯度 98， 总摩尔收率对林克霉素游离碱计为 80 87。 说 明 书 CN 101333234 B 8 1/3 页 9 图 1 说 明 书 附 图 CN 101333234 B 9 2/3 页 10 图 2 说 明 书 附 图 CN 101333234 B 10 3/3 页 11 图 3 说 明 书 附 图 CN 101333234 B 11 。