要求优先权
本申请要求于2012年7月24日提交的、名为“氟吡啶甲酰基氟化物及其制备方法”的美国临时申请61/675,229的优先权。上述申请在本文整体引入作为参考。
发明领域
本文提供了氟吡啶甲酰基氟化物及其制备方法。在一些实施方案中，本文提供了自氯吡啶甲酰基氯化物制备5-氟-6-芳基-吡啶甲酰基氟化物的方法。
发明背景
美国专利6,297,197B1尤其描述了一些6-(烷氧基或芳基氧基)-4-氨基-3-氯-5-氟吡啶甲酸酯化合物及其作为除草剂的用途。美国专利6,784,137B2和7,314,849B2尤其描述了一些6-(芳基)-4-氨基-3-氯-5-氟吡啶甲酸酯化合物及其作为除草剂的用途。美国专利7,432,227B2尤其描述了一些6-(烷基)-4-氨基-3-氯-5-氟吡啶甲酸酯化合物及其作为除草剂的用途。这些专利中的每一专利描述了通过将相应的5-未取代的吡啶用1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)氟化制备4-氨基-3-氯-5-氟吡啶甲酸酯起始物料。提供更直接和有效的制备4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶甲酸酯和相关化合物的方法，例如通过使用试剂和/化学中间体(其提供改善的时间和成本效率)，是有利的。
发明概述
本文提供了氟吡啶甲酰基氟化物及其制备方法。在一项实施方案中，本文提供了制备式I化合物的方法：
其中
R选自：卤素；烷基；环烷基；烯基；炔基；烷氧基和被0-5个独立地选自以下的取代基取代的芳基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
m为0、1、2或3；且
n为1、2、3或4；
其中m和n的总和小于或等于4；
其包括将式A的化合物用氟离子源氟化以产生式I的化合物：
其中R、m和n如前所定义。
本文提供的氟吡啶甲酰基氟化物可自氯吡啶甲酰基氯化物如以下方案1所示制备。
方案1
在方案1中，“M-F”表示金属氟化物盐，包括但不限于，氟化钠、氟化钾或氟化铯。在一些实施方案中，该溶剂为环丁砜或乙腈。
在其它实施方案中，本文提供了自氯-6-芳基-吡啶甲酸氯化物如以下方案2所示制备氟-6-芳基-吡啶甲酰基氟化物的方法。
方案2
在方案2中，“M-F”表示金属氟化物盐，包括但不限于，氟化钠、氟化钾或氟化铯。在一些实施方案中，该溶剂为环丁砜或乙腈。“Ar”表示芳基。
发明详述
本文提供了氟吡啶甲酰基氟化物及其制备方法。在一项实施方案中，本文提供了制备式I化合物的方法：
其中
R选自：卤素；烷基；环烷基；烯基；炔基；烷氧基和被0-5个独立地选自以下的取代基取代的芳基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
m为0、1、2或3；且
n为1、2、3或4；
其中m和n的总和小于或等于4；
其包括将式A的化合物用氟离子源氟化以产生式I的化合物：
其中R、m和n如前所定义。
在一些实施方案中，本文提供了制备式I化合物的方法，其中m为0。在其它实施方案中，m为1。
在一些实施方案中，本文提供了制备式I化合物的方法，其中n为1、2或3。在一些实施方案中，n为2或3。在其它实施方案中，n为2。在其它实施方案中，n为3。
在一些实施方案中，式I化合物为：
其中R为被0-5个独立地选自以下的取代基取代的芳基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；且
n为1、2或3。
在一些实施方案中，式I化合物为：
其中R为被0-5个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基。
在一些实施方案中，该方法包括选自以下的催化剂：冠醚、卤化鏻、聚醚、膦腈盐和四取代的卤化铵。在一些实施方案中，该催化剂为冠醚。在一项实施方案中，该冠醚为18-冠-6。
在一些实施方案中，该氟离子源为金属氟化物。在一些实施方案中，该金属氟化物选自氟化钠、氟化钾和氟化铯。在一些实施方案中，该金属氟化物为氟化钾。
在一些实施方案中，该方法包括溶剂。在一些实施方案中，该溶剂选自烷基腈或烷基砜。在一些实施方案中，该溶剂为乙腈或环丁砜。
在一项实施方案中，本文提供了制备下式化合物的方法：
其中
R为被0-5个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；且
n为1或2。
其包括将式A的化合物与氟化钾在冠醚和溶剂存在下反应：
其中R为被0-5个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；且
n为1或2；
在一项实施方案中，该溶剂为乙腈或环丁砜。
本文还提供了式I的化合物：
其中
R选自：卤素；烷基；环烷基；烯基；炔基；烷氧基和被0-5个独立地选自以下的取代基取代的芳基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
m为0、1、2或3；且
n为0、1、2、3或4；
其中m和n的总和为1至4。
在一项实施方案中，m为0且n为1、2、3或4。
在另一项实施方案中，该化合物具有下式：
在另一项实施方案中，该化合物具有下式：
其中R为被0-5个独立地选自以下的取代基取代的芳基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；且
n为1、2或3。在一项实施方案中，n为1或2。
在另一项实施方案中，该化合物具有下式：
在另一项实施方案中，本文提供了制备式II化合物的方法：
其中
R选自：卤素；烷基；环烷基；烯基；炔基；烷氧基和被0-5个独立地选自以下的取代基取代的芳基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
R1选自：H；烷基；环烷基；烯基；炔基；和被0-5个独立地选自以下的取代基取代的芳基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
m为0、1、2或3；且
n为0、1、2、3或4；
其中m和n的总和为1至4；
其包括(a)将式A的化合物用氟离子源氟化以产生式I的化合物：
其中R选自：卤素；烷基；环烷基；烯基；炔基；烷氧基和被0-5个独立地选自以下的取代基取代的芳基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
m为0、1、2或3；且
n为0、1、2、3或4；
其还包括(b)将式I的化合物与R1OH源反应以产生式II的化合物。
在另一项实施方案中，本文提供了制备式II化合物的方法：
其中
R选自：卤素；烷基；环烷基；烯基；炔基；烷氧基和被0-5个独立地选自以下的取代基取代的芳基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
R1选自：H；烷基；环烷基；烯基；炔基；未取代的或取代的C7-C11芳基烷基；和被0-5个独立地选自以下的取代基取代的芳基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
m为0、1、2或3；且
n为0、1、2、3或4；
其中m和n的总和为1至4；
其包括(a)将式A的化合物用氟离子源氟化以产生式I的化合物：
其中R选自：卤素；烷基；环烷基；烯基；炔基；烷氧基和被0-5个独立地选自以下的取代基取代的芳基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
m为0、1、2或3；且
n为0、1、2、3或4；
其还包括(b)将式I的化合物与R1OH源反应以产生式II的化合物。
在一些实施方案中，步骤(b)的反应还包括碱。在一些实施方案中，该碱为三烷基胺碱，例如三乙基胺。
本文提供的氟吡啶甲酰基氟化物可自氯吡啶甲酰基氯化物如以下方案1所示制备。
方案1
在方案1中，“M-F”表示金属氟化物盐，包括但不限于，氟化钠、氟化钾或氟化铯。在一些实施方案中，该溶剂为环丁砜或乙腈。
在其它实施方案中，本文提供了自氯-6-芳基-吡啶甲酸氯化物如以下方案2所示制备氟-6-芳基-吡啶甲酰基氟化物的方法。“Ar”表示芳基。
方案2
在方案2中，“M-F”表示金属氟化物盐，包括但不限于，氟化钠、氟化钾或氟化铯。在一些实施方案中，该溶剂为环丁砜或乙腈。“Ar”表示芳基。
本文提供的氟吡啶甲酰基氟化物可用作制备吡啶甲酸和酯的中间体，该吡啶甲酸和酯依次可用作制备4-氨基-5-氟-3-卤代-6-芳基-吡啶甲酸酯如4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-甲酸的中间体。
方案3和4为本文所提供的方法的非限制性实例。本文所提供的吡啶甲酰基氟化物的羧酸或酯衍生物可根据方案3和4制备，作为所需产物，或进一步表征该吡啶甲酰基氟化物，如在一些情况中，该吡啶甲酰基氟化物对一些常规纯化方法不稳定。在大多数情况中，该吡啶甲酰基氟化物通过GC/MS和19F NMR分析表征而无需纯化。4,5,6-三氟吡啶甲酰氟通过蒸馏分离并通过GC/MS和NMR技术表征。以下提供的酯和羧酸通过GC/MS和NMR技术纯化和表征。
方案3
方案4
方案3和4提供了获得高产率的二-、三-和四-氟吡啶甲酰基氟化物的方法。如方案5所示的此前的方法导致不需要产物的复杂的混合物。因此，本文提供的方法表示一种改进的获得二-、三-和四-氟吡啶甲酸酯的方法。
方案5
本文提供的单-、二-、三-和四-氟吡啶甲酰氯和/或6-芳基-吡啶甲酰氯起始物料是已知化合物，和/或可使用本领域已知的常规技术自已知的氯吡啶甲酸酯制备。参见，例如美国专利6,784,137B2。高级酯，包括未取代的或取代的C7-C11芳基烷基酯，可使用本领域已知的技术通过直接酯化或酯交换反应制备。制备6-芳基-吡啶甲酰基氯化物的一项示例性方案如下所示：
本文所提供的方法中使用的氟离子源包括碱金属氟化物(“M-F”)，其包括氟化钠(NaF)、氟化钾(KF)和氟化铯(CsF)。也可使用氟化物盐如四丁基氟化铵(n-Bu4NF)。
在一些实施方案中，该反应在溶剂或反应介质如乙腈、环丁砜、烷基腈、聚醚或烷基砜(包括其混合物)中进行。在一些实施方案中，所使用的溶剂为烷基腈或烷基砜。在一些实施方案中，所使用的溶剂为乙腈或环丁砜。
也可使用已知可提高氟交换速率的催化剂如冠醚或相转移剂。在一些实施方案中，该催化剂为冠醚，卤化鏻、聚醚、膦腈盐或四-取代的卤化铵。在一些实施方案中，该催化剂为冠醚，例如18-冠-6。
反应进行的温度并不关键。在一些实施方案中，该温度为约50℃至约200℃，而在一些实施方案中，约80℃至约140℃。取决于特定反应中所采用的溶剂，最适温度是可变的。一般来说，温度越低，反应进行地越慢。示例性反应在足以维持反应物为基本上均匀分散的混合物的剧烈搅拌下进行。
在进行该反应过程中，添加反应物的速度和顺序都不是关键的。在一些方案中，将该溶剂和碱金属氟化物，以及任选的催化剂混合，然后向该反应混合物中添加吡啶甲酰基氯化物。在一些实施方案中，该反应需要约2至约100小时且在环境大气压下进行。在一些实施方案中，该反应在压力高达(且包括)500psi压力下进行。
尽管反应物的实际量并不关键，但在一些实施方案中提供的碱金属氟化物的量应当供应与起始物料中待交换的氯原子数至少约等摩尔量的氟原子，即至少等摩尔量的碱金属氟化物。
通过本文提供的任一方法获得的产物可通过常规手段如蒸发或萃取回收，且可通过标准操作如蒸馏、重结晶或色谱法纯化。
定义：
本文使用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”以及衍生术语如“烷氧基”、“酰基”、“烷基硫基”和“烷基磺酰基”，在其范围内包括直链、支链和环状部分，并且包括具有1至12个碳原子的部分。在一些实施方案中，“烷基”、“烷氧基”、“酰基”、“烷基硫基”和“烷基磺酰基”各自包含1至6个碳原子或者1至4个碳原子。在一些实施方案中，“烯基”和“炔基”各自包含2至6个碳原子或者2至4个碳原子。
除非具体指出，否则，“烷基”、“烯基”和“炔基”以及衍生术语如“烷氧基”、“酰基”、“烷基硫基”和“烷基磺酰基”各自可以是未取代的或者被一个或多个选自但不限于以下的取代基取代的：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C1-C6酰基、甲酰基、氰基、芳基氧基或芳基，前提是该取代基是立体上相容的并且符合化学键合和应变能规则。术语“烯基”和“炔基”意欲包括一个或多个不饱和键。
本文所用的术语“芳基”指的是6-14元芳族碳环基团，例如苯基或萘基。芳基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的：卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C(O)OC1-C6烷基，或两个相邻的取代基一起形成–O(CH2)nO–，其中n＝1或2。
本文所用的术语“芳基烷基”指的是苯基取代的烷基，其总共具有7至11个碳原子，如苄基(–CH2C6H5)、2-甲基萘基(–CH2C10H7)和1-或2-苯乙基(–CH2CH2C6H5或–CH(CH3)C6H5)。该苯基本身可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的：卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、C(O)OC1-C6烷基，或两个相邻的取代基一起形成–O(CH2)nO–，其中n＝1或2，前提是该取代基是立体上相容的，且符合化学键合和应变能规则。
本文提供的6-芳基可被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基。在一些实施方案中，取代型式选自4-取代的苯基、2,4-二取代的苯基、2,3,4-三取代的苯基、2,4,5-三取代的苯基和2,3,4,6-四取代的苯基。
除非另外指出，术语“卤素”以及衍生术语如“卤代”指的是氟、氯、溴和碘。
实施例
实施例1：4,5,6-三氟吡啶甲酰氟
将1L三颈圆底烧瓶用N2排气并安装冷凝器/N2打泡器、机械搅拌器和塞子。向该反应器中添加无水CsF(172g,1.13mol)、无水乙腈(400mL),18-冠-6(6.0g,0.023mol)和4,5,6-三氯吡啶甲酰氯(55g,0.23mol)。将混合物加热至回流并维持20h。将浆液冷却至室温并将该盐在N2压力下过滤。将盐饼用无水乙腈(100mL)淋洗得到琥珀色液体(372g)。将具有温度计套管的三颈N2排气的250mL圆底烧瓶安装两个塞子、磁力搅拌棒和真空夹套的Vigruex蒸馏柱(15cmx1cm)，且馏分收集器与N2打泡器相连。向该容器中添加140g上文得到的乙腈溶液。将该蒸馏容器加热至82-85℃同时在80-83℃在上方收集澄清无色的馏出液(乙腈)。当蒸馏釜温度开始上升且头部温度开始下降时，终止蒸馏并在N2下冷却至室温。将蒸馏釜残余物快速转移至N2排气的两颈25mL圆底烧瓶中。将该烧瓶安装温度器、磁力搅拌棒和上文所述的相同的蒸馏装置。将该蒸馏系统排空至真空或N2。建立真空(ca.70mmHg)然后开始加热蒸馏容器。收集产物，为澄清无色液体(6.7g，沸点55-60℃@55-60mmHg)。GC面积百分数分析显示该物质为99.1％纯：1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ8.08(ddd,J＝8.4,4.4,0.4Hz)；13C NMR(101MHz,CDCl3,ppm)δ157.71(dt,J＝269.0,6.5Hz),152.96(dd,J＝246.1,13.4Hz),152.49(d,J＝348.6Hz),138.69(ddd,J＝275.3,30.2,12.9Hz),135.44(dddd,J＝74.6,15.1,7.8Hz),117.00(dt,J＝18.2,4.2Hz)；MS(GC,70eV电子冲击)179(M+,100％),160(8％),151(100％),132(80％),82(63％).
在如上文所述的另一实验中，在过滤并洗涤滤饼后，获得366g琥珀色溶液。面积百分数GC分析指示混合物为86.4％4,5,6-三氟吡啶甲酰氟和13.6％18-冠-6。使用邻苯二甲酸二甲酯作为内标和上文制备的物质作为纯组分开发内标GC分析方法。该琥珀色溶液的GC分析指示其为9.8重量％产物，相关的产率为89％。
实施例2：4,5,6-三氟吡啶甲酸
将4,5,6-三氟吡啶甲酰氟(300mg)在空气中静置6天，得到该羧酸(250mg)，为白色固体：mp 81-82℃；1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.07(dd,J＝9.2,4.8Hz)；13C NMR(101MHz,丙酮-d6)δ163.4(d,J＝3.2Hz),158.6(ddd,J＝263.8,9.0,5.8Hz),152.9(ddd,J＝237.2,12.1,4.7Hz),142.2(m),138.2(ddd,J＝267.2,31.4,13.5Hz),115.2(dd,J＝17.6,5.2Hz)；MS(GC,70eV EI)177(M+,1％),160(5％),133(100％),132(40％),106(40％),82(30％).
实施例3:3,4,5,6-四氟吡啶甲酸异丙基酯
该反应在氮气氛手套箱中进行。向配备有搅拌棒的玻璃罐中添加3,4,5,6-四氯吡啶甲酰氯(1.117g,4mmol)、18-冠-6(0.106g,0.4mmol)、KF(1.859g,32mmol)和环丁砜(预干燥的，15g)。将该混合物在加热块上加热至130℃，持续21小时。取样并通过GC、GC/MS和19F NMR分析。GC显示该反应完全。GC/MS结果与3,4,5,6-四氟吡啶甲酰氟的化学式一致：70eV EIMS(GC)m/z＝197(M+,91％),169(100％),150(51％),100(100％).19F NMR(376MHz,CD3CN)δ26.57(d,J＝38.1Hz),-81.71(dd,J＝44.1,24.4Hz),-133.00至-134.26(m),-136.54至-136.69(m),-145.62至-145.77(m).
在室温向上文得到的3,4,5,6-四氟吡啶甲酰氟中滴加无水2-丙醇(0.361g,6mmol)和无水三乙基胺(0.405g,4mmol)。在室温过夜搅拌该混合物，倾倒至含有水的分液漏斗中并用乙醚萃取。然后将有机相用水洗涤并经MgSO4干燥。将溶剂用旋转蒸发仪除去。将浓缩的粗产物使用柱色谱(硅胶)使用乙酸乙酯/己烷混合物(1/10)作为洗脱剂纯化得到0.454g(48％产率,96％GC纯度,93％LC纯度)所需产物，为淡黄色液体。GC/MS结果与3,4,5,6-四氟吡啶甲酸异丙基酯的化学式一致:70eV EIMS(GC)m/z＝196(31％),178(100％),150(45％),100(26％),43(34％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32(七重峰,J＝6.3Hz,1H),1.42(d,J＝6.3Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.81to 159.74(m),149.22to 148.78(m),148.04to 147.86(m),146.49to 146.10(m),145.65to145.47(m),138.53(dd,J＝34.3,11.2Hz),135.79(dd,J＝34.4,11.2Hz),129.02to 128.74(m),70.97(s),21.60(s).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-80.31to-80.49(m),-136.04to-136.18(m),-137.10to-137.25(m),-149.81to-149.95(m).
或者上述反应在乙腈中而不是环丁砜中进行。将100mL Parr反应器(Hastelloy C construction)清洁、干燥并在氮气下测试渗漏。向该容器中添加3,4,5,6-四氯吡啶甲酰氯(5.587g,20mmol)、18-冠-6(0.529g,2mmol)、KF(10.458g,180mmol)和无水乙腈(45g)。将整个系统用氮气排气。将反应混合物在135℃搅拌20小时，然后冷却至45℃以下。将该系统缓慢排空。取样并通过GC、GC/MS和19F NMR分析。GC显示该反应完全。GC/MS结果与3,4,5,6-四氟吡啶甲酰氟的化学式一致：70eV EIMS(GC)m/z＝197(M+,86％),169(98％),150(51％),100(100％).19F NMR(376MHz,CD3CN)δ26.34(d,J＝38.3Hz),-81.98(dd,J＝44.2,23.6Hz),-134.35to-134.57(m),-136.94to-137.09(m),-146.02to-146.17(m).
在5-10℃向上文得到的3,4,5,6-四氟吡啶甲酰氟的溶液中滴加无水2-丙醇(1.803g,30mmol)和无水三乙基胺(2.024g,20mmol)。在室温过夜搅拌该混合物。将混合物从该容器中移出，通过过滤除去盐并使用少量乙腈洗涤。将溶剂用旋转蒸发仪除去。将粗混合物重溶于乙醚中。然后将有机相用水洗涤并经MgSO4干燥。将溶剂用旋转蒸发仪除去。将浓缩的粗产物使用柱色谱(硅胶)使用乙酸乙酯/己烷混合物(4/50)作为洗脱剂纯化得到3.77g(79％产率,99％GC纯度,97％LC纯度)所需产物，为淡黄色液体。GC/MS结果与3,4,5,6-四氟吡啶甲酸异丙基酯的化学式一致:70eV EIMS(GC)m/z＝196(32％),178(100％),150(49％),100(33％),43(75％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32(七重峰,J＝6.3Hz,1H),1.42(d,J＝6.3Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.82to 159.74(m),149.22to 148.85(m),148.02to 147.89(m),146.47to146.17(m),145.63to 145.47(m),138.54(dd,J＝34.3,11.2Hz),135.79(dd,J＝34.3,11.4Hz),129.03to 128.74(m),70.98(s),21.61(s).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-80.26to-80.44(m),-135.99to-136.13(m),-137.07to-137.22(m),-149.77to-149.91(m).
实施例4：5-氟吡啶甲酸异丙基酯
该反应在氮气氛手套箱中进行。向配备有搅拌棒的玻璃罐中添加5-氯吡啶甲酰氯(0.704g,4mmol)、18-冠-6(0.106g,0.4mmol)、KF(0.744g,12.8mmol)和环丁砜(预干燥的，8g)。将该混合物在加热块上加热至130℃，持续19小时。取样并通过GC分析。结果显示该反应不完全，因此添加额外的KF(0.232g,4mmol)并将混合物加热至130℃，持续额外的22小时。将样品通过GC、GC/MS和19F NMR分析。GC显示该反应完全。GC/MS结果与5-氟吡啶甲酰氟的化学式一致：70eV EIMS(GC)m/z＝143(M+,100％),115(55％),96(90％),76(46％).19F NMR(376MHz,CD3CN)δ16.01(s),-117.57(s).
在室温向上文得到的5-氟吡啶甲酰氟中滴加无水2-丙醇(0.361g,6mmol)和无水三乙基胺(0.405g,4mmol)。在室温过夜搅拌该混合物，倾倒至含有水的分液漏斗中并用乙醚萃取。然后将有机相用水洗涤并经MgSO4干燥。将溶剂用旋转蒸发仪除去。将浓缩的粗产物使用柱色谱(硅胶)使用乙酸乙酯/己烷混合物(1/10)作为洗脱剂纯化得到0.17g(23％产率,96％LC纯度)所需产物，为灰白色固体。GC/MS结果与5-氟吡啶甲酸异丙基酯的化学式一致:70eVEIMS(GC)m/z＝142(43％),124(100％),97(97％),96(93％),43(59％).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝2.8Hz,1H),8.18(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.7,7.9,2.9Hz,1H),5.34(七重峰,J＝6.3Hz,1H),1.43(d,J＝6.3Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.63(s),162.32(s),159.71(s),144.84(d,J＝3.8Hz),138.46(d,J＝24.8Hz),126.78(d,J＝5.4Hz),123.31(d,J＝18.5Hz),69.71(s),21.81(s).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-120.51.
实施例5：3,6-二氟吡啶甲酸异丙基酯
该反应在氮气氛手套箱中进行。向配备有搅拌棒的玻璃罐中添加3,6-二氯吡啶甲酰氯(0.842g,4mmol)、18-冠-6(0.106g,0.4mmol)、KF(1.394g,24mmol)和环丁砜(预干燥的，9g)。将该混合物在加热块上加热至130℃，持续22小时。取样并通过GC分析。结果显示该反应不完全，因此添加额外的KF(0.348g,6mmol)并将混合物加热至130℃，持续额外的22小时。将样品通过GC、GC/MS和19F NMR分析。GC显示该反应完全。GC/MS结果与3,6-二氟吡啶甲酰氟的化学式一致：70eV EIMS(GC)m/z＝161(M+,73％),133(100％),114(44％),64(60％).19F NMR(376MHz,CD3CN)δ26.30(d,J＝36.4Hz),-70.56(d,J＝25.9Hz),-119.36(dd,J＝36.4,26.0Hz).
在室温向上文得到的3,6-二氟吡啶甲酰氟中滴加无水2-丙醇(0.361g,6mmol)和无水三乙基胺(0.405g,4mmol)。在室温搅拌该混合物6小时，倾倒至含有水的分液漏斗中并用乙醚萃取。然后将有机相用水洗涤并经MgSO4干燥。将溶剂用旋转蒸发仪除去。将浓缩的粗产物使用柱色谱(硅胶)使用乙酸乙酯/己烷混合物(1/10)作为洗脱剂纯化得到0.39g(48％产率,99％GC纯度,98％LC纯度)所需产物，为淡黄色液体。GC/MS结果与3,6-二氟吡啶甲酸异丙基酯的化学式一致:70eV EIMS(GC)m/z＝160(41％),142(100％),115(43％),114(66％),64(31％),43(51％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69to 7.63(m,1H),7.16to 7.12(m),5.33(七重峰,J＝6.3Hz,1H),1.41(d,J＝6.3Hz,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ161.41(d,J＝6.3Hz),158.80(d,J＝1.2Hz),158.26(d,J＝4.3Hz),156.41(d,J＝1.2Hz),155.62(d,J＝4.4Hz),134.05(t,J＝13.5Hz),131.06(dd,J＝23.9,8.3Hz),114.86(dd,J＝41.7,5.9Hz),70.34(s),21.71(s).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.40(d,J＝26.9Hz),-122.76(d,J＝27.4Hz).
实施例6：4,5-二氟-6-(4-氯苯基)吡啶甲酸异丙基酯
向4,5-二氯-6-(4-氯苯基)吡啶甲酰氯(2.0g,6.23mmol)于环丁砜(40mL，经分子筛干燥，100ppm H2O)中的溶液中添加氟化钾(2.2g,37.4mmol)。将反应混合物在130℃加热24h。将反应混合物通过GC-MS和19F NMR分析。(6-(4-氯苯基)-4,5-二氟吡啶甲酰氟的数据,GC-MS:m/z＝271,223；19F NMR(376MHz,甲苯-d8)δ17.05(s),-123.81(d,J＝19.1Hz),-140.17(d,J＝19.1Hz).将反应冷却至室温并添加三乙基胺(1.1mL,7.8mmol)和异丙醇(0.7mL,9.4mmol)。在搅拌1.5h后，将反应混合物用水(100mL)稀释并转移至分液漏斗中。将反应混合物用甲基叔丁基醚(MTBE,2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(3x50mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，并在减压下浓缩得到棕色油状物。将粗产物油状物进一步通过硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度，100％己烷→20％己烷/乙酸乙酯)纯化得到0.93g(48％产率)6-(4-氯苯基)-4,5-二氟吡啶甲酸异丙基酯，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04–7.98(m,2H),7.90(dd,J＝9.4,5.3Hz,1H),7.51–7.45(m,2H),5.31(七重峰,J＝6.3Hz,1H),1.43(d,J＝6.3Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.72(d,J＝3.5Hz),158.12(d,J＝12.6Hz),155.49(d,J＝12.4Hz),149.41(d,J＝11.0Hz),147.16(dd,J＝7.9,1.0Hz),146.73(d,J＝10.9Hz),136.51(d,J＝0.9Hz),130.34(d,J＝6.6Hz)128.93(s),113.80(d,J＝16.1Hz),70.25(s),21.85(s).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-124.73(dd,J＝17.7,9.5Hz),-144.38(dd,J＝17.7,5.4Hz).LRMS.计算值C16H15F2NO3:307.10.实测值:m/z＝307(M+),221,206.MP.73-74℃.
实施例7：4，5-二氟-6-苯基吡啶甲酸异丙基酯
向4,5-二氯-6-苯基吡啶甲酰氯(1.76g,6.14mmol)于环丁砜(40mL，经分子筛干燥，～100ppm H2O)中的溶液中添加氟化钾(2.14g,36.9mmol)。将反应混合物在130℃加热24h。将反应混合物通过GC-MS和19F NMR分析。(4,5-二氟-6-苯基吡啶甲酰氟的数据，GC-MS:m/z＝237,189；19F NMR(376MHz,甲苯-d8)δ17.03(s),-124.14(d,J＝19.1Hz),-140.76(d,J＝19.1Hz).将反应冷却至室温并添加三乙基胺(1.1mL,7.7mmol)和异丙醇(0.7mL,9.2mmol)。在搅拌1.5h后，将反应混合物用水(100mL)稀释并转移至分液漏斗中。将反应混合物用甲基叔丁基醚(MTBE,2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(3x50mL)和饱和NaCl(50mL)洗涤，并在减压下浓缩得到棕色油状物。将粗产物油状物通过硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度，100％己烷→20％己烷/乙酸乙酯)纯化得到1.2g(70％产率)4,5-二氟-6-苯基-吡啶甲酸异丙基酯，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07–7.99(m,2H),7.89(dd,J＝9.4,5.3Hz,1H),7.56–7.42(m,3H),5.31(七重峰,J＝6.3Hz,1H),1.43(d,J＝6.3Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.89(d,J＝3.4Hz),156.74(dd,J＝264.2,12.5Hz),148.07(dd,J＝268.9,10.8Hz),146.99(dd,J＝309.2,10.8Hz),145.45(s),134.12–133.60(m),130.20(s),129.05(d,J＝5.9Hz),128.64(s),113.56(d,J＝16.0Hz),70.14(s),21.86(s).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-125.22(dd,J＝17.7,9.5Hz),-144.74(dd,J＝17.7,5.4Hz).LRMS.计算值C15H13F2NO2:277.09.实测值:m/z＝277(M+),218,191.
实施例8：4，5-二氟-6-(4-甲氧基苯基)吡啶甲酸异丙基酯
向4,5-二氯-6-(4-甲氧基苯基)-吡啶甲酰氯(2.5g,7.9mmol)于环丁砜(40mL，经分子筛干燥，100ppm水)中的溶液中添加氟化钾(2.75g,47.4mmol)。将反应混合物在150℃加热24h。添加额外的氟化钾(1.4g,24mmol)并将反应混合物在150℃加热额外24h。将反应混合物通过GC-MS和19F NMR分析。(4,5-二氟-6-(4-甲氧基苯基)-吡啶甲酰氟的数据，GC-MS:m/z＝267,224,176；19F NMR(376MHz,甲苯)δ16.94(s),-124.65(d,J＝19.1Hz),-141.23(d,J＝19.1Hz).将反应冷却至室温并添加三乙基胺(1.4mL,9.9mmol)和异丙醇(0.9mL,11.9mmol)。在搅拌1.5h后，将反应混合物用水(125mL)稀释并转移至分液漏斗中。将反应混合物用甲基叔丁基醚(MTBE,2x75mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(3x75mL)和饱和NaCl(75mL)洗涤，并在减压下浓缩得到棕色油状物。将粗产物油状物通过硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯梯度，100％己烷→20％己烷/乙酸乙酯)纯化得到0.60g(25％产率)4,5-二氟-6-(4-甲氧基苯基)-吡啶甲酸异丙基酯，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08–8.01(m,2H),7.82(dd,J＝9.5,5.2Hz,1H),7.04–6.97(m,2H),5.30(七重峰,J＝6.3Hz,1H),3.86(s,3H),1.42(d,J＝6.3Hz,6H),13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.93(s),161.22(s),156.68(dd,J＝263.5,12.7Hz),147.70(dd,J＝267.9,10.9Hz),146.61(dd,J＝286.4,10.5Hz),145.18(s),130.53(d,J＝6.6Hz),126.43,114.02(s),112.77(d,J＝16.1Hz),69.99(s),55.32(s),21.82(s),19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-125.81(d,J＝17.7Hz),-145.30(d,J＝19.1Hz),LRMS.计算值C16H15F2NO3:307.10.实测值:m/z＝307(M+),221,206.
实施例9：6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4,5-二氟-2-吡啶甲酸甲基酯
将1.74g(30mmol,6eq)KF(在115℃干燥，经N2过夜排气)、1.85g(5mmol)6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4,5-二氯-2-吡啶羰基氯和10mL环丁砜(使用分子筛干燥)的混合物在130℃加热10h，然后在室温过夜加热。LC面积分析指示不完全反应(63％产物，15％单氟中间体)。将混合物在130℃加热另外7h，当LC面积分析指示74％产物和4％单氟中间体。在冷却至50℃后，添加0.24mL(6mmol)MeOH，并将该混合物在室温搅拌过夜。向该琥珀色混合物中历时20分钟滴加10mL H2O。初步地，形成粘性固体，其最终分散得到稠密的、棕灰色混合物。在室温搅拌15min后，将该泥状混合物过滤(缓慢)，用4mL 1:1环丁砜/H2O和2x4mL H2O淋洗得到5.44g棕色固体。将该固体干燥得到1.54g褐色粉末。LC内标分析指示78.4重量％纯度，产率为73.0％。
6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4,5-二氟-2-吡啶甲酸甲基酯的纯化
将此前实验(1.8g,67面积％LC)得到的物料加热并溶于15mL甲苯中。将该溶液在硅胶(500g,70-230目)上进行快速色谱，用甲苯洗脱。在10L甲苯通过柱子之后，看见产物并收集之后的2L洗脱液。将含有产物的甲苯级份在真空中浓缩得到647mg白色固体，通过LC分析94面积％纯度。将该固体溶于3mL乙腈中，在冰箱中冷却，过滤并使用0.5mL冷乙腈淋洗得到529mg白色固体，MP.134-134℃，通过LC分析为97面积％纯度。EIMS m/e(相对强度)331(1Cl,50),273(1Cl,100),238(46),237(28),222(14),194(48)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(dd,J＝9,6Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),4.01(s,3H),4.00(d,J＝1Hz,3H)；19F NMR(376MHz,1H decoupled,CDCl3)δ-123.64(d,J＝20Hz),-128.51(d,J＝31Hz),-139.59(dd,J＝31,20Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-123.64(dd,J＝19,9Hz),-128.51(dd,J＝31,6Hz),-139.59(ddd,J＝31,19,6Hz).
中间体的制备：6-芳基-氯吡啶甲酰氯化物
实施例10：4,5-二氯-6-苯基吡啶甲酸异丙基酯
在125mL三颈圆底烧瓶中填充氟化钾二水合物(4.52g,38.0mmol)、苯基硼酸(4.88g,40mmol)、4,5,6-三氯吡啶甲酸异丙基酯(4.28g,16.0mmol)、MeCN(60mL)和H2O(20mL)。将所得悬浮液用N2鼓泡15min，然后添加双-三苯基膦氯化钯(II)(0.45g,0.64mmol)。然后将所得的黄色悬浮液鼓泡15min，然后加热至65-68℃。在搅拌1h后，取一等分试样(1-2μL)并用MeCN(2mL)稀释。通过HPLC监测起始物料4,5,6-三氯吡啶甲酸异丙基酯的消耗来分析该等分试样。在3h后，认为该反应完全。除去加热套，将该混合物冷却至环境温度并用MeCN/EtOAc/H2O(150mL,2/2/1)稀释。然后使用分液漏斗分离各层并向有机层中添加硅胶≈22g。真空除去溶剂并将固体通过CombiFlash使用220g柱纯化。浓缩各等分试样得到白色固体，重量为4.07g(82％)。MP＝94-96℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H,吡啶H),7.74-7.71(m,2H),7.49-7.46(m,3H),5.31(h,J＝6.4Hz,1H),1.41(d,J＝6.4Hz,6H)；13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ163.1,158.6,146.5,144.3,137.5,132.1,129.6,129.4,128.0,125.0,70.2,21.8；LRMS计算值C15H13Cl2N2O2:309.03.实测值:309(M+),223(M+-CO2iPr),188,152,125.
实施例11：4,5-二氯-6-苯基吡啶甲酸
向安装有冷凝器、氮气入口、顶置式搅拌、温度计和加热套的125mL 3-颈圆底烧瓶中填充4,5-二氯-6-苯基吡啶甲酸异丙基酯(7.0g,22.5mmol)和异丙醇(65mL)。将反应混合物加热至40℃并添加氢氧化钾(85％,5.1g,77.4mmol)和水(5mL)。固体从该混合物中沉淀并开始变得难以搅拌。将该混合物用水(250mL)稀释以溶解大部分固体并在室温搅拌。向该反应混合物中滴加浓硫酸(5mL)以达到pH～2并且固体从该混合物中沉淀。将该固体通过真空过滤分离并用水(2x 100mL)洗涤，然后在通风橱中干燥。分离5.8g(96％产率)4,5-二氯-6-苯基吡啶甲酸，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.74–7.60(m,2H),7.59–7.45(m,3H),5.98(br s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.97,157.76,146.26,144.00,136.51,133.84,130.02,129.26,128.38,124.16.,MP.159-160℃.
实施例12：4,5-二氯-6-苯基吡啶甲酰氯
向4,5-二氯-6-苯基吡啶甲酸(3.00g,11.2mmol)于甲苯(40mL)中的混合物中添加亚硫酰氯(1.22mL,16.8mmol)和二甲基甲酰胺(0.04mL,0.6mmol)。将反应混合物在80℃加热3h。经甲醇和二甲基氨基吡啶处理的等分试样的HPLC分析指示起始物料完全转化。将反应冷却至室温，然后在减压下浓缩得到白色固体。添加甲苯(40mL)以溶解该固体并在减压下浓缩，然后将该方法进行第二次。分离4,5-二氯-6-苯基吡啶甲酰氯，为白色固体(2.84g,89％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.83–7.75(m,2H),7.55–7.47(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.80,158.88,146.42,145.21,136.79,134.40,129.98,129.61,128.31,124.74.,LRMS计算值：C12H6Cl3NO:284.95.实测值:m/z＝285(M+),250(M+-Cl),222,187,152.MP.106-111℃.
实施例13：4,5-二氯-6-(4-甲氧基苯基)吡啶甲酸异丙基酯
在125mL三颈圆底烧瓶中填充氟化钾二水合物(5.65g,60.0mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(3.42g,22.5mmol)、4,5,6-三氯吡啶甲酸异丙基酯(4.00g,15.0mmol)、MeCN(72mL)和H2O(24mL)。将所得悬浮液用N2鼓泡15min，然后添加双-三苯基膦氯化钯(II)(0.42g,0.60mmol)。然后将所得的黄色悬浮液鼓泡15min，然后加热至60-62℃。在搅拌1h后，取样一等份(1-2μL)并用MeCN(2mL)稀释。通过HPLC监测起始物料4,5,6-三氯吡啶甲酸异丙基酯的消耗来分析该等分试样。在3h后，认为该反应完全。除去加热套，将该混合物冷却至环境温度并用MeCN/PhMe/H2O(100mL,4/3/3)稀释。然后分离各层，向有机层中添加硅胶≈22g。真空除去溶剂并将固体通过CombiFlash纯化得到白色固体，重量为2.90g(57％)。MP＝113-116℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H,吡啶H),7.74(dt,J＝9.2,2.8Hz,2H),6.99(dt,J＝8.8,2.8Hz,2H),5.30(h,J＝6.0Hz,1H),1.41(d,J＝6.0Hz,6H)；13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ163.2,160.6,158.1,146.4,144.2,131.7,131.2,129.9,124.4,113.4,70.1,55.3,21.8；LRMS计算值C16H15Cl2NO3:339.04.实测值:339(M+),253(M+-OiPr),218,203,182.
实施例14：4,5-二氯-6-(4-甲氧基苯基)吡啶甲酸
向4,5-二氯-6-(4-甲氧基苯基)吡啶甲酸异丙基酯(5.25g,15.4mmol)于四氢呋喃(40mL)和水(10mL)中的混合物中添加氢氧化钾(1.26g,22.4mmol)。将反应在室温搅拌12h。在搅拌1h后，固体从该混合物中沉淀。向该反应混合物中添加HCl(水溶液)(2N,25mL)以形成澄清的双相混合物。将该混合物添加至分液漏斗中的水(75mL)中并用EtOAc(2x75mL)萃取。将合并的有机层用水(25mL)和饱和NaCl(50mL)洗涤，然后在减压下浓缩得到4.57g(99％产率)4,5-二氯-6-(4-甲氧基苯基)吡啶甲酸，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.72–7.64(m,2H),7.07–6.99(m,2H),3.89(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.78,161.05,157.26,146.30,143.76,133.54,130.98,128.72,123.45,113.77,55.48.；mp＝164-181℃.
实施例15：4,5-二氯-6-(4-甲氧基苯基)吡啶甲酰氯
向4,5-二氯-6-(4-甲氧基苯基)吡啶甲酸(4.50g,15.1mmol)于甲苯(40mL)中的混合物中添加亚硫酰氯(1.65mL,22.6mmol)和二甲基甲酰胺(0.06mL,0.8mmol)。将反应混合物在80℃加热12h。经甲醇和二甲基氨基吡啶处理的等分试样的HPLC分析指示起始物料完全转化。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩得到黄色固体。添加甲苯(40mL)以溶解该固体并在减压下浓缩，然后将该方法进行第二次。分离4,5-二氯-6-(4-甲氧基苯基)-吡啶甲酰氯,为黄色固体(4.64g,97％产率).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.85–7.77(m,2H),7.06–6.98(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.91,161.06,158.35,146.26,145.13,133.92,131.35,129.16,124.13,113.70.,LRMS.计算值C13H8Cl3NO2:314.96.实测值:m/z＝253(M+-COCl),218.
实施例16：4,5-二氯-6-(4-氯苯基)吡啶甲酸异丙基酯
在125mL三颈圆底烧瓶中填充氟化钾二水合物(4.52g,38.0mmol)、4-氯苯基硼酸(5.00g,32.0mmol)、4,5,6-三氯吡啶甲酸异丙基酯(4.28g,16.0mmol)、MeCN(70mL)和H2O(23mL)。将所得悬浮液用N2鼓泡15min，然后添加双-三苯基膦氯化钯(II)(0.45g,0.64mmol)。然后将所得的黄色悬浮液鼓泡15min，然后加热至65-68℃。在搅拌1h后，取样一等份(1-2μL)并用MeCN(2mL)稀释。通过HPLC监测起始物料4,5,6-三氯吡啶甲酸异丙基酯的消耗来分析该等分试样。在3h后，认为该反应完全。除去加热套，将该混合物冷却至环境温度并用MeCN/PhMe/H2O(80mL,2/3/2)稀释。然后分离各层，向有机层中添加硅胶≈22g。真空除去溶剂并将固体通过CombiFlash纯化溶剂浓缩后得到白色固体，重量为3.44g(62％)。mp＝133-135℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H,吡啶H),7.69(dt,J＝8.8,2.0Hz,2H),7.29(dd,J＝8.4,2.0Hz,2H),5.31(h,J＝6.0Hz,1H),1.41(d,J＝6.0Hz,6H,CH3)；13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ162.9,157.4,146.6,144.5,135.8,135.7,132.0,131.0,128.3,125.2,70.3,21.8；LRMS计算值：C15H12Cl3NO2:342.99.实测值:343(M+),257[(M+-CO2iPr)],222,186,151.
实施例17：4,5-二氯-6-(4-氯苯基)吡啶甲酸
向安装有冷凝器、氮气入口、顶置式搅拌、温度计和加热套的125mL 3-颈圆底烧瓶中填充4,5-二氯-6-(4-氯苯基)吡啶甲酸异丙基酯(7.6g,22.1mmol)和异丙醇(70mL)。将反应混合物加热至40℃并添加氢氧化钾(85％,5.1g,77.4mmol)和水(5mL)。固体从该混合物中沉淀并开始变得难以搅拌。将该混合物用水(250mL)稀释以溶解大部分固体并在室温搅拌。向该反应混合物中滴加浓HCl(12N，5.6mL)以达到pH～2并且固体从该混合物中沉淀。通过真空过滤分离过滤，经水(2x100mL)洗涤，然后干燥得到7.3g(108％产率，以重量计)4,5-二氯-6-(4-氯苯基)吡啶甲酸，为白色固体。1H NMR(400MHz,THF/D2O)δ8.19(d,J＝11.2Hz,1H),7.84–7.73(m,2H),7.50(dd,J＝10.3,3.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,THF/D2O)δ167.70,156.03,152.40,143.60,136.49,134.76,131.22,129.24,128.04,124.71.,MP.229℃.
实施例18：4,5-二氯-6-(4-氯苯基)吡啶甲酰氯
向4,5-二氯-6-(4-氯苯基)吡啶甲酸(3.00g,9.9mmol)于甲苯(25mL)中的混合物中添加亚硫酰氯(1.08mL,14.9mmol)和二甲基甲酰胺(0.04mL,0.5mmol)。将反应混合物在80℃加热2.5h。经甲醇和二甲基氨基吡啶处理的反应混合物的HPLC分析指示仍有起始物料。将反应混合物冷却至室温并添加额外的亚硫酰氯(0.5mL,6.9mmol)和二甲基甲酰胺(0.04mL,0.5mmol)。将反应在80℃加热额外的2h。将反应冷却至室温并在减压下浓缩得到白色固体。添加甲苯(40mL)以溶解该固体并在减压下浓缩，然后将该方法进行第二次。分离4,5-二氯-6-(4-氯苯基)吡啶甲酰氯，为白色固体(3.05g,96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.79–7.72(m,2H),7.53–7.46(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.66,157.63,146.48,145.44,136.35,135.10,134.28,131.04,128.63,124.90.LRMS:计算值C12H5Cl4NO,320.91.实测值:m/z＝257(M+-COCl),222,207,186,151.
实施例19：4,5-二氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酰氯
将33.5g(95mmol)6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-4,5-二氯-2-吡啶甲酸、10.2mL(140mmol)亚硫酰氯、0.1mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和200mL甲苯的混合物在75℃加热5h。通过该酰氯转化为其甲基酯(一滴反应混合物添加至5滴含有4-(二甲基氨基)吡啶的10％重量甲醇溶液中，短暂地加热至回流，用乙腈稀释并注射)来监测反应进程。LC分析指示8面积％仍为羧酸且3面积％未鉴别的密切跟随产物。添加另外的5mL亚硫酰氯和0.1mL DMF，并继续加热额外的2h。在室温过夜搅拌后，将反应混合物过滤以除去少量的不溶性物质。将该滤液在真空中浓缩，并两次添加甲苯，在真空中再次浓缩以除去残余的亚硫酰氯。将获得的白色固体(38.6g)在40℃在真空烘箱中干燥得到33.3g白色固体，mp 134-136℃。LC内标分析(如上所述转化为其甲基酯)指示98.1重量％。EIMS m/e(相对强度)369(4Cl,80),332(3Cl,38),304(3Cl,82),269(2Cl,100),254(2Cl,30),226(2Cl,73),191(30),156(46)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.32(dd,J＝8,2Hz,1H),7.15(dd,J＝8,7Hz,1H),4.02(dd,J＝1Hz,3H)；19F NMR(376MHz,1H去偶,CDCl3)δ126.83.
如上所述的实施方案仅意欲作为示例性的实施方案，且本领域的技术人员应当识别，或者能够确定使用不超过常规的实验、特定化合物的无数等价物、物质和操作。所有这些等价方案均视为在本发明范围内并被权利要求所涵盖。