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一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法.pdf

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文档编号：8964337

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1、(10)授权公告号 CN 102336723 B (45)授权公告日 2013.06.12 CN 102336723 B *CN102336723B* (21)申请号 201110343661.0 (22)申请日 2011.11.03 C07D 295/088(2006.01) C07C 65/40(2006.01) C07C 51/41(2006.01) (73)专利权人重庆威尔德浩瑞医药化工有限公司地址 402565 重庆市铜梁县永清乡泥溪村四社 (72)发明人颜伟伟舒坤陈晓朋林国跃 (74)专利代理机构重庆市前沿专利事务所 ( 普通合伙 ) 50211 代理人郭云。

2、EP 0385491 A1,1990.09.05, 权利要求 1-3. EP 0894794 A1,1999.02.03, 权利要求 1-8. (54) 发明名称一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法 (57) 摘要本发明公开了一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，不经过拆分，直接不对称合成得到左旋的4-氯二苯甲醇，再与N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐反应制得左旋氯哌斯汀，最后与芬地柞酸成盐制得目标化合物。由于不对称合成基本上是定向反应，理论收率可达 100，实际收率可达 95以上，不像拆分理论上只有 50，实际拆分结果只有30左右，光学纯度e.e值可达99以上，。

3、另外所得手性配体可以重复套用，达到一劳永逸的效果，从而简化了操作、大大降低了成本、减少了三废污染；保护了操作人员的健康和对环境的污染，适合工业化生产。 (51)Int.Cl. (56)对比文件审查员刘广宇权利要求书 1 页说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利权利要求书1页说明书6页 (10)授权公告号 CN 102336723 B CN 102336723 B *CN102336723B* 1/1 页 2 1. 一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制备方法，其特征在于：先由钛酸异丙酯、二氯甲烷、苯基格氏试剂乙醚溶液反应制得。

4、有机钛试剂；再将有机钛试剂加入手性配体 (R)-DPP-H8-binol、 4- 氯苯甲醛、钛酸异丙酯和二氯甲烷的混合溶液中反应，直接制得左旋 4- 氯二苯甲醇；左旋 4- 氯二苯甲醇再与 N-（2- 氯乙基） - 哌啶盐酸盐反应制得左旋氯哌斯汀 Base ；最后左旋氯哌斯汀 Base 与芬地柞酸成盐制得左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐。 2. 根据权利要求 1 所述一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制备方法，其特征在于：所述手性配体 (R)-DPP-H8-binol 的制得，以 (R)-binol 为起始原料，还原制得 (R)-H8-binol，再以甲基化试剂进行羟基保护、。

5、溴代，与 3,5- 二苯基苯硼酸反应，最后脱甲基保护得到。 3. 根据权利要求 2 所述一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制备方法，其特征在于：所述 (R)-binol 还原制得 (R)-H8-binol 过程中添加贵金属钯碳、钌碳、氧化铂为催化剂，所述甲基化试剂为碘甲烷、碳酸二甲酯或硫酸二甲酯；进行羟基保护时，溴代反应原料为溴素，溴代产物与 3,5- 二苯基苯硼酸反应的摩尔配比为 1:1 1:3 ；脱甲基保护原料为三溴化硼、氢氧化钠或氢氧化钾。权利要求书 CN 102336723 B 2 1/6 页 3 一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法技术领域 00。

6、01 本发明属于化学药物合成领域，尤其涉及一种化合物左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法。背景技术 0002 外消旋的氯哌斯汀本身就具有良好的生物活性和药物活性，为中枢性镇咳药，主要抑制咳嗽中枢而镇咳，也有微弱的抗组胺作用，无成瘾性及耐受性，临床上用于上呼吸道感染引起的咳嗽。而左旋氯哌斯汀芬地柞酸在临床上药物活性表现更高，疗效作用是外消旋氯哌斯汀的多倍，基本无副作用，尤其可以用作儿童用药，所以本产品市场需求大，前景很好。 0003 目前，已知的左旋氯哌斯汀芬地柞酸制备方法主要有： 0004 1) 以外消旋的 4- 氯二苯甲醇为起始原料，经邻苯二甲酸酐酯化、马。

7、钱子碱、二甲基马钱子碱拆分、游离，再跟氯乙醇发生醚化反应，然后与哌嗪反应，最后与芬地柞酸成盐制得目标化合物 ( ) ；另外还介绍了一种方法，用 L-(+)- 酒石酸直接拆分外消旋的氯哌斯汀，后经游离、与芬地柞酸成盐制得目标化合物 ( ) ； ( 专利 EP0385491， 1989.03.03)。 0005 具体合成路线如下： 0006 0007 第一种合成方法拆分试剂用到马钱子碱、二甲基马钱子碱极毒，为植物提取物，价格昂贵不易得，另外拆分收率只有 20左右，导致产品成本昂贵，不适合工业化生产。第二条路线用 D- 酒石酸直接拆分外消旋氯哌斯汀，得到光。

8、学纯的左旋氯哌斯汀旋光度与文献报道有一定的差距，光学纯度不高，导致产品质量不合格，这些均不利于产品的工业化生产； 0008 2) 以外消旋的 4- 氯二苯甲醇为起始原料，经琥珀酸酐酯化、无水奎宁拆分、游离，然后与 N- 氯乙基哌啶反应制得目标化合物 ( )( 专利 EP0894794A， 1997.07.31)， 0009 具体合成路线如下： 0010 说明书 CN 102336723 B 3 2/6 页 4 0011 该工艺路线步骤较短也革除了极拆分剂马钱子碱的使用，但是该工艺拆分过程却用到了价格昂贵的植物提取物，奎宁极易吸潮，而且不易回收，所以导致产品成。

9、本昂贵。最重要的是，拆分过程析晶出来的不是所要的 L- 琥珀酸单 -4- 氯二苯甲酯奎宁盐，而是异构体 D- 琥珀酸单 -4- 氯二苯甲酯奎宁盐，需要的 L- 琥珀酸单 -4- 氯二苯甲酯奎宁盐在拆分母液中，从而导致需要的产品不易得到，而且不能保证产品的光学纯度。拆分收率很低，这些均增加了产品工业化的难度； 0012 以上这些方法均存在不同程度的局限性，主要缺点还是要得到光学纯的左旋氯哌斯汀要借助拆分手段，从而导致产品总收率低、生产成本高、并且存在严重三废污染和产品不易工业化生产等问题。发明内容 0013 本发明所要解决的技术问题在于提供一种合成简单、收率。

10、高、污染小的制备左旋氯哌斯汀芬地柞酸的方法 0014 本发明的技术方案如下：一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，其关键在于：以 4- 氯苯甲醛为起始原料，在手性配体 (R)-DPP-H8-binol 和催化剂钛酸异丙酯作用下与苯基格氏试剂反应，直接制得左旋 4- 氯二苯甲醇；左旋 4- 氯二苯甲醇再与 N-(2- 氯乙基 )- 哌啶盐酸盐反应制得左旋氯哌斯汀 Base ；最后左旋氯哌斯汀 Base 与芬地柞酸成盐制得左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐。 0015 本发明采用一种更为先进的合成方法，不经过拆分，直接不对称合成得到左旋的 4- 氯二苯甲醇。使用不对称催化的方法。

11、合成左旋的 4- 氯二苯甲醇，优点在于工艺简单，反应的立体选择性高，仅需将催化剂和产物的分离即可得到高纯度的产物。 0016 由于不对称合成基本上是定向反应，理论收率可达 100，实际收率可达 95以上，不像拆分理论上只有50，实际拆分结果只有30左右，光学纯度e.e值可达99以说明书 CN 102336723 B 4 3/6 页 5 上，另外所得手性配体可以重复套用，达到一劳永逸的效果，从而简化了操作、大大降低了成本、减少了三废污染；保护了操作人员的健康和对环境的污染，适合工业化生产。 0017 操作中，本发明的方法具体是由下列方案完成，包括以。

12、下步骤： 0018 (1) 以 (R)-binol 为起始原料，还原制得 (R)-H8-binol，甲基化试剂进行羟基保护、溴代，与 3， 5- 二苯基苯硼酸反应，最后脱甲基保护制得手性配体 (R)-DPP-H8-binol( ) ； 0019 0020 (2) 以 4- 氯苯甲醛为起始原料，在手性配体 ( ) 与催化剂催化下与苯基格氏试剂反应，直接制得左旋 4- 氯二苯甲醇 ( ) ： 0021 0022 (3) 与 N-(2- 氯乙基 )- 哌啶盐酸盐反应左旋氯哌斯汀 Base( ) ； 0023 00。

13、24 (4) 左旋氯哌斯汀 Base( ) 与芬地柞酸直接成盐制得目标化合物左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐 ( ) ； 0025 本发明的方法一个重要特征在于制得手性配体 (R)-DPP-H8-binol( ) 后，直接制得左旋4-氯二苯甲醇()，缩短了反应周期短、简便了操作、降低了生产成本、减少了三废污染；本发明的另一个重要优点是所制备的手性配体在反应过程中只起到催化作用，自身不发生改变，反应结束可以直接回收，重复套用；本发明还有一个重要优点是不采用任何拆分剂、衍生化试剂，降低了生产成本，减少了三废污染；本发明最后还有一个重要优点是经过本方法制得的目标化。

14、合物收率是拆分方法的 3 倍以上 ( 文献拆分收率不到 30，我们的方法可以达到 90以上 )，光学纯度 e.e值可达 99以上，从而简化了操作、节约了成本、提高了反应收率、保护了操作人员的健康和对环境的污染。说明书 CN 102336723 B 5 4/6 页 6 0026 本发明的上述方法也即下述反应过程： 0027 手性配体 (R)-DPP-H8-binol( ) 制备过程： 0028 0029 左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐 ( ) 制备过程： 0030 0031 上述手性配体 (R)-DPP-H8-binol 的制得，以 (R)-binol 为起始原料，还原制。

15、得 (R)-H8-binol，再以甲基化试剂进行羟基保护、溴代，与 3， 5- 二苯基苯硼酸反应，最后脱甲基保护得到。 0032 上述 (R)-binol 还原制得 (R)-H8-binol 过程中添加贵金属钯碳、钌碳、氧化铂为催化剂，所述甲基化试剂为碘甲烷、碳酸二甲酯或硫酸二甲酯；进行羟基保护时，溴代反应原料为溴素，溴代产物与 3， 5- 二苯基苯硼酸反应的摩尔配比为 1 1 1 3 ；脱甲基保护原料为三溴化硼、氢氧化钠或氢氧化钾。 0033 上述左旋 4- 氯二苯甲醇的制得，先由钛酸异丙酯、二氯甲烷、苯基格氏试剂乙醚溶液反应制得机钛试剂；再将。

16、机钛试剂加入手性配体(R)-DPP-H8-binol、 4-氯苯甲醛、钛酸异丙酯和二氯甲烷的混合溶液中反应得到。 0034 上述左旋 4- 氯二苯甲醇的制得中， 4- 氯苯甲醛苯基格氏试剂钛酸异丙酯手性配体(R)-DPP-H8-binol1的摩尔比为0.010.10.01112，反应温度-80 到 50。 0035 上述左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制得，先将左旋 4- 氯二苯甲醇、 N-(2- 氯乙说明书 CN 102336723 B 6 5/6 页 7 基 )- 哌啶盐酸盐和甲苯冰水冷却，然后加入氢氧化钠反应得到。 0036 上述左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制得中，左旋 4- 氯。

17、二苯甲醇 N-(2- 氯乙基 )- 哌啶盐酸盐摩尔比为 1 1.0 1.5。所用溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷等，反应温度为回流状态，反应终点由反应时间来决定，保持所述温度下硝酸滴加完毕后反应 2 10 小时即到反应终点。 0037 上述左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制得，由左旋 4- 氯二苯甲醇和芬地柞酸在丙酮、甲醇或乙醇溶剂里反应得到。 0038 上述左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制得中，左旋 4- 氯二苯甲醇芬地柞酸的摩尔比为 1.0 0.95 1.1，反应温度为 0到 85。 0039 有益效果： 0040 1、在制得手性配体 (R)-DPP-H8-bi。

18、nol( ) 后，直接制得左旋 4- 氯二苯甲醇 ( )，配体用量很小，缩短了反应周期短、简便了操作、降低了生产成本、减少了三废污染； 0041 2、所制备的手性配体在反应过程中只起到催化作用，自身不发生改变，反应结束可以直接回收，重复套用； 0042 3、在制备左旋 4- 氯二苯甲醇过程中采用不对称合成，不采用任何拆分剂、衍生化试剂，降低了生产成本，减少了三废污染； 0043 4、经过本方法制得的目标化合物收率是拆分方法的3倍以上(文献拆分收率不到 30，我们的方法可以达到90以上)，光学纯度e.e值可达99以上，从而简化了操作、节约了成本、。

19、提高了反应收率、保护了操作人员的健康和对环境的污染。具体实施方式 0044 下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明： 0045 实施例 1 0046 (1)(R)-DPP-H8-binol()的制备。在干燥洁净的1000ml高压反应釜中依次加入 (R)-binol 50g(0.175mol)、无水乙醇 600ml， 5 Pd/C10g， 2.5MPa 压力 60保温反应 8.0 小时，过滤，浓缩得白色晶体。上述白色晶体加入1000ml反应瓶，再加入碳酸钾96.6g、碳酸二甲酯 49g、丙酮 500ml 回流反应 6h，过滤，浓缩得类白色固体。直接给上述体系中加入。

20、二氯甲烷 300ml，冰水浴冷却下滴加溴素 22.1g，加毕，保温反应 20min，水洗、干燥浓缩得淡黄色固体。将上述所得淡黄色固体悬浮于二氧六环与水的混合溶液中，再依次加入 3， 5- 二苯基苯硼酸45g，八水氢氧化钡60.9g、四三苯基膦钯20.3g， 110回流反应10h，冷却，乙酸乙酯萃取，有机相合并、干燥浓缩得类白色固体。上述固体中溶解在 300mkl 二氯甲烷中，冰盐浴冷至-10左右，缓慢滴加三溴化硼200ml，加毕升至室温搅拌反应4h，加水50ml，乙酸乙酯萃取，有机相合并、干燥浓缩得类白色固体约 56.7g， HPLC ： 98。

21、.7，收率为 61.9。 0047 1HNMR(CDCl3) ： 1.72-1,74(8H，m)， 2,26-2.28(4H，m)， 2.75-2.86(4H， m)， 4.71(1H，s)， 4.96(1H，s)， 6.86-6.89(1H，d)， 7.08-7.11(1H，d)， 7.30(1H，s)， 7.36-7.41(2H， t)， 7.46-7.52(4H， t)， 7.69-7.22(4H， d)， 7.88(1H， s)， 7.86-7.85(2H， s)。 0048 (2)左旋4-氯二苯甲醇()的制备。在干燥洁净的2000ml反应瓶中依次加入钛酸异丙酯 88.8ml(0。

22、.3mol，重蒸 )、二氯甲烷 200ml，冷至 -40以下，加入 730ml 苯基格氏试剂乙醚溶液 (3mol/l)，搅拌 10min，体系由白色浑浊液变为褐色清液，移至恒压滴液漏斗。说明书 CN 102336723 B 7 6/6 页 8 1000ml 干燥洁净反应瓶中依次加入自制手性配体 (R)-DPP-H8-binol( )3.2g(6mmol)、 4- 氯苯甲醛 204.5g(1.46mol)、 44.5ml 钛酸异丙酯 (0.15mol，重蒸 )、 200ml 二氯甲烷，搅拌均匀。冰水冷却下，缓慢滴加上述恒压滴液漏斗制备的有机钛试剂。控制滴加速度，约。

23、 2h 加完，过程保温在 0 5。滴加完毕，于冰浴下继续搅拌反应 3.0 小时。加 1N 稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取滤，干燥，浓缩得淡黄色晶体 ( 配体另外回收套用 )，精制得白色晶体 298.5g， HPLC ： 98.3， e.e ： 99.2，收率为 93.6。 0049 1HNMR(CDCl3) ： 2.28-2.29(1H， d)， 5.80-5.81(1H， d)， 7.29-7.35(9H， m)。 0050 (3) 左旋氯哌斯汀 Base( ) 的制备。在 500ml 干燥洁净反应瓶中依次加入左旋 4-氯二苯甲醇50g(0.229mol)、 N-(2-氯乙基)。

24、-哌啶盐酸盐50.5g(0.274mol)、甲苯300ml。冰水冷却，搅拌下分批加入氢氧化钠 27.5g(0.687mol)，注意加料速度，加料完毕保温搅拌 20min。升温至回流，搅拌分水反应 12h。反应结束冷至室温，加水 150ml，浓盐酸调 PH 23，搅拌分层，分出水层，水层用氢氧化钠调PH910，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥、浓缩得淡黄色油状物 64.7g， HPLC ： 99.2，收率： 85.6。 0051 1HNMR(CDCl3) ： 1.33-1.34(2H，d)， 1.44-1.47(4H，m)， 2.08(1H，s)， 2.50-2。

25、.56(4H， m)， 2.72-2.75(2H， m)， 3.51-3.54(2H， t)， 6.95-6.96(2H， d)， 6.95-6.96(2H， d)， 7.21-7.23(2H， d)， 7.28-7.30(3H， m)。 0052 (4) 左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐 ( ) 的制备。在 500ml 干燥洁净反应瓶中依次加入左旋氯哌斯汀Base()50g(0.152mol)、芬地柞酸47.4g(0.149mol)、丙酮300ml，升温回流搅拌反应 0.5h。反应结束冷至室温，过滤、干燥、得白色固体 92.2g， HPLC ： 99.8， e.e： 99.3，收率。

26、： 95.6。 0053 实施例 2 0054 整个工艺及所加反应物料与实施例 1 均相同，步骤 (1) 所不同的是溴代产物与 3， 5- 二苯基苯硼酸反应的摩尔配比为 1 1 ；步骤 (2) 所不同的是 4- 氯苯甲醛苯基格氏试剂钛酸异丙酯手性配体 (R)-DPP-H8-binol1 的摩尔比为 0.01 0.01 1，反应温度 -80 ；步骤 (3) 所不同的是左旋 4- 氯二苯甲醇 N-(2- 氯乙基 )- 哌啶盐酸盐摩尔比为 1 1.0 ；左旋 4- 氯二苯甲醇芬地柞酸的摩尔比为 1.0 0.95，反应温度为 0；最终左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐收率为： 95.4。。

27、0055 实施例 3 0056 整个工艺及所加反应物料与实施例 1 均相同，步骤 (1) 所不同的是溴代产物与 3， 5- 二苯基苯硼酸反应的摩尔配比为 1 3 ；步骤 (2) 所不同的是 4- 氯苯甲醛苯基格氏试剂钛酸异丙酯手性配体 (R)-DPP-H8-binol1 的摩尔比为 0.1，反应温度 50： 1 2 ；步骤 (3) 所不同的是左旋 4- 氯二苯甲醇 N-(2- 氯乙基 )- 哌啶盐酸盐摩尔比为 1 1.5 ；左旋 4- 氯二苯甲醇芬地柞酸的摩尔比为 1.0 1.1，反应温度为 85。最终左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐收率为： 96.4。 0057 尽管以上结合附图对本发明的优选实施例进行了描述，但本发明不限于上述具体实施方式，上述具体实施方式仅仅是示意性的而不是限定性的，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不违背本发明宗旨及权利要求的前提下，可以作出多种类似的表示，这样的变换均落入本发明的保护范围之内。说明书 CN 102336723 B 8 。

摘要
申请专利号：	CN201110343661.0	申请日：	20111103
公开号：	CN102336723B	公开日：	20130612
当前法律状态：		有效性：	有效
法律详情：
IPC分类号：	C07D295/088,C07C65/40,C07C51/41	主分类号：	C07D295/088,C07C65/40,C07C51/41
申请人：	重庆威尔德·浩瑞医药化工有限公司
发明人：	颜伟伟,舒坤,陈晓朋,林国跃
地址：	402565 重庆市铜梁县永清乡泥溪村四社
优先权：	CN201110343661A
专利代理机构：	重庆市前沿专利事务所(普通合伙)	代理人：	郭云
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内容摘要

本发明公开了一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，不经过拆分，直接不对称合成得到左旋的4-氯二苯甲醇，再与N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐反应制得左旋氯哌斯汀，最后与芬地柞酸成盐制得目标化合物。由于不对称合成基本上是定向反应，理论收率可达100％，实际收率可达95％以上，不像拆分理论上只有50％，实际拆分结果只有30％左右，光学纯度e.e％值可达99％以上，另外所得手性配体可以重复套用，达到一劳永逸的效果，从而简化了操作、大大降低了成本、减少了三废污染；保护了操作人员的健康和对环境的污染，适合工业化生产。

权利要求书

1.一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制备方法，其特征在于：先由钛酸异丙酯、二氯甲烷、苯基格氏试剂乙醚溶液反应制得有机钛试剂；再将有机钛试剂加入手性配体(R)-DPP-H-binol、4-氯苯甲醛、钛酸异丙酯和二氯甲烷的混合溶液中反应，直接制得左旋4-氯二苯甲醇；左旋4-氯二苯甲醇再与N-（2-氯乙基）-哌啶盐酸盐反应制得左旋氯哌斯汀Base；最后左旋氯哌斯汀Base与芬地柞酸成盐制得左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐。 2.根据权利要求1所述一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制备方法，其特征在于：所述手性配体(R)-DPP-H-binol的制得，以(R)-binol为起始原料，还原制得(R)-H-binol，再以甲基化试剂进行羟基保护、溴代，与3,5-二苯基苯硼酸反应，最后脱甲基保护得到。 3.根据权利要求2所述一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制备方法，其特征在于：所述(R)-binol还原制得(R)-H-binol过程中添加贵金属钯碳、钌碳、氧化铂为催化剂，所述甲基化试剂为碘甲烷、碳酸二甲酯或硫酸二甲酯；进行羟基保护时，溴代反应原料为溴素，溴代产物与3,5-二苯基苯硼酸反应的摩尔配比为1:1～1:3；脱甲基保护原料为三溴化硼、氢氧化钠或氢氧化钾。

说明书

技术领域

本发明属于化学药物合成领域，尤其涉及一种化合物左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法。

背景技术

外消旋的氯哌斯汀本身就具有良好的生物活性和药物活性，为中枢性镇咳药，主要抑制咳嗽中枢而镇咳，也有微弱的抗组胺作用，无成瘾性及耐受性，临床上用于上呼吸道感染引起的咳嗽。而左旋氯哌斯汀芬地柞酸在临床上药物活性表现更高，疗效作用是外消旋氯哌斯汀的多倍，基本无副作用，尤其可以用作儿童用药，所以本产品市场需求大，前景很好。

目前，已知的左旋氯哌斯汀芬地柞酸制备方法主要有：

1)以外消旋的4-氯二苯甲醇为起始原料，经邻苯二甲酸酐酯化、马钱子碱、二甲基马钱子碱拆分、游离，再跟氯乙醇发生醚化反应，然后与哌嗪反应，最后与芬地柞酸成盐制得目标化合物(Ⅰ)；另外还介绍了一种方法，用L-(+)- 酒石酸直接拆分外消旋的氯哌斯汀，后经游离、与芬地柞酸成盐制得目标化合物(Ⅰ)；(专利EP0385491，1989.03.03)。

具体合成路线如下：

第一种合成方法拆分试剂用到马钱子碱、二甲基马钱子碱极毒，为植物提取物，价格昂贵不易得，另外拆分收率只有20％左右，导致产品成本昂贵，不适合工业化生产。第二条路线用D-酒石酸直接拆分外消旋氯哌斯汀，得到光学纯的左旋氯哌斯汀旋光度与文献报道有一定的差距，光学纯度不高，导致产品质量不合格，这些均不利于产品的工业化生产；

2)以外消旋的4-氯二苯甲醇为起始原料，经琥珀酸酐酯化、无水奎宁拆分、游离，然后与N-氯乙基哌啶反应制得目标化合物(Ⅰ)(专利EP0894794A， 1997.07.31)，

具体合成路线如下：

该工艺路线步骤较短也革除了极拆分剂马钱子碱的使用，但是该工艺拆分过程却用到了价格昂贵的植物提取物，奎宁极易吸潮，而且不易回收，所以导致产品成本昂贵。最重要的是，拆分过程析晶出来的不是所要的L-琥珀酸单-4- 氯二苯甲酯奎宁盐，而是异构体D-琥珀酸单-4-氯二苯甲酯奎宁盐，需要的L-琥珀酸单-4-氯二苯甲酯奎宁盐在拆分母液中，从而导致需要的产品不易得到，而且不能保证产品的光学纯度。拆分收率很低，这些均增加了产品工业化的难度；

以上这些方法均存在不同程度的局限性，主要缺点还是要得到光学纯的左旋氯哌斯汀要借助拆分手段，从而导致产品总收率低、生产成本高、并且存在严重三废污染和产品不易工业化生产等问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种合成简单、收率高、污染小的制备左旋氯哌斯汀芬地柞酸的方法

本发明的技术方案如下：一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法，其关键在于：以4-氯苯甲醛为起始原料，在手性配体(R)-DPP-H8-binol和催化剂钛酸异丙酯作用下与苯基格氏试剂反应，直接制得左旋4-氯二苯甲醇；左旋4-氯二苯甲醇再与N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐反应制得左旋氯哌斯汀Base；最后左旋氯哌斯汀Base与芬地柞酸成盐制得左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐。

本发明采用一种更为先进的合成方法，不经过拆分，直接不对称合成得到左旋的4-氯二苯甲醇。使用不对称催化的方法合成左旋的4-氯二苯甲醇，优点在于工艺简单，反应的立体选择性高，仅需将催化剂和产物的分离即可得到高纯度的产物。

由于不对称合成基本上是定向反应，理论收率可达100％，实际收率可达95％以上，不像拆分理论上只有50％，实际拆分结果只有30％左右，光学纯度e.e％值可达99％以上，另外所得手性配体可以重复套用，达到一劳永逸的效果，从而简化了操作、大大降低了成本、减少了三废污染；保护了操作人员的健康和对环境的污染，适合工业化生产。

操作中，本发明的方法具体是由下列方案完成，包括以下步骤：

(1)以(R)-binol为起始原料，还原制得(R)-H8-binol，甲基化试剂进行羟基保护、溴代，与3，5-二苯基苯硼酸反应，最后脱甲基保护制得手性配体(R)- DPP-H8-binol(Ⅵ)；

(2)以4-氯苯甲醛为起始原料，在手性配体(Ⅳ)与催化剂催化下与苯基格氏试剂反应，直接制得左旋4-氯二苯甲醇(Ⅲ)：

(3)与N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐反应左旋氯哌斯汀Base(Ⅱ)；

(4)左旋氯哌斯汀Base(Ⅱ)与芬地柞酸直接成盐制得目标化合物左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐(Ⅰ)；

本发明的方法一个重要特征在于制得手性配体(R)-DPP-H8-binol(Ⅳ)后，直接制得左旋4-氯二苯甲醇(Ⅲ)，缩短了反应周期短、简便了操作、降低了生产成本、减少了三废污染；本发明的另一个重要优点是所制备的手性配体在反应过程中只起到催化作用，自身不发生改变，反应结束可以直接回收，重复套用；本发明还有一个重要优点是不采用任何拆分剂、衍生化试剂，降低了生产成本，减少了三废污染；本发明最后还有一个重要优点是经过本方法制得的目标化合物收率是拆分方法的3倍以上(文献拆分收率不到30％，我们的方法可以达到90％以上)，光学纯度e.e％值可达99％以上，从而简化了操作、节约了成本、提高了反应收率、保护了操作人员的健康和对环境的污染。

本发明的上述方法也即下述反应过程：

手性配体(R)-DPP-H8-binol(Ⅵ)制备过程：

左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐(Ⅰ)制备过程：

上述手性配体(R)-DPP-H8-binol的制得，以(R)-binol为起始原料，还原制得(R)-H8-binol，再以甲基化试剂进行羟基保护、溴代，与3，5-二苯基苯硼酸反应，最后脱甲基保护得到。

上述(R)-binol还原制得(R)-H8-binol过程中添加贵金属钯碳、钌碳、氧化铂为催化剂，所述甲基化试剂为碘甲烷、碳酸二甲酯或硫酸二甲酯；进行羟基保护时，溴代反应原料为溴素，溴代产物与3，5-二苯基苯硼酸反应的摩尔配比为 1∶1～1∶3；脱甲基保护原料为三溴化硼、氢氧化钠或氢氧化钾。

上述左旋4-氯二苯甲醇的制得，先由钛酸异丙酯、二氯甲烷、苯基格氏试剂乙醚溶液反应制得机钛试剂；再将机钛试剂加入手性配体(R)-DPP-H8-binol、 4-氯苯甲醛、钛酸异丙酯和二氯甲烷的混合溶液中反应得到。

上述左旋4-氯二苯甲醇的制得中，4-氯苯甲醛∶苯基格氏试剂∶钛酸异丙酯∶ 手性配体(R)-DPP-H8-binol1的摩尔比为0.01～0.1∶0.01～1∶1～2，反应温度-80℃ 到50℃。

上述左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制得，先将左旋4-氯二苯甲醇、N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐和甲苯冰水冷却，然后加入氢氧化钠反应得到。

上述左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制得中，左旋4-氯二苯甲醇∶N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐摩尔比为1∶1.0～1.5。所用溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷等，反应温度为回流状态，反应终点由反应时间来决定，保持所述温度下硝酸滴加完毕后反应2～10小时即到反应终点。

上述左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制得，由左旋4-氯二苯甲醇和芬地柞酸在丙酮、甲醇或乙醇溶剂里反应得到。

上述左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制得中，左旋4-氯二苯甲醇∶芬地柞酸的摩尔比为1.0∶0.95～1.1，反应温度为0℃到85℃。

有益效果：

1、在制得手性配体(R)-DPP-H8-binol(Ⅳ)后，直接制得左旋4-氯二苯甲醇 (Ⅲ)，配体用量很小，缩短了反应周期短、简便了操作、降低了生产成本、减少了三废污染；

2、所制备的手性配体在反应过程中只起到催化作用，自身不发生改变，反应结束可以直接回收，重复套用；

3、在制备左旋4-氯二苯甲醇过程中采用不对称合成，不采用任何拆分剂、衍生化试剂，降低了生产成本，减少了三废污染；

4、经过本方法制得的目标化合物收率是拆分方法的3倍以上(文献拆分收率不到30％，我们的方法可以达到90％以上)，光学纯度e.e％值可达99％以上，从而简化了操作、节约了成本、提高了反应收率、保护了操作人员的健康和对环境的污染。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明：

实施例1

(1)(R)-DPP-H8-binol(Ⅳ)的制备。在干燥洁净的1000ml高压反应釜中依次加入(R)-binol 50g(0.175mol)、无水乙醇600ml，5％Pd/C10g，2.5MPa压力60℃保温反应8.0小时，过滤，浓缩得白色晶体。上述白色晶体加入1000ml 反应瓶，再加入碳酸钾96.6g、碳酸二甲酯49g、丙酮500ml回流反应6h，过滤，浓缩得类白色固体。直接给上述体系中加入二氯甲烷300ml，冰水浴冷却下滴加溴素22.1g，加毕，保温反应20min，水洗、干燥浓缩得淡黄色固体。将上述所得淡黄色固体悬浮于二氧六环与水的混合溶液中，再依次加入3，5-二苯基苯硼酸 45g，八水氢氧化钡60.9g、四三苯基膦钯20.3g，110℃回流反应10h，冷却，乙酸乙酯萃取，有机相合并、干燥浓缩得类白色固体。上述固体中溶解在300mkl 二氯甲烷中，冰盐浴冷至-10℃左右，缓慢滴加三溴化硼200ml，加毕升至室温搅拌反应4h，加水50ml，乙酸乙酯萃取，有机相合并、干燥浓缩得类白色固体约56.7g，HPLC：98.7％，收率为61.9％。

1HNMR(CDCl3)δ：1.72-1,74(8H，m)，2,26-2.28(4H，m)，2.75-2.86(4H， m)，4.71(1H，s)，4.96(1H，s)，6.86-6.89(1H，d)，7.08-7.11(1H，d)， 7.30(1H，s)，7.36-7.41(2H，t)，7.46-7.52(4H，t)，7.69-7.22(4H，d)，7.88 (1H，s)，7.86-7.85(2H，s)。

(2)左旋4-氯二苯甲醇(Ⅲ)的制备。在干燥洁净的2000ml反应瓶中依次加入钛酸异丙酯88.8ml(0.3mol，重蒸)、二氯甲烷200ml，冷至-40℃以下，加入730ml苯基格氏试剂乙醚溶液(3mol/l)，搅拌10min，体系由白色浑浊液变为褐色清液，移至恒压滴液漏斗。1000ml干燥洁净反应瓶中依次加入自制手性配体(R)-DPP-H8-binol(Ⅳ)3.2g(6mmol)、4-氯苯甲醛204.5g(1.46mol)、 44.5ml钛酸异丙酯(0.15mol，重蒸)、200ml二氯甲烷，搅拌均匀。冰水冷却下，缓慢滴加上述恒压滴液漏斗制备的有机钛试剂。控制滴加速度，约2h加完，过程保温在0～5℃。滴加完毕，于冰浴下继续搅拌反应3.0小时。加1N稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取滤，干燥，浓缩得淡黄色晶体(配体另外回收套用)，精制得白色晶体298.5g，HPLC：98.3％，e.e％：99.2％，收率为93.6％。

1HNMR(CDCl3)δ：2.28-2.29(1H，d)，5.80-5.81(1H，d)，7.29-7.35(9H， m)。

(3)左旋氯哌斯汀Base(Ⅱ)的制备。在500ml干燥洁净反应瓶中依次加入左旋4-氯二苯甲醇50g(0.229mol)、N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐50.5g (0.274mol)、甲苯300ml。冰水冷却，搅拌下分批加入氢氧化钠27.5g(0.687mol)，注意加料速度，加料完毕保温搅拌20min。升温至回流，搅拌分水反应12h。反应结束冷至室温，加水150ml，浓盐酸调PH＝2～3，搅拌分层，分出水层，水层用氢氧化钠调PH＝9～10，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥、浓缩得淡黄色油状物64.7g，HPLC：99.2％，收率：85.6％。

1HNMR(CDCl3)δ：1.33-1.34(2H，d)，1.44-1.47(4H，m)，2.08(1H，s)， 2.50-2.56(4H，m)，2.72-2.75(2H，m)，3.51-3.54(2H，t)，6.95-6.96(2H， d)，6.95-6.96(2H，d)，7.21-7.23(2H，d)，7.28-7.30(3H，m)。

(4)左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐(Ⅰ)的制备。在500ml干燥洁净反应瓶中依次加入左旋氯哌斯汀Base(Ⅱ)50g(0.152mol)、芬地柞酸47.4g(0.149mol)、丙酮300ml，升温回流搅拌反应0.5h。反应结束冷至室温，过滤、干燥、得白色固体92.2g，HPLC：99.8％，e.e％：99.3％，收率：95.6％。

实施例2

整个工艺及所加反应物料与实施例1均相同，步骤(1)所不同的是溴代产物与3，5-二苯基苯硼酸反应的摩尔配比为1∶1；步骤(2)所不同的是4-氯苯甲醛∶苯基格氏试剂∶钛酸异丙酯∶手性配体(R)-DPP-H8-binol1的摩尔比为0.01∶ 0.01∶1，反应温度-80℃；步骤(3)所不同的是左旋4-氯二苯甲醇∶N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐摩尔比为1∶1.0；左旋4-氯二苯甲醇∶芬地柞酸的摩尔比为1.0∶ 0.95，反应温度为0℃；最终左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐收率为：95.4％。

实施例3

整个工艺及所加反应物料与实施例1均相同，步骤(1)所不同的是溴代产物与3，5-二苯基苯硼酸反应的摩尔配比为1∶3；步骤(2)所不同的是4-氯苯甲醛∶苯基格氏试剂∶钛酸异丙酯∶手性配体(R)-DPP-H8-binol1的摩尔比为0.1，反应温度50℃：1∶2；步骤(3)所不同的是左旋4-氯二苯甲醇∶N-(2-氯乙基) -哌啶盐酸盐摩尔比为1∶1.5；左旋4-氯二苯甲醇∶芬地柞酸的摩尔比为1.0∶1.1，反应温度为85℃。最终左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐收率为：96.4％。

尽管以上结合附图对本发明的优选实施例进行了描述，但本发明不限于上述具体实施方式，上述具体实施方式仅仅是示意性的而不是限定性的，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不违背本发明宗旨及权利要求的前提下，可以作出多种类似的表示，这样的变换均落入本发明的保护范围之内。