本发明涉及{2-[1-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑 -4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮的新晶形、它们的制备及分离方法、新的 中间体和包含本发明的晶形的药物组合物。此外，本发明还提供了用于治 疗与速激肽过量有关的紊乱的方法，该方法包括给需要其的患者施用有效 量的本发明的结晶化合物。
发明背景
化合物{2-[1-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]- 吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮首次在美国申请60/376,121号(PCT公开的申请 WO03/091226)中有描述。因为该化合物是速激肽受体NK-1亚型的抑制剂， 所以该化合物可用于治疗与速激肽过量有关的紊乱。例如，该化合物可用 于抑郁症，包括重症抑郁性障碍；焦虑症，包括广泛性焦虑障碍、惊恐性 障碍、强迫症以及社交恐怖症或社交焦虑障碍；精神分裂症和其它精神障 碍，包括双相性精神障碍；神经变性障碍如痴呆，包括阿尔茨海默型老年 性痴呆或阿尔茨海默病；膀胱功能紊乱如膀胱逼尿肌反射亢进和尿失禁， 包括紧迫性尿失禁；呕吐，包括化学疗法诱发的恶心以及急性或迟发性呕 吐；疼痛或伤害感觉；与血压有关的紊乱，例如高血压；由血管舒张和血 管痉挛疾病引起的血流紊乱，例如心绞痛、偏头痛和雷诺氏病；热潮红； 急性和慢性阻塞性气道疾病，例如成人呼吸窘迫综合征、支气管肺炎、支 气管痉挛、慢性支气管炎、司机咳(drivercough)和哮喘；炎性疾病，例如 炎性肠病；胃肠道紊乱或与内脏的神经元控制有关的疾病，例如溃疡性结 肠炎、节段性回肠炎、功能性消化不良和肠易激综合征(包括便秘占优势、 腹泻占优势和混合型肠易激综合征)；以及皮肤病，例如接触性皮炎、特应 性皮炎、荨麻疹和其它湿疹样皮炎。
找到可以以商业规模被重复且高效制备的高度结晶形式的该化合物是 希望的和有利的。在研究合成{2-[1-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-5-吡啶-4-基 -1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮的改进方法中，我们出人 意料地发现了下文称作晶形IV和晶形V的该化合物的新的无水多晶型物。
发明概述
本发明涉及{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4- 基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮的晶形，即晶形IV。
在另一个实施方案中，本发明涉及{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶 -4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮的第二种晶形，即晶 形V。
本发明还涉及包含作为活性成分的晶形IV或晶形V和一种或多种可药 用的载体、稀释剂或赋形剂的组合的药物组合物。在一个优选的实施方案 中，本发明涉及包含晶形IV和一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂 的组合的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备以晶形IV或晶形V表示的化合 物的方法。此外，本发明还包括用于制备以晶形IV或晶形V表示的化合物 的中间体。
在另一个实施方案中，本发明还涉及用于治疗与速激肽过量有关的病 症的方法，该方法包括：给需要其的患者施用有效量的晶形IV或晶形V。 即，本发明提供了晶形IV在治疗与速激肽过量有关的紊乱中的用途。在另 一个实施方案中，本发明提供了晶形V在治疗与速激肽过量有关的紊乱中 的用途。
另一方面，本发明提供了用于治疗的晶形IV或晶形V。此外，本发明 还提供了晶形IV或晶形V在制备用于治疗与速激肽过量有关的紊乱的药物 中的用途。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗重症抑郁性障碍的 方法，该方法包括：给需要其的患者施用有效量的晶形IV。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗广泛性焦虑障碍 的方法，该方法包括：给需要其的患者施用有效量的晶形IV。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗惊恐性障碍的方 法，该方法包括：给需要其的患者施用有效量的晶形IV。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗强迫症的方法， 该方法包括：给需要其的患者施用有效量的晶形IV。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗社交恐怖症或社 交焦虑障碍的方法，该方法包括：给需要其的患者施用有效量的晶形IV。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗肠易激综合征的 方法，该方法包括：给需要其的患者施用有效量的晶形IV。
在另一个优选的方面中，本发明提供了用于治疗重症抑郁性障碍的方 法，该方法包括：给需要其的患者施用有效量的晶形V。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗广泛性焦虑障碍 的方法，该方法包括：给需要其的患者施用有效量的晶形V。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗惊恐性障碍的方 法，该方法包括：给需要其的患者施用有效量的晶形V。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗强迫症的方法， 该方法包括：给需要其的患者施用有效量的晶形V。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗社交恐怖症或社 交焦虑障碍的方法，该方法包括：给需要其的患者施用有效量的晶形V。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗肠易激综合征的 方法，该方法包括：给需要其的患者施用有效量的晶形V。
发明详述
许多方法可用于表征有机化合物的晶形。例如，这些方法包括示差扫 描量热法、热重量分析、吸湿/解吸湿、13C交叉极化/幻角自旋(CP/MAS) 核磁共振波谱法(固态NMR或SSNMR)和X-射线粉末衍射。在这些方法中， X-射线粉末衍射和固态NMR波谱法对于分别基于晶形的长程和短程有序 来鉴别和区分它们是非常有用的。
这些参数各自的分析表明，最初由美国申请60/376,121号 (WO03/091226)中所述的方法而得到的{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶 -4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮的晶形(晶形I)与本 文所述的两种新晶形(晶形IV和晶形V)是不同的。晶形I和晶形IV或晶形V 的特征差异将在下文更为详细地讨论。
X-射线粉末衍射
X-射线粉末衍射模式在配有CuKα源(λ＝1.54056)和Kevex固态Si(Li) 检测器、于50kV和40mA下操作的Siemens D5000X-射线粉末衍射仪上获 得。每个样品均在2θ为3°和40°之间扫描，2θ的步长为0.02且最小扫描速率 为9.0秒/步，发散和接受狭缝为1mm且检测器狭缝为0.1mm。
在结晶学领域众所周知，对于任何给定的晶形，衍射峰的相对强度和 峰宽可以由于包括择优取向和/或粒径的影响在内的许多因素而变化。择优 取向的影响可以通过本领域众所周知的方法来最小化，包括样品光研磨 (light grinding)。当存在择优取向和/或粒径的影响时，峰强度可以改变， 但是多晶型物的特征峰的位置是不变的。参见例如美国药典#24、美国国家 处方集#19第1843-1844页，2000。此外，在结晶学领域还众所周知，对于任 何给定的晶形，角峰(angular peak)的位置可以略微变化。例如，峰位可以 由于样品的移位或样品分析温度的变化而移位。假定样品移位误差被减到 最小且分析在室温下进行，则±0.1°的2θ峰位变异性(一般实验室衍射仪的 角精度)不会妨碍本发明的晶形的鉴别。
角峰的2θ位置和强度等于或大于{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4- 基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮的最大峰的5％的所有 峰的相应相对强度数据(I/Io)列在下表中。
因此，使用具有CuKα放射的上述方法学，可产生晶形I(由美国申请 60/376,121号(WO03/091226)的实施例132中所述的方法而得到的晶形)的 X-射线粉末衍射模式。该晶形以表I中角峰的2θ位置和相应的相对强度数据 表征，表I列出了2θ值(±0.1°，2θ)和等于或大于晶形I{2-[1-(3，5-双三氟甲 基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮的最 大峰的5％的相对强度：
表I(晶形I) Angle(°2θ) I/Io(％) 4.5 84.2 11.7 10.1 11.8 7.1 12.9 52.5 13.1 40.3 13.6 38.4 15.1 6.4 15.3 9.5 15.8 7.2 16.0 8.9 17.0 11.1 17.5 21.2 18.2 6.3 19.8 6.8 20.3 9.8 20.8 100.0 21.2 12.4 21.4 6.0 21.7 39.3 22.0 12.0 22.7 13.4 23.2 9.1 23.5 15.6 23.9 15.3 24.1 6.2 24.4 6.0 24.6 7.8 25.0 7.0 25.8 10.8 26.1 7.7 27.4 17.3 29.8 10.0 30.9 8.8 36.1 6.1 36.8 7.4
本发明涉及具有表II中角峰的2θ位置和相应的相对强度数据特征的晶 形IV，表II列出了2θ值(±0.1°，2θ)和等于或大于晶形IV{2-[1-(3，5-双三氟 甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮的 最大峰的5％的相对强度：
表II(晶形IV) Angle(°2θ) I/Io(％) 6.8 6.1 7.7 13.6 8.3 32.1 11.2 28.3 12.1 100.0 12.7 30.3 13.5 26.0 14.3 41.5 14.9 31.4 16.2 33.9 16.6 53.4 16.9 53.3 17.4 7.9 18.2 10.1 18.5 63.1 18.9 26.5 19.3 35.2 19.8 5.2 20.3 31.2 20.7 60.0 21.1 19.7 21.4 15.9 21.7 39.5 21.9 92.6 22.1 38.1 22.5 27.8 22.8 17.0 23.4 33.9 24.0 24.0 24.3 18.7 24.9 56.1 25.6 8.3 25.9 40.8 26.4 10.7 26.9 15.8 27.3 5.0 28.1 5.5 28.5 7.7 29.0 13.2 29.3 14.7 29.9 5.4 30.2 10.3 31.3 14.5 31.5 13.9 32.6 7.5 33.3 6.6 35.4 6.0 36.1 5.5 36.4 5.8 36.8 10.0
在第二个实施方案中，本发明涉及具有表III中角峰的2θ位置和相应的 相对强度数据特征的晶形V，表III列出了2θ值(±0.1°，2θ)和等于或大于晶 形V{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3- 基}-(2-氯苯基)-甲酮的最大峰的5％的相对强度：
表III(晶形V) Angle(°2θ) I/Io(％) 7.9 10.7 11.2 11.2 12.5 100.0 13.1 12.1 14.0 10.8 15.8 32.5 16.3 10.0 16.5 33.2 17.4 19.5 17.6 7.3 18.7 7.9 18.9 13.1 19.1 61.8 19.7 33.6 20.9 61.1 21.5 67.5 21.7 29.8 22.2 14.6 22.5 5.2 23.5 36.4 24.2 39.4 25.3 13.3 25.6 54.8 27.4 28.2 27.7 12.1 28.6 18.1 30.0 7.2 31.8 7.0 32.3 6.8 32.6 5.0 38.7 9.6
因此，恰当制备的晶形IV{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基 -1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮的结晶样品可以以使用 CuKα放射、以如表II中所述峰的2θ值(±0.1°，2θ)的X-射线衍射模式表征。 具体而言，晶形IV可以以使用CuKα放射的2θ值(±0.1°，2θ)的X-射线衍射模 式表征，该模式至少包含一个位于2θ为14.3±0.1°的峰；或者，至少包含一 个位于2θ为12.1±0.1°的峰；更特别的是，至少包含两个峰，其中一个峰的 2θ为12.1±0.1°，且第二个峰的2θ选自7.7±0.1°、8.3±0.1°、12.7±0.1°、13.5 ±0.1°、14.3±0.1°、14.9±0.1°、16.6±0.1°、16.9±0.1°、18.5±0.1°、21.9 ±0.1°和24.9±0.1°；更特别的是，至少包含两个峰，其中一个峰的2θ为12.1 ±0.1°，且第二个峰的2θ选自8.3±0.1°、14.3±0.1°、14.9±0.1°、16.6±0.1°、 16.9±0.1°、18.5±0.1°、19.3±0.1°、21.9±0.1°和24.9±0.1°；更特别的是， 至少包含两个峰，其中一个峰的2θ为12.1±0.1°，且第二个峰的2θ选自8.3 ±0.1°、14.3±0.1°、16.6±0.1°、16.9±0.1°和18.5±0.1°；更特别的是，至 少包含2θ为以下值的峰：12.1±0.1°、14.3±0.1°、16.6±0.1°和18.5±0.1°； 更特别的是，至少包含以下峰：8.3±0.1°、12.1±0.1°、16.6±0.1°、16.9± 0.1°和18.5±0.1°；更特别的是，至少包含2θ为以下值的峰：8.3±0.1°、12.1 ±0.1°、12.7±0.1°、13.5±0.1°、14.3±0.1°、14.9±0.1°、16.9±0.1°、18.5 ±0.1°和24.9±0.1°；更特别的是，至少包含2θ为以下值的峰：7.7±0.1°、 8.3±0.1°、12.1±0.1°、12.7±0.1°、13.5±0.1°、14.3±0.1°、14.9±0.1°、16.6 ±0.1°、16.9±0.1°、18.5±0.1°、21.9±0.1°和24.9±0.1°。
在本发明的第二个实施方案中，恰当制备的晶形V{2-[1-(3，5-双三氟甲 基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮的结 晶样品可以使用CuKα放射、具有如表III中所述峰的2θ值(±0.1°，2θ)的X- 射线衍射模式表征，具体而言，该模式至少包含一个位于2θ为12.5±0.1° 的峰；更特别的是，至少包含两个峰，其中一个峰的2θ为12.5±0.1°，且第 二个峰的2θ选自7.9±0.1°、11.2±0.1°、13.1±0.1°、14.0±0.1°、15.8±0.1°、 19.1±0.1°、19.7±0.1°、20.9±0.1°、21.5±0.1°和25.6±0.1°；更特别的是， 至少包含两个峰，其中一个峰的2θ为12.5±0.1°，且第二个峰的2θ选自15.8 ±0.1°、16.5±0.1°、19.1±0.1°、19.7±0.1°、21.5±0.1°、25.3±0.1°、27.7 ±0.1°和28.6±0.1°；更特别的是，至少包含2θ为以下值的峰：12.5±0.1°、 25.3±0.1°和27.7±0.1°；更特别的是，至少包含2θ为以下值的峰：12.5±0.1°、 25.3±0.1°、27.7±0.1°和28.6±0.1°；更特别的是，至少包含2θ为以下值的 峰：12.5±0.1°、15.8±0.1°、16.5±0.1°、19.1±0.1°和19.7±0.1°；更特别 的是，至少包含2θ为以下值的峰：7.9±0.1°、12.5±0.1°、13.1±0.1°、14.0 ±0.1°、15.8±0.1°、19.1±0.1°、19.7±0.1°和25.6±0.1°；更特别的是，至 少包含2θ为以下值的峰：7.9±0.1°、12.5±0.1°、13.1±0.1°、14.0±0.1°、 15.8±0.1°、16.5±0.1°、19.1±0.1°、19.7±0.1°和25.6±0.1°。最特别的是， 至少包含2θ为以下值的峰：7.9±0.1°、11.2±0.1°、12.5±0.1°、13.1±0.1°、 14.0±0.1°、15.8±0.1°、19.1±0.1°、19.7±0.1°、20.9±0.1°、21.5±0.1°和 25.6±0.1°。
13C固态核磁共振(NMR)
13C交叉极化/幻角自旋(CP/MAS)NMR(固态NMR或SSNMR)波谱通 过使用于100.573MHz的碳频下操作并且配有完整的固体附件和 Chemagnetics 4.0mm T3探针的Varian Unity Inova 400MHz NMR波谱仪 而获得。使用62kHz下的倾斜振幅交叉极化(Ramped-amplitude CP， RAMP-CP)和于70kHz下去耦的双脉相位调制(TPPM)。采集参数如下：90° 质子射频脉冲宽度4.0μs，接触时间2.0ms，脉冲重复时间10s，MAS频率 10kHz，谱宽50kHz，采集时间50ms。化学位移通过样品置换参考六甲基 苯的甲基(δ＝17.3ppm)。分析在室温下进行。所有值均以百万分率(ppm) 提供并且具有±0.2ppm的峰位变异性。
晶形I{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡 啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮的波谱包含以下化学位移处的各向同性峰：52.8 ±0.2、121.0±0.2、122.8±0.2、125.4±0.2、128.7±0.2、130.9±0.2、134.5 ±0.2、136.4±0.2、138.0±0.2、139.6±0.2、145.3±0.2、150.1±0.2、151.0 ±0.2和194.1±0.2ppm。
因此，本发明涉及包含以下化学位移处的各向同性峰的晶形IV {2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3- 基}-(2-氯苯基)-甲酮：52.3±0.2和195.4±0.2ppm。更优选本发明涉及包含 以下化学位移处的各向同性峰的晶形IV：52.3±0.2、123.5±0.2、127.2± 0.2、131.4±0.2、133.5±0.2、136.9±0.2、146.7±0.2、149.3±0.2、151.4 ±0.2和195.4±0.2ppm。最优选本发明涉及包含以下化学位移处的各向同 性峰的晶形IV：52.3±0.2、123.5±0.2、127.2±0.2、129.6±0.2、131.4± 0.2、133.5±0.2、135.4±0.2、136.9±0.2、146.7±0.2、149.3±0.2、151.4 ±0.2和195.4±0.2ppm。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含以下化学位移处的各向同性峰 的晶形V{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡 啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮：54.3±0.2和196.6±0.2ppm。更优选本发明涉及 包含以下化学位移处的各向同性峰的晶形V：54.3±0.2、123.7±0.2、127.4 ±0.2、132.0±0.2、134.3±0.2、137.1±0.2、145.8±0.2、151.0±0.2和196.6 ±0.2ppm。最优选本发明涉及包含以下化学位移处的各向同性峰的晶形V： 54.3±0.2、123.7±0.2、127.4±0.2、130.1±0.2、132.0±0.2、134.3±0.2、 137.1±0.2、145.8±0.2、149.1±0.2、151.0±0.2和196.6±0.2ppm。
以下实施例进一步说明了制备化合物{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡 啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮以及晶形IV和晶 形V的方法。实施例并非意欲在任何方面限制这些方法的范围。
在制备化合物{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑 -4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮中，反应通过在溶剂的存在下将新的中间 体(2-氯苯基)-[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮或其盐、优选 其磷酸盐与1-叠氮甲基-3，5-双三氟甲基苯和适宜的碱混合而进行。可用于 反应的碱包括氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、一水磷酸钾、碳酸钠、十 二水磷酸钠或乙醇钠，碳酸钾为优选的碱。用于反应的溶剂包括DMSO、 异丙醇、乙醇、THF和甲苯。优选反应在DMSO或异丙醇中进行。反应温 度不是关键的，但是可以优选在约40℃至约80℃之间变化。
反应产物可通过本领域众所周知的技术来分离和纯化，例如沉淀、过 滤、萃取、蒸发、研磨、色谱法或重结晶。
在制备本发明的晶形中，使用反溶剂可以是有利的。如本方法的上下 文中所使用的术语“反溶剂”指其中{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4- 基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮相对于选定的溶剂具 有显著较低的溶解性的溶剂。优选当使用反溶剂时，其可与选定的溶剂混 溶。
因此，{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]- 吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮(晶形IV和晶形V)可以通过在受控制的条件下 从溶剂中结晶来制备。从溶剂中和/或通过溶剂介导的相变(制浆技术)结晶 被考虑在本方法的范围之内。
在实际中，已经发现许多溶剂和反溶剂可用于制备晶形IV。这些溶剂 包括低级醇、醚、酯、腈和卤化碳。例如，本发明的晶形IV可以通过从选 自异丙醇、丙酮、乙腈、丙醇、丁醇、乙酸乙酯、甲基叔丁醚和二氯甲烷 的溶剂中结晶来制备。晶形IV可以从中结晶的优选溶剂为异丙醇。反溶剂 如己烷、庚烷或水也可用于晶形IV的结晶。
晶形IV可以在较宽温度范围下制备。在实际中，晶形IV可以在室温至 约85℃的温度下制备。
本发明的晶形V也可以通过从溶剂中结晶来制备。例如，晶形V可以从 含水有机溶剂混合物中结晶。在实际中，用于晶形V结晶的有机溶剂为低 级醇如甲醇或乙醇，反溶剂为水。
晶形V的结晶也可以在室温至约76℃的温度下进行；更优选68-71℃。
本领域的普通技术人员将知道，晶形IV和晶形V的结晶化合物的可选 命名为：甲酮[2-[1-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基]-5-(4-吡啶基)-1H-1，2，3-三 唑-4-基]-3-吡啶基](2-氯苯基)-。
制备例和实施例中所用的术语和缩写除另有说明外具有其正常的意 义。例如，“℃”指摄氏度；“N”指当量浓度的或当量浓度；“mol”指摩尔； “eq”指当量；“g”指克；“h”指小时；“HPLC”指高效液相色谱法；“min” 指分钟；“L”指升；“M”指摩尔浓度的或摩尔浓度；“盐水”指饱和氯化钠 水溶液；“MS”指质谱法；“NMR”指核磁共振波谱法；“ppm”指百万分率； “RT”指室温；“TLC”指薄层色谱法；“ACN”指乙腈；“DMF”指N，N-二甲 基甲酰胺；“DMSO”指二甲基亚砜；“Et2O”指乙醚；“EtOAc”指乙酸乙酯； “MeOH”指甲醇；“EtOH”指乙醇；“iPrOH”指异丙醇；“TEA”指三乙胺； “TFA”指三氟乙酸；“THF”指四氢呋喃。
实施例
实施例1
{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3- 基}-(2-氯苯基)-甲酮(晶形IV)
向(2-氯苯基)-[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮磷酸盐 (6.0g，13.8mmol)的DMSO(16mL)溶液中加入1-叠氮甲基-3，5-双三氟甲基 苯(3.73g，13.8mmol)和碳酸钾(5.73g，41.4mmol)。加热至40℃并搅拌约 20-24h。将反应混合物冷却至环境温度并将混合物加入至CH2Cl2(75mL) 和1N NaOH(75mL)中。分层并用CH2Cl2(50mL)萃取水层。分层，合并有 机层并用1N NaOH(2×50mL)萃取合并的有机层。加入MgSO4和酸洗炭 (1.2g)，搅拌20min并通过Celite过滤。将滤液浓缩至总重约25g。历经约 45min逐滴加入庚烷(75mL)。必要时用标题化合物接种溶液。将所得浆液 搅拌1h，然后过滤得到标题化合物。干燥标题化合物，然后将其加入至异 丙醇(36mL)中。将混合物加热直至固体溶解(约65℃)。将溶液冷却至环境 温度。将所得浆液搅拌约3小时。在冰/水浴中冷却浆液并搅拌2h。过滤并 干燥，得到白色固态的标题化合物。
MS(IS)588(M+1).TLC(3％ MeOH/CH2Cl2)Rf＝0.17.1H NMR(400MHz， CDCl3)：5.46(s，2H)；7.19(m，5H)；7.36(dd，1H，J＝4.9，7.8)；7.45(s，2H)；7.59(m， 1H)；7.83(s，1H)；7.93(dd，1H，J＝1.5，7.8)；8.56(dd，1H，J＝1.5，4.9)；8.70(d，2H，J＝ 5.9).
反应也可以使用(2-氯苯基)-[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基] 甲酮(30.0g；72.3mmol；1.0当量)的异丙醇(225mL)溶液进行。加入1-叠氮甲 基-3，5-双三氟甲基苯(20.43g；76mmol；1.05当量)和碳酸钾(5.0g；36.2mmol； 0.5当量)，并将反应混合物加热回流21-24小时。将反应混合物冷却至20℃， 加入水(120mL)并搅拌约16小时。过滤，用120mL异丙醇/水(1∶1 v/v)洗涤并 在减压下于50℃干燥，得到标题化合物，将其如上述进行重结晶。
制备例1-A
(2-氯苯基)-[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮
在氩气下，向(2-氯-苯基)-(2-氟吡啶-3-基)甲醇(140g，0.59mol)的二氯甲 烷(1.1L)溶液中加入2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧(TEMPO)(1.43g，9.15mmol) 和溴化钾(10％ w/w水溶液，57.1mL，0.048mol)。向所得混合物中加入次氯 酸钠溶液(13％ w/w活性氯的水溶液，403mL，0.85mol)和碳酸氢钠(20.3g， 0.24mol)水(403mL)溶液，同时剧烈搅拌并保持温度低于20℃。继续搅拌反 应混合物30min或至反应完全。分层并将有机层浓缩至总体积约200mL。 加入二甲基亚砜并浓缩至溶液中无二氯甲烷残留。加入4-乙酰吡啶(107g， 0.88mol)和氢氧化锂(28.2g，1.17mol)粉末并于60℃搅拌2.5h或至反应完全。 冷却至环境温度并加入二氯甲烷(1.4L)和10％氯化钠水溶液(1.3L)，同时保 持温度在20℃和24℃之间。分层并用二氯甲烷(1.4L)萃取水层。分层并合并 有机层。用10％氯化钠水溶液(3×2.6L)洗涤合并的有机层。将有机层浓缩 至总体积约500mL，然后加入甲醇(1.0L)。在真空下浓缩至所得残余物的重 量约为500g，然后再加入甲醇(207mL)。将溶液加热至60℃。当温度达到 45℃时，加入磷酸(85％ w/w水溶液，67.4g，0.58mol)。于22℃将所得浆液搅 拌16h。通过过滤收集所得固体并用甲醇(3×65mL)和水(3×65mL)洗涤。 向碳酸钾(49.3g，0.356mol)的水(714mL)溶液中加入所得固体并搅拌4h。通 过过滤收集所得固体，用水(50mL)洗涤并在真空下于50℃干燥，得到橙色 固态的标题化合物。
1HNMR(400MHz， DMSO-D6)δppm 4.89(s，2H)6.93(d，J＝7.33Hz，1H)7.09(s，1H)7.11-7.17(m，2H) 7.24(dd，J＝7.58，5.31Hz，1H)7.40-7.67(m，15H)7.71-7.77(m，3H)7.85(d，J＝7.83Hz， 1H)7.89(d，J＝6.06Hz，2H)8.15(d，J＝7.58Hz，1H)8.50(d，J＝3.79Hz，1H)8.62(d， J＝3.79Hz，3H)8.67(d，J＝5.81Hz，2H)8.73(dd，J＝4.80，1.52Hz，1H)8.83(d，J＝5.81 Hz，1H).
标题化合物作为互变异构体和几何异构体的混合物而存在。可以理解， 每一种这些形式均被包含在本发明的范围之内。
制备例1-B
(2-氯苯基)-[2-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙烯基)吡啶-3-基]甲酮磷酸盐
在氮气下，合并叔丁醇钠(8.99g，93.5mmol)、醋酸钯(0.36g，1.60mmol)、 双(2-联苯基膦基苯基)醚(1.06g，1.97mmol)、硫酸镁(4.68g，38.9mmol)和甲 苯(160mL)。向该混合物中加入4-乙酰吡啶(7.60g，62.7mmol)和(2-溴吡啶-3- 基)-(2-氯苯基)甲酮(9.31g，31.4mmol)的甲苯(40mL)溶液。将反应混合物加 热至60℃并搅拌3h。将反应混合物冷却至环境温度。将反应混合物加入到 冰醋酸(9.3mL)和水(40mL)的溶液中。搅拌约30min并通过Hyflo过滤。分 层并用甲苯(50mL)萃取水层。向合并的有机层中加入1，3，5-三嗪-2，4，6-三硫 醇(1.7g)。加热至60℃并搅拌约1h。将反应混合物冷却至环境温度，加入 Darco(2.3g)并在环境温度下搅拌1h。通过Hyflo过滤并将溶液浓缩至油 状。将所得的油溶解于正丁醇(38mL)和甲醇(93mL)中并加热至60℃。用 85％磷酸(6.1mL)在甲醇(15mL)中的混合物处理溶液。将混合物于60℃搅拌 约1h。将混合物冷却至环境温度并搅拌13h。过滤，用甲醇(26mL)冲洗并 干燥，得到橙色固态的标题化合物。LRMS(ES+)，C19H14ClN2O2(M+H+)， 计算值：337.06，实测值：337.31m/z。IR(固体)2364(宽)、1658、1561、 1278、1152、1108、1050。
标题化合物还可以通过下述的另一种方法制备。在惰性气体N2氛围下， 向DMSO(150mL)中加入(2-苯磺酰基-吡啶-3-基)-(2-氯苯基)甲酮(15g)和4- 乙酰吡啶(7.59g；1.5eq)。将溶液加热至70℃，然后一次加入LiOH(4g，4eq)。 在此温度下将反应混合物搅拌4小时。在反应过程中，混合物由红色变为暗 褐色。可通过HPLC检查反应是否完全。反应完全后，将反应混合物用冷 水浴冷却至15℃并加入CH2Cl2(150mL)。在10min内用含有乙酸(9.58mL； 4eq)的10％ NaCl(150ml)淬灭反应混合物。在加入的终点，温度达约27℃。 用CH2Cl2(150mL)再萃取水层。合并有机层并用10％ NaCl(3×300mL)洗 涤。在真空下将合并的有机层浓缩至干并将残余物重新溶解于MeOH(4.3 体积)中。将反应混合物冷却至20℃并加入H3PO4(85％ w/w水溶液； 2.88mL；1eq)。将混悬液于20℃搅拌4h，过滤，用MeOH(2×15mL)洗涤沉 淀物并在真空下于50℃干燥，得到橙色固态的标题化合物。
标题化合物作为互变异构体和几何异构体的混合物而存在。可以理解， 每一种这些形式均被包含在本发明的范围之内。
制备例1-C
(2-溴吡啶-3-基)-(2-氯苯基)甲酮
向-70℃的二异丙胺(4.9mL，34.8mmol)的THF(75mL)溶液中加入正丁 基锂(21.7mL，34.8mmol，1.6M己烷溶液)。将溶液冷却回至-70℃并向溶液 中加入2-溴吡啶(5.0g，31.6mmol)，同时保持温度低于-65℃。用THF(10mL) 冲洗含有2-溴吡啶的容器内容物并将此溶液加入到反应混合物中。将所得 溶液搅拌15min，然后一次加入2-氯苯甲醛(3.55mL，31.6mmol)的THF (15mL)溶液。将所得溶液于-70℃搅拌约5h。加入MeOH(3.0mL)并移除冷 却。向反应混合物中加入3N HCl(30mL)，然后加入甲苯(25mL)。分层并 用水(25mL)洗涤有机层。将有机层浓缩至约2个总体积。加入甲苯(50mL) 并将溶液浓缩至约2个总体积。再加入甲苯(65mL)并将溶液浓缩至约2个总 体积。加入DMSO(18mL)。向所得溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(14.5mL， 83.1mmol)。在分离反应容器中，将三氧化硫吡啶复合物(11.6g，72.7mmol) 溶解于DMSO(50mL)中。向反应混合物中加入一份三氧化硫吡啶复合物 /DMSO溶液(35mL)并搅拌30min。向反应混合物中加入第二份三氧化硫吡 啶复合物/DMSO溶液(9mL)并搅拌30min。加入第三份三氧化硫吡啶复合 物/DMSO溶液(9mL)并搅拌30min。加入最后一份三氧化硫吡啶复合物 /DMSO溶液(约9mL)并搅拌30min。加入乙酸乙酯(50mL)和1N HCl (100mL)。分层并用乙酸乙酯(25mL)萃取水层。分层并用H2O(25mL)萃取 合并的有机层。分层并将有机层浓缩至约2个总体积。加入异丙醇(50mL) 并将所得溶液浓缩至约2个总体积。加入异丙醇(50mL)并将所得溶液浓缩 至约2个总体积。加入异丙醇(5mL)，然后逐滴加入庚烷(40mL)。将所得浆 液搅拌15min。将浆液冷却至0℃并搅拌1h。过滤浆液，用冷庚烷(20mL) 冲洗滤饼并干燥，得到灰白色固态的标题化合物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.49(dd，J＝4.9， 2.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.49-7.36(m， 4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ193.8，152.0，139.5，139.1，137.7，136.7，133.6， 133.3，131.8，131.2，127.4，123.0.LRMS(ES+)C12H8BrClNO(M+H+)，计 算值：295.9，实测值：295.8m/z。
制备例1-D
(2-氯苯基)-(2-氟吡啶-3-基)-甲醇
向-63℃的正丁基锂(2.47M己烷溶液，917mL，2.27mol)溶液中加入二异 丙胺(286.6g，2.83mol)，同时保持温度低于-38℃。加入四氢呋喃(1.20L)， 同时保持温度低于-43℃。向所得溶液中加入2-氟吡啶(200.0g，2.06mol)，同 时保持温度在-66℃和-57℃之间。将所得溶液于-72℃和-57℃之间搅拌 45min。向此溶液中加入2-氯苯甲醛(318.5g，2.27mol)的四氢呋喃(125mL) 溶液，同时保持温度在-70℃和-39℃之间。将所得溶液于-73℃至-50℃之间 搅拌1h，然后加入甲醇(198g，6.18mol)。使溶液温热至-30℃并搅拌30min。 将所得溶液加入到-13℃的甲苯(1.20L)和3N盐酸(1.85L，5.55mol)的混合物 中。分层并用甲苯(1.2L)萃取水层。用H2O(1.8L)萃取合并的有机层，然后 将此溶液于60℃在减压下浓缩至重量约910g。将溶液冷却至25℃。将产生 结晶。将所得浆液搅拌1h。历经5min加入环己烷(2.0L)，然后将所得浆液 搅拌14h。通过过滤收集所得固体并用环己烷(500mL)洗涤固体。在真空下 于45℃将固体干燥4h，得到白色固态的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.17(d，J＝4.80Hz，1H)6.35(d，J＝4.80Hz，1H) 7.29-7.38(m，2H)7.42(t，J＝7.71Hz，1H)7.41-7.46(m，1H)7.61-7.67(m，1H)7.75-7.88 (m，1H)816(d，J＝4.55Hz，1H).
制备例1-E
(2-苯磺酰基-吡啶-3-基)-(2-氯苯基)甲酮
向已被冷却至-65℃的正丁基锂(2.5N己烷溶液；28mL)中加入二异丙 胺，同时保持温度在-65和-52℃之间。产生沉淀。向二异丙氨基锂(LDA) 混悬液中加入THF(42mL)。向混悬液中加入2-苯磺酰基吡啶(14g)的THF (42mL)溶液，同时保持温度在-65和-55℃之间。搅拌约15min。形成黄色至 橙色的沉淀。向混悬液中加入2-氯苯甲醛(8.96g)的THF(11mL)溶液，同时 在加入过程中保持反应混合物的温度在-75和-60℃之间。得到红色溶液。 将反应混合物于-70℃搅拌1h，然后将反应混合物温热至-30℃，随后小心 加入3N HCl(112mL)。在加入的终点温度达到0℃。将反应混合物温热至 约20℃并用甲苯(2×140mL)萃取。
合并有机层，用水(100mL)洗涤并在减压下浓缩至干，得到黄色凝固 油。将残余物溶解于CH2Cl2(150mL)中并加入10％ KBr水(44mL)溶液和 2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)(728mg)。用冰浴将反应混合物冷却至 10℃。在剧烈搅拌下加入4％ NaOCl(728mL)溶液和NaHCO3(6.5g)并在加 入过程中保持温度约10℃。在加入的终点，将反应混合物温热至20℃并搅 拌1小时。倒出有机层，分离并在真空下浓缩，得到25g油粗品。将油状残 余物溶解于DMF(100mL)中并缓慢加入水(160mL)，以沉淀出标题化合物。 将混悬液于室温搅拌1小时，然后于0℃搅拌15分钟。过滤混悬液，用 DMF/H2O洗涤沉淀物并在真空下于50℃干燥，得到白色至灰白色固态的标 题化合物。
1H NMR(600MHz， CHLOROFORM-d)δppm 7.38(td，J＝7.52，1.28Hz，1H)7.47(dd，J＝7.80，1.30Hz，1 H)7.51(td，J＝7.79，1.60Hz，1H)7.51(t，J＝7.89Hz，2H)7.50-7.54(m，J＝7.75，4.63 Hz，1H)7.60(t，J＝7.43Hz，1H)7.73(dd，J＝7.75，1.60Hz，1H)7.81(dd，J＝7.79，1.56 Hz，1H)8.00(dd，J＝8.44，1.10Hz，2H)8.76(dd，J＝4.63，1.61Hz，1H).
实施例2
{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-
基}-(2-氯苯基)-甲酮(晶形IV)
在惰性气体N2氛围下，向DMSO(150mL)中加入(2-苯磺酰基-吡啶-3- 基)-(2-氯苯基)甲酮(15g)和4-乙酰吡啶(7.59g；1.5eq)。将溶液加热至70℃， 然后一次加入LiOH(4g，4eq)。将反应混合物搅拌4小时并通过HPLC检查 反应是否完全。在反应过程中，混合物由红色变为暗褐色。反应完全后， 将反应混合物冷却至15℃并加入CH2Cl2(150mL)。用含有乙酸(9.58mL； 4eq)的10％ NaCl(150ml)淬灭反应混合物。分层并用CH2Cl2(150mL)再萃 取水层。合并有机层并用10％ NaCl(3×300mL)洗涤。在真空下将合并的 有机层浓缩至干并将残余物重新溶解于MeOH(4.3体积)中。将反应混合物 冷却至20℃并加入H3PO4(85％ w/w水溶液；2.88mL；1eq)。将混悬液于 20℃搅拌4h，过滤并用MeOH(2×15mL)洗涤沉淀物。
向混悬于水(35mL)的湿沉淀物中加入THF(53mL)、K2CO3(5.51g； 1.5eq)并于环境温度将混合物搅拌10min。将混合物倒出并分层。将有机层 浓缩至干，将残余物溶解于异丙醇(53mL)中并再次浓缩。将残余物重新溶 解于异丙醇(53mL)中，加入1-叠氮甲基-3，5-双三氟甲基苯(5.23mL；1.05eq) 和K2CO3(1.84g)并将混悬液于82℃加热约21h。通过HPLC检查反应是否完 全。将反应混合物冷却至20℃并向沉淀物中加入水(35mL)。过滤，用异丙 醇/水(1∶1v/v)洗涤并于50℃在减压下干燥，得到白色至灰白色固态的标题 化合物。
实施例3
{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-
基}-(2-氯苯基)-甲酮(晶形IV)
A.将{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡 啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮(400mg)在约65℃下溶解于异丙醇(8mL)中。将温 度冷却至54℃并加入水(20mL)以引发结晶。通过真空过滤分离固体产物。
B.或者，可以将{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三 唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮(600mg)加热溶解于异丙醇(4.5mL)中。 将溶液缓慢冷却至室温，可以通过真空过滤分离固体产物并用庚烷洗涤。
C.在另一种方法中，将{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基 -1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮(400mg)加热溶解于乙酸 乙酯(2mL)中。温度保持在约62℃并加入庚烷(10mL)以引发结晶。通过真 空过滤分离产物。
D.在另一种方法中，将{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基 -1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮(400mg)在室温下溶解于 乙酸乙酯(4mL)中。加入庚烷(15mL)以引发结晶并通过真空过滤分离产物。
E.在另一种方法中，将{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基 -1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮(300mg)在室温下溶解于 二氯甲烷(2mL)中。将温度升至40℃，此时加入庚烷(15mL)以引发结晶。 通过真空过滤分离产物。
实施例4
{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-
基}-(2-氯苯基)-甲酮(晶形V)
A.将{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡 啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮(200mg)溶解于热MeOH(1mL)或热EtOH(2mL) 中。于约68至71℃向溶液中加入水(10mL)以引发结晶。将混悬液冷却至室 温并通过真空过滤分离固体产物。
B.或者，将{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4- 基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮(200mg)于室温溶解于MeOH(7mL)中。向 溶液中加入水(10mL)以引发结晶。通过真空过滤分离固体产物。
如本文所用的术语“患者”指患有一种或多种与速激肽过量有关的紊 乱的哺乳动物。豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊和人均为该术语 意义范围内的哺乳动物的实例。应当理解最优选的患者为人。也可以理解 本发明具体涉及抑制哺乳动物的NK-1受体。
还可以知道：本领域的技术人员可通过使用有效量的化合物晶形IV或 晶形V来治疗目前正患有紊乱的患者或预防性治疗患有紊乱的患者而影响 紊乱。因此，术语“治疗”意指其中本文所述的紊乱的发展被延缓、中断、 阻止、控制或停止的所有方法，并且意欲包括预防性治疗这些紊乱，但是 未必表明彻底消除所有的紊乱症状。
如本文所使用的术语本发明的化合物的“有效量”指可有效地治疗本 文所述的紊乱的量。
本发明的化合物可以单独或以药物组合物的形式施用，药物组合物形 式即本发明的化合物与可药用的载体或赋形剂组合，其比例和性质可通过 所选化合物的溶解度和化学特性、所选的施用途径和标准的药物实践来确 定。
因此，本发明提供了包含晶形IV或晶形V的化合物和可药用的稀释剂 的药物组合物。
本发明的化合物可以通过多种途径施用。在对患有本文所述紊乱的患 者进行治疗时，晶形IV或晶形V化合物可以以任何使化合物以有效量被生 物利用的形式或模式施用，包括口服和胃肠道外途径。例如，晶形IV或晶 形V化合物可以口服、通过吸入或通过皮下、肌内、静脉内、透皮、鼻内、 直肠、眼、局部、舌下、口腔或其它途径施用。对于治疗本文所述的神经 学和精神病学紊乱，通常优选口服施用。
制剂领域的技术人员可以容易地选择正确的施用形式和模式，这取决 于所选化合物的具体特性、所治疗的紊乱或病症、紊乱或病症的程度和其 它相关的情况。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack出版 公司(1990))。
药物组合物按照药学领域中众所周知的方法制备。载体或赋形剂可以 是可用作活性成分的载体或基质的固体、半固体或液体材料。适宜的载体 或赋形剂是本领域中众所周知的。药物组合物可以适合于口服、吸入、胃 肠道外或局部使用并且可以以片剂、胶囊剂、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶 液剂、混悬剂等形式给患者施用。
本发明的化合物可以口服使用，例如和惰性稀释剂一起或者以胶囊剂 或压制成片剂施用。为了口服治疗施用，可将化合物加入到赋形剂中并且 可以以片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、口胶 剂等形式使用。这些制剂应含有至少4％的本发明的化合物(活性成分)，但 是可根据具体的形式而改变，常规地可在单位重量的4％至约70％之间。组 合物中存在的化合物的量是可获得适宜剂量的量。本发明的优选的组合物 和制剂可以由本领域的技术人员来确定。
片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等还可以含有一种或多种以下佐剂：粘合 剂，例如聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、糊精-麦芽糖合剂、 微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如磷酸氢钙、淀粉、甘露醇或 乳糖；崩解剂，例如海藻酸、Primogel、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀 粉等；润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或Sterotex；助流剂，例 如胶体二氧化硅；并且可以加入甜味剂，例如蔗糖、阿司帕坦或糖精，或 者矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味矫味剂。当剂量单位形式为胶囊 剂时，除以上类型的材料外，它还可以含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。 其它剂量单位形式可以含有其它多种可修饰剂量单位的物理形式的材料， 例如包衣层。因此，片剂或丸剂可以用糖、虫胶或其它包衣衣料包衣。除 本化合物外，糖浆剂还可以含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和 着色剂以及矫味剂。用于制备这些多种组合物的材料应该是药用纯且在所 用量中是无毒的。
为了改善本发明化合物的溶解度，优选的口服施用制剂是其中化合物 的溶解度可通过将微粒化的化合物与适宜赋形剂组合而提高的那些，其中 所述的赋形剂与供质子源组合时能形成离子对。因此，优选的制剂包含阴 离子型表面活性剂和适宜的酸。优选的阴离子型表面活性剂包括但不限于 月桂硫酸钠和琥珀酸二辛酯磺酸钠。优选的酸包括枸橼酸(无水或一水合 物)、琥珀酸等。
为了胃肠道外治疗施用，可将本发明的化合物加入到溶液或混悬液中。 这些制剂一般含有至少0.001％的本发明的化合物，但是可以在其重量的 0.001和约90％之间改变。这些组合物中存在的晶形IV或晶形V化合物的量 是可获得适宜剂量的量。溶液剂或混悬剂还可以包括一种或多种以下佐剂： 无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙 二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或尼泊金甲酯；抗氧化剂，例 如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如醋 酸盐、枸橼酸盐或磷酸盐；以及张力调节剂，例如氯化钠或葡萄糖。胃肠 道外制剂可以被封闭在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量 小瓶中。优选的组合物和制剂可以由本领域的技术人员来确定。
本发明的化合物还可以局部施用，当这样做时，载体可以适宜地包含 溶液、软膏或凝胶基质。基质例如可以包含一种或多种以下佐剂：凡士林、 羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂如水和醇以及乳化剂和稳定剂。 局部制剂可以含有约0.1至约10％ w/v(重量/单位体积)浓度的晶形IV或晶 形V化合物。以下制剂实例是说明性的且并非意欲限制本发明的范围。
制剂1
晶形IV硬明胶胶囊剂
一般地，药物为微粒化的形式并且与填充剂、缓冲剂、表面活性剂和 崩解剂组合。制剂用粘合剂溶液在高速剪切搅拌器中或者在流化床制粒机 中湿法制粒。药物与内部颗粒相的赋形剂(甘露醇、微晶纤维素、枸橼酸、 月桂硫酸钠、羟丙基纤维素)混合，然后用粘合剂溶液制粒，粘合剂溶液一 般包含羟丙基纤维素和月桂硫酸钠。
或者，可以应用直接压缩或压制法。在流化床干燥器或箱式干燥炉中 适当干燥后，通常将颗粒通过适宜的筛网(例如1016μm)过筛并在搅拌器中 与润滑剂(硬脂酸)、助流剂(胶体二氧化硅)、填充剂(微晶纤维素)和表面活 性剂(月桂硫酸钠)组合。将混合物混合约5分钟。
可将最终的混合物填充到0号硬明胶、HPMC、淀粉或其它适宜的胶囊 中或者制成片剂。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗选自下组的紊乱的方法：焦虑 症(包括广泛性焦虑障碍、惊恐性障碍、强迫症以及社交恐怖症或社交焦虑 障碍)，抑郁症(包括重症抑郁性障碍)，精神病、精神分裂症和其它精神障 碍，例如双相性精神障碍、神经变性障碍(包括阿尔茨海默型老年性痴呆、 阿尔茨海默病、AIDS-相关性痴呆和唐氏综合征)、癫痫发作(包括全身性和 部分生癫痫发作)，脱髓鞘病(包括多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症)， 神经病理学紊乱(包括周围神经病、糖尿病和化学疗法诱导的神经病以及疱 疹后和其它神经痛)，急性和慢性阻塞性气道疾病(包括成人呼吸窘迫综合 征、支气管肺炎、支气管痉挛、慢性支气管炎、司机咳和哮喘)，炎性疾病 (包括炎性肠病、牛皮癣、纤维织炎、骨关节炎和类风湿性关节炎)，肌骨 骼系统紊乱(例如骨质疏松症)，变态反应(包括湿疹和鼻炎)，过敏性紊乱(例 如毒葛)，眼睛疾病(例如结膜炎、春季结膜炎等)，皮肤病(包括接触性皮炎、 特应性皮炎、荨麻疹或其它形式的湿疹样皮炎)，成瘾性紊乱(包括酒精中 毒)，应激相关性躯体障碍，反射交感性营养不良(例如肩/手综合征)，心境 障碍，不良的免疫反应(例如移植组织的排斥)，与免疫增强或抑制有关的 紊乱(例如系统性红斑狼疮)，胃肠道紊乱，与内脏的神经元控制有关的疾 病(例如溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、功能性消化不良和肠易激综合征)； 膀胱功能紊乱(例如膀胱逼尿肌反射亢进和尿失禁，包括紧迫性尿失禁)， 动脉粥样硬化，纤维变性和胶原疾病(例如硬皮病和嗜酸性片吸虫病)，良 性前列腺肥大的刺激症，与血压有关的紊乱(例如高血压)，由血管舒张或 血管痉挛疾病引起的血流紊乱(例如心绞痛、偏头痛和雷诺氏病)，热潮红(热 潮红)，呕吐(包括化学疗法诱发的恶心以及急性或迟发性呕吐)，以及疼痛 或伤害感觉(包括归因于或任何前述病症的或与之有关的那些)，该方法包 括：给需要其的患者施用有效量的晶形IV或晶形V化合物。即本发明提供 了治疗与速激肽过量有关的紊乱的方法，该方法包括：给需要其的患者施 用有效量的晶形IV或晶形V化合物。
本发明考虑了多种本文所述的所治疗的紊乱和可通过这些拮抗剂治疗 的其它紊乱，如本领域技术人员所理解的。
可通过施用有效量的晶形IV或晶形V的化合物或药物组合物来治疗与 速激肽过量有关的紊乱。有效量可容易地由作为本领域技术人员的主治诊 断医生使用常规技术和观察在相似情况下所得的结果来确定。在确定有效 量、即晶形IV或晶形V化合物的剂量中，许多因素被主治诊断医生所考虑， 这些因素包括但不限于：哺乳动物的种类——其大小、年龄和一般健康； 所涉及的具体紊乱；紊乱的涉及程度或严重性；个体患者的响应；施用方 式；所施用制剂的生物利用度特性；所选的剂量方案；其它共用药物的使 用以及其它相关的情况。
本发明化合物的有效量预期在约0.001毫克每公斤体重每天(mg/kg/day) 至约100mg/kg/day之间变动。优选的量可由本领域技术人员容易地确定。
在按照本发明治疗的与速激肽过量有关的紊乱中，特别优选治疗抑郁 症、焦虑症、炎性肠病、肠易激综合征(包括便秘占优势、腹泻占优势和混 合型肠易激综合征)和呕吐(化学疗法诱发的恶心以及急性或迟发性呕吐)。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗重症抑郁性障碍的 方法，该方法包括：给需要其的患者施用有效量的化合物{2-[1-(3，5-双三氟 甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮 (晶形IV)。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗广泛性焦虑障碍 的方法，该方法包括：给需要其的患者施用有效量的化合物{2-[1-(3，5-双三 氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮 (晶形IV)。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗惊恐性障碍的方 法，该方法包括：给需要其的患者施用有效量的化合物{2-[1-(3，5-双三氟甲 基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮(晶 形IV)。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗强迫症的方法， 该方法包括：给需要其的患者施用有效量的化合物{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄 基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮(晶形IV)。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗社交恐怖症或社 交焦虑障碍的方法，该方法包括：给需要其的患者施用有效量的化合物 {2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3- 基}-(2-氯苯基)-甲酮(晶形IV)。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗肠易激综合征的 方法，该方法包括：给需要其的患者施用有效量的化合物{2-[1-(3，5-双三氟 甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮 (晶形IV)。
在另一个优选的方面中，本发明提供了用于治疗重症抑郁性障碍的方 法，该方法包括：给需要其的患者施用有效量的化合物{2-[1-(3，5-双三氟甲 基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮(晶 形V)。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗广泛性焦虑障碍 的方法，该方法包括：给需要其的患者施用有效量的化合物{2-[1-(3，5-双三 氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮 (晶形V)。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗惊恐性障碍的方 法，该方法包括：给需要其的患者施用有效量的化合物{2-[1-(3，5-双三氟甲 基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮(晶 形V)。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗强迫症的方法， 该方法包括：给需要其的患者施用有效量的化合物{2-[1-(3，5-双三氟甲基苄 基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮(晶形V)。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗社交恐怖症或社 交焦虑障碍的方法，该方法包括：给需要其的患者施用有效量的化合物 {2-[1-(3，5-双三氟甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3- 基}-(2-氯苯基)-甲酮(晶形V)。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于治疗肠易激综合征的 方法，该方法包括：给需要其的患者施用有效量的化合物{2-[1-(3，5-双三氟 甲基苄基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮 (晶形V)。
包括抑郁和焦虑障碍在内的中枢神经系统紊乱已经在“精神紊乱的诊 断和统计手册”(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， DSM-IVTM)(1994，美国精神病学协会，华盛顿，D.C.)中有描述。DSM-IVTM提供了诊断种类的清楚叙述。技术人员将知道：对于这些紊乱有另外的命 名法、疾病分类学和分类系统，并且这些系统可随医学科学的发展而发展。 例如，ICHPPC-2(初级护理中健康问题的国际分类(International Classification of Health Problems in Primary Care)，第三版，1983，牛津大 学出版社，牛津)提供了另外的分类系统。因此，术语“抑郁”、“抑郁症”、 “焦虑”和“焦虑障碍”意欲包括其它诊断来源中所述的类似紊乱。
根据第四版DSM-IVTM，重症抑郁性障碍除了其它症状外还以一次或多 次重症抑郁发作为特征，它包括至少两周的情感低落或不愉快。因此，技 术人员将知道：本发明可用于治疗重症抑郁性障碍的单次发作或再次发作。
技术人员应当理解，其它抑郁症也可以通过施用有效量的本发明化合 物来治疗。这些其它抑郁症包括心境障碍和其它方面未具体指明的抑郁症 (例如月经前焦虑障碍、轻度抑郁性障碍、复发性短暂抑郁障碍或精神分裂 症的精神病后抑郁障碍)。此外，通过本发明的化合物治疗抑郁症还可以包 括治疗由一般医疗条件引起的心境障碍和物质诱发的心境障碍。
DSM-IVTM还提供了焦虑症及有关紊乱的诊断工具。这些紊乱包括：有 或无广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐发作史的广场恐怖症、特异恐怖症、 社交恐怖症或社交焦虑障碍、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、急性应激 障碍、广泛性焦虑障碍、由一般医疗条件引起的焦虑障碍、物质诱发的焦 虑障碍和其它方面未具体指明的焦虑障碍。如本文所使用的术语“焦虑” 包括治疗DSM-IV中所述的那些焦虑障碍和有关紊乱。