2位含有酯基的3-芳基取代吲哚的制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101503387 B (45)授权公告日 2011.06.15 CN 101503387 B *CN101503387B* (21)申请号 200910096596.9 (22)申请日 2009.03.10 C07D 209/42(2006.01) (73)专利权人 浙江大学 地址 310027 浙江省杭州市浙大路 38 号 (72)发明人 陈正波 洪灯 陆伟 王彦广 林旭锋 (74)专利代理机构 杭州求是专利事务所有限公 司 33200 代理人 韩介梅 (54) 发明名称 2 位含有酯基的 3- 芳基取代吲哚的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种2位含有酯基。

2、的3-芳基取 代吲哚的制备方法。 它是把 2- 叠氮 -3- 芳基丙烯 酸酯和邻 - 三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯溶解在有 机溶剂中， 在 30 分钟内将上述溶液滴加到含有氟 化铯和三苯基膦的有机溶剂中， 滴加温度为 40 80； 滴完后继续保温反应38小时， 反应完毕， 减压浓缩， 随后通过柱层析纯化， 获得高产率的 2 位含有酯基的3-芳基取代吲哚。 本发明反应条件 温和， 产率高， 工艺简单， 操作便捷。 (51)Int.Cl. 审查员 吴昊 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 4 页 CN 101503387 B1/1 页 2 1.2 位含有。

3、酯基的 3- 芳基取代吲哚的制备方法， 其特征在于把 2- 叠氮 -3- 苯基丙烯 酸酯和邻 - 三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯按摩尔当量比例 1 1.2 1.8 溶解在有机溶剂 中， 在30分钟内将上述溶液滴加到含有氟化铯和三苯基膦的有机溶剂中， 三苯基膦和2-叠 氮-3-苯基丙烯酸酯的摩尔当量比例为11， 氟化铯和邻-三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯的 摩尔当量比例为11， 滴加温度为4080， 滴完后继续保温反应38小时， 反应完毕， 冷却过滤， 滤液减压浓缩， 浓缩液通过柱层析纯化， 得 2 位含有酯基的 3- 苯基取代吲哚 ； 反应式为 ： 其中 R1 H、 烷基、 卤素、 硝基、 甲氧基或乙氧基。

4、， 其中烷基为 CnH2n+1， n 1 4 ； R2甲 基或乙基。 2.根据权利要求1所述的2位含有酯基的3-芳基取代吲哚的制备方法， 其特征在于所 述的反应有机溶剂为甲苯和乙腈的混合溶剂， 甲苯和乙腈的体积比为 0.5 2 1。 权 利 要 求 书 CN 101503387 B1/4 页 3 2 位含有酯基的 3- 芳基取代吲哚的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及吲哚类生物碱的制备方法， 尤其涉及一种2位含有酯基的3-芳基取代 吲哚的制备方法。 背景技术 0002 吲哚衍生物广泛存在于自然界， 其中很多都有较强的生理活性， 比如色氨酸。 目前 临床药物中也有一大批含有吲哚结构片断的吲。

5、哚生物碱药物分子， 如吲哚美幸、 吲哚洛尔、 吲哚布芬、 血清素等等。 由于吲哚衍生物在药物研发中的重要性， 它的制备方法一直是国内 外研究的热点之一， 吸引了许多的化学科技工作者对其制备方法进行广泛的研究， 报道了 大量的制备方法。 0003 吲哚衍生物母核环合成方法中尤以费歇尔合成法最普遍， 它是用酮或醛的芳香腙 在酸性条件作用， 发生重排反应而制成 ； 反应式为 ： 0004 0005 在这一反应中， 所用的酮必须有一个一级碳原子与羰基相连， 才能得到吲哚。 0006 Hemetsberger-Knittel 吲哚合成法， 也受到广泛关注， 该方法利用芳香醛和重氮 乙酸烷基酯在碱作用下的。

6、缩合产物在加热条件下环化可以生成相应的吲哚 -2- 甲酸烷基 酯， 反应式为 ： 0007 0008 该法起始原料广泛、 便宜， 全产率高。尽管文献报道的吲哚环合成方法众多， 但是 用温和的反应条件选择性的制备 2 位含有酯基的 3- 芳基取代吲哚的方法很少报道。 发明内容 0009 本发明的目的是提供一种温和的反应条件， 高产率制备2位含有酯基的3-芳基取 代吲哚的方法。 0010 本发明的 2 位含有酯基的 3- 芳基取代吲哚的制备方法， 其步骤是 ： 把 2- 叠 氮 -3- 芳基丙烯酸酯和邻 - 三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯按摩尔当量比例 1 1.2 1.8 溶 解在有机溶剂中， 在 30。

7、 分钟内将上述溶液滴加到含有氟化铯和三苯基膦的有机溶剂中， 三 苯基膦和 2- 叠氮 -3- 芳基丙烯酸酯的摩尔当量比例为 1 1， 氟化铯和邻 - 三甲硅基苯酚 三氟甲磺酸酯的摩尔当量比例为11， 滴加温度为4080， 滴完后继续保温反应38 说 明 书 CN 101503387 B2/4 页 4 小时， 反应完毕， 冷却过滤， 滤液减压浓缩， 浓缩液通过柱层析纯化， 得2位含有酯基的3-芳 基取代吲哚 ； 0011 反应式为 ： 0012 0013 其中 R1 H、 烷基、 卤素、 硝基、 甲氧基或乙氧基， 其中烷基为 CnH2n+1， n 1 4 ； R2 甲基或乙基。 0014 上述的。

8、反应有机溶剂为甲苯和乙腈的混合溶剂， 甲苯和乙腈的体积比为 0.5 2 1。 0015 本发明从芳香醛和重氮乙酸烷基酯的缩合产物2-叠氮-3-芳基丙烯酸酯出发， 与 苯炔前体邻 - 三甲硅基苯酚三氟甲磺酸酯在三苯基膦和氟化铯作用下在干燥的空气氛围 中就可以进行反应， 一步环合选择性制备得到了 2 位含有酯基的 3- 芳基取代吲哚， 副产三 苯基氧化膦。 0016 本发明与已有的合成方法相比， 具有以下优点 ： 0017 1) 反应条件温和 ； 0018 2) 反应通用性强 ； 0019 3) 反应产率高 ； 0020 4) 投料和后处理都非常简单。 0021 具体实施方法 0022 以下实施例。

9、将有助于理解本发明， 但不限于本发明的内容 ： 0023 实施例 1 0024 把 2- 叠氮 -3- 苯基丙烯酸乙酯 (10 毫摩尔 ) 和邻 - 三甲硅基苯酚三氟甲磺酸 酯 (15 毫摩尔 ) 溶解在 10 毫升甲苯和乙腈 ( 体积比 1 1) 的混合溶剂中， 在 30 分钟 内将上述溶液滴加到含有氟化铯 (15 毫摩尔 ) 和三苯基膦 (10 毫摩尔 ) 的 10 毫升甲苯 和乙腈 ( 体积比 1 1) 的混合溶剂中， 滴加温度为 50， 始终保持反应釜处于干燥的空 气氛围中， 滴完后继续 50保温反应 5 小时， 反应完毕， 冷却过滤， 滤液减压浓缩， 浓缩液 通过柱层析纯化可以 85。

10、产率获得白色的 2- 甲酸乙酯基 -3- 苯基吲哚 ； 产物物性数据 为 m.p.132-133 ； IR(KBr) ： 3320， 1677， 1450， 1384， 1145， 1019， 745cm-1； 1H NMR(500MHz， CDCl3) ： 9.09(s， 1H)， 7.63(d， J 8.2Hz， 1H)， 7.57-7.55(m， 2H)， 7.46-7.43(m， 3H)， 7.39-7.34(m， 2H)， 7.16-7.13(m， 1H)， 4.29(q， J 7.1Hz， 2H)， 1.23(t， J 7.1Hz， 3H)ppm ； 13C NMR(125MHz，。

11、 CDCl 3) ： 162.3， 136.0， 133.8， 130.9， 128.2， 128.0， 127.5， 126.0， 124.5， 123.0， 122.0， 121.1， 111.9， 61.1， 14.3ppm ； MS(ESI) ： m/z(M+Na+)288 ； HRMS ： m/z calcd for(C17H15NO2+Na) ： 288.0995 ； found ： 288.0990.。 0025 实施例 2 0026 把 2- 叠氮 -3-(4 - 甲基苯 ) 基丙烯酸乙酯 (10 毫摩尔 ) 和邻 - 三甲硅基苯酚 说 明 书 CN 101503387 B3/。

12、4 页 5 三氟甲磺酸酯 (12 毫摩尔 ) 溶解在 10 毫升甲苯和乙腈 ( 体积比 1 1) 的混合溶剂中， 在 30 分钟内将上述溶液滴加到含有氟化铯 (12 毫摩尔 ) 和三苯基膦 (10 毫摩尔 ) 的 10 毫升甲苯和乙腈 ( 体积比 1 1) 的混合溶剂中， 滴加温度为 60， 始终保持反应釜处于 干燥的空气氛围中， 滴完后继续 60保温反应 8 小时， 反应完毕， 冷却过滤， 滤液减压浓 缩， 浓缩液通过柱层析纯化可以 80产率获得黄色的 2- 甲酸乙酯基 -3-(4 - 甲基苯 ) 基吲哚 ； 产物物性数据为 m.p.142-143 ； IR(KBr) ： 3321， 167。

13、7， 1440， 1384， 1141， 1016， 743cm-1； 1H NMR(500MHz， CDCl 3) ： 9.09(s， 1H)， 7.65-7.63(m， 1H)， 7.46(d， J8.0Hz， 2H)， 7.42(d， J 8.4Hz， 1H)， 7.35-7.32(m， 1H)， 7.26-7.23(m， 2H)， 7.15-7.11(m， 1H)， 4.30(q， J 7.1Hz， 2H)， 2.42(s， 3H)， 1.25(t， J 7.1Hz， 3H)ppm ； 13C NMR(125MHz， CDCl 3) ： 162.3， 137.1， 136.0， 130。

14、.8， 130.7， 128.8， 128.2， 126.0， 124.6， 122.9， 122.1， 121.0， 111.9， 61.1， 21.6， 14.4ppm ； MS(ESI) ： m/z(M+Na+)302 ； HRMS ： m/z calcd for(C18H17NO2+Na) ： 302.1151 ； found ： 302.1147.。 0027 实施例 3 0028 把 2- 叠氮 -3-(4 - 氯苯 ) 基丙烯酸乙酯 (10 毫摩尔 ) 和邻 - 三甲硅基苯酚 三氟甲磺酸酯 (18 毫摩尔 ) 溶解在 10 毫升甲苯和乙腈 ( 体积比 1 2) 的混合溶剂中， 在。

15、 30 分钟内将上述溶液滴加到含有氟化铯 (18 毫摩尔 ) 和三苯基膦 (10 毫摩尔 ) 的 10 毫升甲苯和乙腈 ( 体积比 1 2) 的混合溶剂中， 滴加温度为 80， 始终保持反应釜处于 干燥的空气氛围中， 滴完后继续 80保温反应 4 小时， 反应完毕， 冷却过滤， 滤液减压浓 缩， 浓缩液通过柱层析纯化可以 82产率获得浅黄色的 2- 甲酸乙酯基 -3-(4 - 氯苯 ) 基吲哚 ； 产物物性数据为 m.p.143-144 ； IR(KBr) ： 3320， 1676， 1439， 1382， 1141， 1017， 744cm-1； 1H NMR(500MHz， CDCl 3)。

16、 ： 9.14(s， 1H)， 7.58(d， J8.1Hz， 1H)， 7.50-7.48(m， 2H)， 7.45-7.41(m， 3H)， 7.38-7.36(m， 1H)， 7.17-7.14(m， 1H)， 4.31(q， J 7.1Hz， 2H)， 1.26(t， J 7.1Hz， 3H)ppm ； 13C NMR(125MHz， CDCl 3) ： 162.1， 135.9， 133.4， 132.2， 128.2， 128.0， 126.2， 123.1， 121.7， 121.3， 112.1， 61.3， 14.4ppm ； MS(ESI) ： m/z (M+Na+)322。

17、 ； HRMS ： m/z calcd for(C17H14ClNO2+Na) ： 322.0605 ； found ： 322.0604.。 0029 实施例 4 0030 把 2- 叠氮 -3-(4 - 甲氧基苯 ) 基丙烯酸乙酯 (10 毫摩尔 ) 和邻 - 三甲硅基苯酚 三氟甲磺酸酯 (15 毫摩尔 ) 溶解在 10 毫升甲苯和乙腈 ( 体积比 2 1) 的混合溶剂中， 在 30 分钟内将上述溶液滴加到含有氟化铯 (15 毫摩尔 ) 和三苯基膦 (10 毫摩尔 ) 的 10 毫 升甲苯和乙腈 ( 体积比 2 1) 的混合溶剂中， 滴加温度为 40， 始终保持反应釜处于干 燥的空气氛围中。

18、， 滴完后继续 40保温反应 8 小时， 反应完毕， 冷却过滤， 滤液减压浓缩， 浓 缩液通过柱层析纯化可以 75产率获得白色的 2- 甲酸乙酯基 -3-(4 - 甲氧基苯 ) 基吲 哚 ； 产物物性数据为 m.p.115-116 ； IR(KBr) ： 3345， 1696， 1453， 1378， 1144， 1032， 748cm-1； 1H NMR(500MHz， CDCl 3) ： 9.09(s， 1H)， 7.65-7.63(m， 1H)， 7.51-7.49(m， 2H)， 7.42(d， J 8.4Hz， 1H)， 7.36-7.34(m， 1H)， 7.15-7.12(m， 。

19、1H)， 7.01-6.99(m， 2H)， 4.31(q， J 7.1Hz， 2H)， 3.87(s， 3H)， 1.26(t， J 7.1Hz， 3H)ppm ； 13C NMR(125MHz， CDCl 3) ： 162.3， 159.1， 136.0， 132.0， 128.2， 126.0， 125.3， 124.3， 122.8， 122.0， 120.9， 113.5， 111.9， 61.1， 55.5， 14.4ppm ； MS(ESI) ： m/z(M+Na+)318 ； HRMS ： m/z calcd for(C18H17NO3+Na) ： 318.1101 ； fou。

20、nd ： 318.1095.。 说 明 书 CN 101503387 B4/4 页 6 0031 实施例 5 0032 把 2- 叠氮 -3-(3 - 硝基苯 ) 基丙烯酸乙酯 (10 毫摩尔 ) 和邻 - 三甲硅基苯酚三 氟甲磺酸酯 (15 毫摩尔 ) 溶解在 10 毫升甲苯和乙腈 ( 体积比 1 1) 的混合溶剂中， 在 30 分钟内将上述溶液滴加到含有氟化铯(15毫摩尔)和三苯基膦(10毫摩尔)的10毫升甲苯 和乙腈 ( 体积比 1 1) 的混合溶剂中， 滴加温度为 60， 始终保持反应釜处于干燥的空气 氛围中， 滴完后继续 60保温反应 8 小时， 反应完毕， 冷却过滤， 滤液减压浓缩。

21、， 浓缩液通过 柱层析纯化可以72产率获得黄色的2-甲酸乙酯基-3-(3 -硝基苯)基吲哚 ； 产物物性数 据为 m.p.149-150； IR(KBr) ： 3398， 1714， 1431， 1349， 1160， 1038， 737cm-1； 1H NMR(500MHz， CDCl3) ： 9.37(s， 1H)， 8.47-8.46(m， 1H)， 8.25-8.23(m， 1H)， 7.90(d， J 7.7Hz， 1H)， 7.63-7.57(m， 2H)， 7.49(d， J 8.4Hz， 1H)， 7.41-7.38(m， 1H)， 7.21-7.18(m， 1H)， 4.32(q， J 7.1Hz， 2H)， 1.23(t， J 7.1Hz， 3H)ppm ； 13C NMR(125MHz， CDCl 3) ： 161.9， 148.2， 137.0， 135.9， 135.7， 128.9， 127.6， 126.4， 126.0， 123.5， 122.3， 121.8， 121.4， 121.1， 112.3， 61.6， 29.9， 14.2ppm ； MS (ESI) ： m/z(M-H-)309 ； HRMS ： m/z calcd for(C17H14N2O4-H) ： 309.0881 ； found ： 309.0872.。 说 明 书 。