发明领域
本发明涉及新的7-氧杂-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮衍生物、含它们 的药用组合物以及它们在治疗由至少一种黄体酮或糖皮质激素 (glucorticoid)受体调节的紊乱和病症中的应用。更具体地说，本发明 化合物用于以下紊乱的治疗，所述紊乱包括(但不限于)：继发性闭经； 功能失调性出血；子宫平滑肌瘤；子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征； 子宫内膜、卵巢、乳腺、结肠和/或前列腺的癌和腺癌，II型糖尿病、 口服葡萄糖耐量减低、血液葡萄糖水平升高和X综合征。本发明化合 物还用作避孕药和用于使周期性经血的副作用减至最低(如用于治疗 经期前综合征)以及用于避孕。
发明背景
细胞内受体是一类牵涉到调节基因蛋白的结构上相关的蛋白质。 甾族受体是这些受体的亚组，包括黄体酮受体(PR)、雄激素受体(AR)、 雌激素受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。通过 这样的因子的基因调节，需要细胞内受体和相应的配体，所述配体具 有以影响基因转录的方式选择性地结合至受体的能力。
已知黄体酮受体调节剂(孕激素类(progestagens))在哺乳动物的发 育和体内平衡中起重要作用。已知黄体酮是乳腺发育、排卵和维持妊 娠所必须的。目前，甾族黄体制剂的激动剂和拮抗剂在临床上被批准 用于避孕、激素替代疗法(HRT)和疗病性流产。此外，有良好的临床 前和临床证据，证明孕酮拮抗剂在治疗子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤 (纤维瘤)、功能失调性子宫出血和乳腺癌中的价值。
已经证明，现行的甾族孕激素类相当安全并耐受良好。然而，有 时报告有副作用(如乳腺触痛、头痛、抑郁和体重增加)，这归因于这 些甾族孕激素类，或者单独使用或者与雌激素类化合物合用。
对于一个受体的甾族配体常常显示与其它的甾族受体的交叉反 应性。作为实例，许多孕激素类也结合至糖皮质激素受体。非-甾族孕 激素类与甾族没有分子的相似性，因而也可表现不同的物理化学性 质、药物动力学(PK)参数、组织分布(如CNS对外周)以及，更重要的 是，非-甾族孕激素类可不/较少显示与其它的甾族受体的交叉反应性。 因此，在可预见的将来，非-甾族孕激素类将很可能显现作为在生殖药 理学中起主要作用的因素。
已知，黄体酮受体以两种同工型形式存在：全长黄体酮受体同工 型(PR-B)及其较短的负体(PR-A)。最近，已经对黄体酮受体敲除小鼠 (PRKO，缺少受体的A-和B-形式两种)进行广泛的研究，该小鼠被特 异性地敲除了PR-A同工型(PRAKO)和PR-B同工型(PRBKO)。在受 精能力、子宫对排卵的容受性、子宫增生、乳腺增生、雌性小鼠的性 接受程度、雄性小鼠的性活动和雄性小鼠的杀婴倾向的生理学研究 中，发现对于PRKO、PRAKO和PRBKO的不同的表型。这些发现提 供合成化学工作者以洞察力，不仅构造选择性黄体酮受体调节剂 (SPRM)，也构造PR-A或PR-B选择性黄体酮受体调节剂。
黄体酮在生殖健康和生殖机能中起主要作用。已充分确定，其作 用于，例如，子宫、乳腺、子宫颈和下丘脑-垂体单元。黄体酮以及黄 体酮拮抗剂的作用由黄体酮受体(PR)介导。在靶细胞中，黄体酮使PR 产生戏剧性的构象变化，该变化与使PR从非-DNA结合形成转化为 将结合至DNA的形式相关联。此转化伴随着相关的热休克蛋白和二 聚作用丢失。然后，激活的PR二聚体结合至黄体酮应答基因的启动 子区域中的特异性的DNA序列。相信激动剂-结合的PR通过与作为 受体和一般转录机制之间的桥接因子的辅激活因子联合激活转录。随 后增加转录的速率，在细胞和组织水平产生激动效应。这些黄体酮受 体配体表现出从纯拮抗剂到混合的激动剂/拮抗剂范围的活性谱。
1982年，宣布发现结合至黄体酮受体、拮抗黄体酮受体的作用和 拮抗黄体酮作用的化合物。虽然化合物，诸如雌激素类和某些酶抑制 剂可存在内源性黄体酮的生理作用，术语“抗孕酮”被限制用于那些结 合至孕酮受体的化合物。来自医学研究所(Institute ofMedicine (Donaldson，Molly S.；Dorflinger，L.；Brown，Sarah S.；Benet，Leslie Z.， 编辑，米非司酮(RU486)和其它抗孕酮的临床应用(Clinical Applications of Mifepristone(RU486)和Otherantirogestins)，抗孕酮委 员会：评估学科，医学研究所，国家学术出版社(Committee on antiprogestins：Assessing the science，Institute of medicine，National Academy Press)，1993))的报告概述了许多与抗孕酮作用相关的病症。 鉴于黄体酮在生殖中所起的关键性作用，抗孕酮可对生育控制，包括 避孕、催经和药物阻止妊娠产生影响并不令人惊奇，但是还有许多其 它的潜在用途已经被小规模临床或临床前研究所支持：诸如生产和分 娩；治疗子宫平滑肌瘤(纤维瘤)、治疗子宫内膜异位；HRT；乳腺癌； 男性避孕等。
黄体酮激动剂的作用和用途已被充分认可。另外，最近显示，某 些与已知抗孕酮剂在结构上相关的化合物，在某些生物系统中具有激 动活性(如，典型的孕酮作用I，雌激素刺激的未成熟兔子宫(the classical progestin effects I the estrogen-primed immature rabbit uterus；cf. C.E.Cook等，Life Sciences，52，155-162(1993))。这样的化合物在人 细胞源受体系统中是部分激动剂，它们结合至与孕酮和抗孕酮位点两 者截然不同的位点(Wagner等，Proc.Natl.Acad.Sci.，93，8739-8744 (1996))。这样，可将普通类别的抗孕酮剂再分类，它们在临床表现上 可不同。
模仿黄体酮(激动剂)的一些作用、拮抗这些作用(拮抗剂，抗孕酮) 或表现出混合作用(部分激动剂或混合激动剂/拮抗剂)的化合物，称为 黄体酮受体调节剂(PRMs)，可用于治疗多种疾病状态和病症。PR激动 剂已经被用于女性避孕药和用于绝经后激素疗法。最近在妇女和非人 灵长类的研究显示，PR拮抗剂还可有效作为避孕药和用于治疗多种妇 产科疾病，包括纤维瘤、子宫内膜异位，并且可能地，治疗激素依赖 性癌症。临床上可获得的PR激动剂和拮抗剂是甾族化合物，而由于其 与其它的甾族受体的功能性相互作用，常常产生多种不同的副作用。 最近，出现了众多的受体-选择性非-甾族PR激动剂和拮抗剂。由于在 结构上与甾族类截然不同，非-甾族PR拮抗剂在选择性拮抗其它的甾 族受体上可具有更大潜力。
发明简述
本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药
其中
R1选自C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、芳基、杂芳基、芳烷基 和C1-4烷基-杂芳基；其中所述芳基或杂芳基，不论是单独或作为取代 基的一部分，被一个或多个独立选自下列的取代基任选取代：羟基、 羧基、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、 氰基、硝基、氨基、(C1-4烷基氨基)和二(C1-4烷基)氨基；
R2选自ORA、NRARB、SRA和-SO2-RA；其中RA和RB各自独立 选自氢和C1-4烷基；
R3选自C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、芳基、杂芳基和-CC-R4；
R4选自C1-6烷基、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-NRCRD、卤代C1-4烷基、 C1-4烷基-O-C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基和杂芳基；其中的芳基或杂芳 基被一个或多个独立选自下列的取代基任选取代：羟基、羧基、卤素、 C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、 氨基、(C1-4烷基氨基)和二(C1-4烷基)氨基；和其中RC和RD各自独立 选自氢和C1-4烷基。
本发明的例证是包含药学上可接受的载体和依据本文描述的方 法制备的产物的药用组合物。本发明的例证是通过将依据本文描述的 方法制备的产物与药学上可接受的载体混合而制备的药用组合物。本 发明的例证是制备药用组合物的方法，所述方法包括将依据本文描述 的方法制备的产物与药学上可接受的载体混合。
作为本发明例证的是治疗由至少一种黄体酮受体介导的紊乱的 方法，所述方法包括给予有需要的患者有效治疗量的、以上描述的任 何化合物或药用组合物。
在另一个实施方案中，本发明化合物用于治疗由至少一种糖皮质 激素受体介导的紊乱，该方法包括给予有需要的患者有效治疗量的、 以上描述的任何化合物或药用组合物。
在另一个实施方案中，本发明化合物用于治疗选自下列的紊乱： 继发性闭经；功能失调性出血；子宫平滑肌瘤；子宫内膜异位；多囊 性卵巢综合征；子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、 卵巢腺癌、乳腺腺癌、结肠腺癌、前列腺腺癌、周期性经血的副作用 或用于避孕；包括给予有需要的患者有效治疗量的、以上描述的任何 化合物或药用组合物。
在另一个实施方案中，本发明化合物用于治疗选自下列的紊乱： II型糖尿病、口服葡萄糖耐量减低、血液葡萄糖水平升高和X综合征； 包括给予有需要的患者有效治疗量的、以上描述的任何化合物或药用 组合物。
本发明另一个实例是本文描述的任何化合物，在制备用于在需要 的患者中治疗由黄体酮或糖皮质激素受体介导的紊乱的药物中的应 用，所治疗的紊乱选自(a)继发性闭经；(b)功能失调性出血；(c)子 宫平滑肌瘤；(d)子宫内膜异位；(e)多囊性卵巢综合征；(f)子宫内 膜癌、(g)卵巢癌，(h)乳腺癌、(i)结肠癌、(j)前列腺癌、(k)卵巢 腺癌、(1)乳腺腺癌、(m)结肠腺癌，(n)前列腺腺癌、(o)周期性经 血的副作用、(p)II型糖尿病、(q)口服葡萄糖耐量减低、(r)血液葡 萄糖水平升高、(s)X综合征，或(t)在需要的对象中用于避孕。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物
其中R1、R2和R3如本文定义。本发明的式(I)化合物作为黄体酮 受体调节剂和/或糖皮质激素受体调节剂是有用的，其用于治疗以下紊 乱，包括，但不限于继发性闭经；功能失调性出血；子宫平滑肌瘤； 子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征；子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、 结肠癌、前列腺癌、卵巢腺癌、乳腺腺癌、结肠腺癌、前列腺腺癌、 周期性经血的副作用、II型糖尿病、口服葡萄糖耐量减低、血液葡萄 糖水平升高和X综合征，或用于避孕。
在本发明的一个实施方案中，R1选自C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、芳基和杂芳基；其中所述芳基被一个或多个独立选自下列的取 代基任选取代：卤素、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代 C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、(C1-4烷基氨基)和二(C1-4烷基)氨基。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自C1-4烷基、C2-4链烯基、 苯基和5-至6-元杂芳基；其中所述苯基被选自C1-4烷基、C1-3烷氧基、 硝基、氨基、(C1-4烷基氨基)和二(C1-4烷基)氨基的取代基任选取代。 在本发明的另一个实施方案中，R1选自苯基和5-至6-元杂芳基；其中 所述苯基被选自C1-3烷氧基、氨基、(C1-4烷基氨基)和二(C1-4烷基)氨 基的取代基任选取代。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自异丙基、异丙烯基、苯基、 4-二甲基氨基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-硝基苯基、4-异丙基-苯基和 2-噻吩基。在本发明的另一个实施方案中，R1选自4-二甲基氨基-苯基 和4-甲氧基-苯基。
在本发明的另一个实施方案中，R1是4-二甲基氨基-苯基。
在本发明的一个实施方案中，R2选自ORA、SRA和-SO2-RA；其 中RA选自氢和C1-4烷基。在本发明的另一个实施方案中，R2是NRARB； 其中RA和RB各自独立选自氢和C1-4烷基。在本发明的另一个实施方 案中，R2选自SRA和SO2RA。
在本发明的另一个实施方案中，R2是-OH。在本发明的还一个实 施方案中，R2是(S)-OH。
在本发明的一个实施方案中，R3选自C1-6烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、苯基、5-至6-元杂芳基和-CC-R4。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自C1-4烷基、C2-4链烯基、 C2-4炔基、苯基和-CC-R4。在本发明的另一个实施方案中，R3选自C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和-CC-R4。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自-CH(CH3)2、 -CH2-CH2-CH3、-CH2＝CH2、-CH2-CH2＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CCH、 -CC-CH3、苯基和-CC-R4。在本发明的另一个实施方案中，R3选自 CH2-CH2-CH3、-CH2＝CH2、-CH2-CH2＝CH2、-CCH、-CC-CH3和-CC-R4。
在本发明的另一个实施方案中，R3是-CC-R4。
在本发明的一个实施方案中，R4选自C1-6烷基、C1-4烷基-OH、 C1-4烷基-NRCRD、氟代C1-4烷基、C1-4烷基-O-C1-4烷基、C3-8环烷基、 芳基和杂芳基；其中所述芳基被一至三个独立选自下列的取代基任选 取代：卤素、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、 氰基、硝基、氨基、(C1-4烷基氨基)和二(C1-4烷基)氨基；和其中RC和 RD各自独立选自氢和C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R4选自C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、 氟代C1-3烷基、-C1-3烷基-O-C1-3烷基、-C1-4烷基-NRCRD、C3-8环烷基、 苯基和5-至6-元杂芳基；其中所述苯基被一至二个独立选自下列的取 代基任选取代：卤素、C1-4烷基、C1-2烷基、氟代C1-2烷基和氰基；和 其中RC和RD各自独立选自氢或C1-2烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R4选自叔-丁基、-C(CH3)2-OH、 三氟甲基、甲氧基-甲基-、二甲基氨基-甲基-、环丙基、苯基、2-甲基 苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔-丁基苯基、4-甲氧基苯基、2- 三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟代苯基、3- 氟代苯基、4-氟代苯基、3，5-二氟苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4- 氯代苯基、2-溴代苯基、4-溴代苯基、4-氰基苯基、2-吡啶基、3-吡啶 基、4-吡啶基和3-噻吩基。
在本发明的另一个实施方案中，R4选自苯基、3-甲基苯基、4-甲 基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3，5- 氟代苯基、2-氯代苯基、4-氯代苯基、4-溴代苯基、2-三氟甲基苯基、 3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基和3-噻吩基(thineyl)。
在本发明的另一个实施方案中，R4选自三氟甲基、环丙基、3-甲 基苯基、4-甲基苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3，5-二氟苯基、3-氯 代苯基、4-氯代苯基、4-溴代苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、 4-氰基苯基和3-噻吩基。
在本发明的另一个实施方案中，其为选自列于下表1的代表性化 合物的任何单个化合物或化合物的亚组。
本发明其它的实施方案，包括那些化合物，其中对一个或多个本 文定义的变量所选择的取代基(即，R1、R2和R3)独立选择为选自如本 文定义的完整清单的任何单个取代基或取代基的任何亚组。
本发明的代表性化合物如表1中所列。
表1：代表性式(I)化合物
另外的代表性式(I)化合物列于下表2。
表2：代表性的式(II）化合物
下表3，列出了特别预期的另外的代表性式(I)化合物。
表3：预期的实施例，式(I)化合物
如本文使用的，“卤素”应该指氯、溴、氟和碘。
不论是单独或作为取代基的一部分使用，本文使用的术语“烷基” 均包括直链和支链。例如，烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基等。除非另有所指，“C1-4烷 基”应意指1-4个碳原子的碳链组合。
本文使用的术语“链烯基”不论是单独使用或是用作取代基的一部 分，包括包含至少一个不饱和的双键(优选一至二个，更优选一个不饱 和的双键)的直链或支链。例如，链烯基包括-CH＝CH2、2-丙烯基、3- 丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。除非另有说明，“C1-4链烯基”应该意 指1-4个碳原子的链烯基碳链组合。
本文使用的术语“炔基”不论是单独使用或是用作取代基的一部 分，包括直链或支链。例如，链炔基包括-C≡CH、2-丙炔基、3-丙炔 基、2-丁炔基、3-丁炔基等。除非另有说明，“C1-4炔基”应该意指1-4 个碳原子的炔基碳链组合。
如在本文使用的，除非另有说明，术语“卤代C1-4烷基”应该意指 被至少一个卤原子取代的，优选被至少一个氟原子取代的如上定义的 任何C1-4烷基。适宜的实例包括，但不限于-CF3、-CH2-CF3、 -CF2-CF2-CF2-CF3等。
如在本文使用的，除非另有说明，术语“氟代C1-4烷基”应该意指 被至少一个氟原子取代的，优选被至少一个氟代原子取代的如上定义 的任何C1-4烷基。适宜的实例包括，但不限于-CF3、-CH2-CF3、 -CF2-CF2-CF2-CF3等。
除非另有所指，如本文使用的“烷氧基”应该指以上描述的直链或 支链烷基的氧醚基团。例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、仲-丁氧 基、叔-丁氧基、正-己氧基等。
如在本文使用的，除非另有说明，术语“卤代C1-4烷氧基”应该意 指被至少一个卤原子取代的，优选被至少一个氟原子取代的如上定义 的任何C1-4烷氧基。适宜的实例包括，但不限于-OCF3、-OCH2-CF3、 -OCF2-CF2-CF2-CF3等。
如在本文使用的，除非另有说明，术语“氟代C1-4烷氧基”应该意 指被至少一个氟原子取代的，优选被至少一个氟代原子取代的如上定 义的任何C1-4烷氧基。适宜的实例包括，但不限于-OCF3、-OCH2-CF3、 -OCF2-CF2-CF2-CF3等。
除非另有所指，如本文使用的“芳基”应该指未取代的碳环芳基， 诸如苯基、萘基等。
如在本文使用的，除非另有说明，“芳烷基”应该意指被芳基诸如苯 基、萘基等取代的任何低级烷基。例如，苄基、苯基乙基、苯基丙基、 萘基甲基等。
如在本文使用的，除非另有说明，术语“C3-8环烷基”应该意指任 何稳定的3-8元单环的饱和环系统，包括环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基和环辛基。
除非另有所指，如本文使用的术语“杂芳基”应该指含至少1个选 自O、N和S的杂原子，任选含1-3个独立选自O、N和S的另外的 杂原子的任何五元或六元单环芳环结构；或含至少1个选自O、N和 S的杂原子，任选含1-4个独立选自O、N和S的另外的杂原子的九 元或十元双环芳环结构。优选地，杂芳基是含5-7个，更优选5-6个环 原子的环结构。所述杂芳基可连接在环的任何杂原子或碳原子上，以 便形成稳定的结构。
适宜的杂芳基的实例包括，但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、 噁唑基、咪唑基、吡唑基(purazolyl)、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、 噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基(furazanyl)、 中氮茚基、吲哚基、异吲哚啉基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、 苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异 噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基。 优选的杂芳基包括噻吩基和吡啶基。
如在本文使用的，符号“＊”应该指存在立构中心。
当具体基团被“取代”(如，苯基、芳基、杂环烷基、杂芳基)时， 则该基团可具有独立选自取代基列表中的一个或多个取代基，优选1-5 个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基。
提及取代基时，术语“独立地”指当多于1个这样的取代基是可能 的时候，这样的取代基可彼此相同或不同。
为了提供更多的选择表述，本文给出的一定数量的表达不用术语 “大约”来限定。应该理解的是，术语术语“大约”明确使用与否，本文 给出的每个数量均意指实际给出的值，并且也意指与这样的给出的值 的近似值，这些值应基于本领域普通技术人员的合理推断，包括近似 值是由于对于这样的给出值的实验和/或检测条件的原因。
本说明书中，特别是流程图和和实施例中使用的缩写如下：
DBU ＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM ＝二氯甲烷
DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO ＝二甲亚砜
Et2O ＝乙醚
Et3N ＝三乙胺
FBS ＝胎牛血清
HPLC ＝高压液相色谱
mCPBA ＝2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-丁酸
n-BuLi ＝正-丁基锂
OPTI-MEM ＝细胞生长培养基
OXONE ＝单过硫酸钾盐
PR ＝黄体酮受体
TEA ＝三乙胺
THF ＝四氢呋喃
除非另有说明，本文所用的术语“由至少一种黄体酮受体介导的紊 乱”应该包括任何紊乱，其症状和/或潜在的原因可由至少一种黄体酮受 体的激动作用或拮抗作用所介导、治疗或预防。适宜的实例包括，但不 限于继发性闭经；功能失调性出血；子宫平滑肌瘤；子宫内膜异位； 多囊性卵巢综合征；子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺 癌、卵巢腺癌、乳腺腺癌、结肠腺癌、前列腺腺癌、周期性经血的副 作用等。调节至少一种黄体酮受体的本发明化合物还用作避孕药。
除非另有说明，本文所用的术语“由至少一种糖皮质激素介导的紊 乱”应该包括任何紊乱，其症状和/或潜在的原因可由至少一种黄体酮受 体的激动作用或拮抗作用所介导、治疗或预防。适宜的实例包括，但不 限于II型糖尿病、口服葡萄糖耐量减低、葡萄糖水平升高、X综合征 等。
本文使用的术语“患者”指治疗、观察或实验的对象的动物，优选 哺乳动物，最优选人。
本文使用的术语“治疗有效量”，指活性化合物或药物在被研究者、 兽医、医生或其它临床医生观察的组织系统、动物或人中引起生物学 或医疗反应的量，所述反应包括缓解被治疗的疾病或紊乱的症状。
本文使用的术语“组合物”意欲包括含有特定量的特定成分的产 品，以及直接或间接地由特定量的多个特定成分组合而成的所有产 品。
当依据本发明的化合物具有至少1个手性中心时，它们可相应地 以对映体形式存在。当化合物具有2个或更多个手性中心时，它们可 相应地以非对映异构体形式存在。应该理解的是，所有这样的异构 体及其混合物均包括在本发明范围之内。优选地，其中以对映体存在 的化合物，对映体以对映体过量大于或等于约80％，更优选地，以对 映体过量大于或等于约90％，还更优选地，以对映体过量大于或等于 约95％，还更优选地，以对映体过量大于或等于约98％，最优选地， 以对映体过量大于或等于约99％的量存在。同样地，其中以非对映体 存在的化合物，非对映体以非对映体过量大于或等于约80％，更优选 地，以非对映体过量大于或等于约90％，还更优选地，以非对映体过 量大于或等于约95％，还更优选地，以非对映体过量大于或等于约 98％，最优选地，以非对映体过量大于或等于约99％的量存在。
而且，本发明化合物的某些结晶形式可以多晶形物形式存在，并 且这些也意欲包括本发明范围之内。再有，本发明的某些化合物可 与水(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这样的溶剂化 物也意欲包括本发明范围之内。
依据在流程1中概述的方法，可制备其中R2是-OH的式(I)化合物。
流程1
因此，在碱诸如Ag2O、Cs2CO3、K2CO3、NaOCH3、异丙基-MgCl、 n-BuLi等的存在下，在有机溶剂诸如甲苯、THF、DCM等中，或在 无任何溶剂的情况下，于约-20℃至约50℃的温度范围下，优选于室 温下，使适当取代的式(X)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备 的化合物)与丙-2-烯-1-醇(一种已知化合物)反应，得到相应的式(XI)化 合物。
在有机溶剂诸如甲醇、乙醇、丙醇等中，于约-20℃至约50℃的 温度范围下，优选于室温下，使式(XI)化合物与碱诸如K2CO3、TEA、 NaOCH3等反应，得到相应的式(XII)化合物。
在适当选择的氧化条件下，诸如OsO4、KMnO4、CrO3等，在试 剂诸如NaIO4、H2SO4等的存在，在碱诸如2，6-二甲基吡啶、吡啶、 K2CO3等的存在下，在有机溶剂诸如二氧杂环已烷、四氢呋喃、二甲 氧基甲烷(dimethoxymethylene)和水的混合物中，于约-20℃至约50℃ 的温度范围下，优选于室温下，使式(XII)化合物反应，得到相应的式 (XIII)化合物。
在KI和DMF的存在下，在过渡金属催化剂诸如酞菁钴(II)(cobalt (II)phthalocyanine)和铬(II)盐诸如氯化铬(II)(也可在原位通过使铬(III) 盐诸如氯化铬(III)与还原剂诸如金属，Mn、Zn等还原产生)的存在下， 在有机溶剂或有机溶剂诸如THF-DMF、THF、二甲氧基甲烷、二氧 杂环已烷、DMF、吡啶等的混合物中，于约-20℃至约50℃的温度范 围下，优选于室温下，使式(XIII)化合物与2-(3-氯代-丙基)-2-甲基-[1，3] 二氧戊环(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，得到相 应的式(XIV)化合物。
于约-20℃至约50℃的温度范围下，优选于室温下，在有机溶剂 诸如DCM、二氯乙烷等中，使式(XIV)化合物在适当选择的氧化条件 下反应，例如通过与戴斯-马丁氧化剂(Dess Martin Periodinane)反应， 或在有机溶剂诸如DCM、THF等中，在Swern氧化条件下反应反应， 得到相应的化合物式(XV)。
分别在醇诸如甲醇、乙醇、丙醇等的存在下，或在水的存在下， 在有机溶剂诸如甲苯、苯、THF、DCM等中，于约-20℃至约50℃ 的温度范围下，优选于约0℃下，使式(XV)化合物与有机碱或无机碱 诸如NaOCH3、TEA、DBU等反应，得到相应的式(XVI)化合物。
在有机溶剂诸如丙酮、THF、二甲氧基乙烷、二氧杂环已烷中， 在水等的存在下，或仅在水中，于约-20℃至约50℃的温度范围下， 优选于室温下，使式(XVI)化合物与酸诸如HCl、硫酸、甲苯磺酸、三 氟乙酸等反应，得到相应的式(XVII)化合物。
在醇诸如甲醇、乙醇、丙醇等的存在下，或在水的存在下，在有 机溶剂诸如甲苯、THF、DCM、二甲氧基乙烷、二氧杂环已烷等中， 于约-20℃至约50℃的温度范围下，优选于室温下，使式(XVII)化合 物与一种无机碱或有机碱诸如NaOCH3、Cs2CO3、TEA、DBU等反应， 得到相应的式(XVIII)化合物。
在酸催化剂诸如盐酸吡啶鎓、甲苯磺酸吡啶鎓、盐酸铵等的存在 下，在有机溶剂诸如苯、甲苯等中，经共沸作用除去水，优选于回流 下，或于约室温至约120℃的温度范围下，使式(XVIII)化合物与乙烷 -1，2-二醇，一种已知化合物反应，得到相应的式(XIX)化合物。
在有机溶剂诸如DCM、二氯乙烷等中，于约-70℃至约室温的温 度范围下，优选于约-30℃下，使式(XIX)化合物与适当选择的氧化剂 诸如mCPBA、H2O2、Oxone等反应，得到相应的式(XX)化合物。
在铜(I)盐诸如CuCl、CuBr、CuI、CuCN或铜(I)盐与另一种金属 盐的复合物诸如CuCN-2LiCl等的存在下，在有机溶剂诸如THF、二 甲氧基乙烷、Et2O、二氧杂环已烷等中，优选于0℃或于-20℃至50℃ 下，使式(XX)化合物与适当取代的式(XXI)化合物，一种已知化合物 或由已知方法制备的化合物反应，其中M1是MgBr、MgCl、Li或Zn， 得到相应的式(XXII)化合物。
在有机溶剂诸如THF、Et2O、二氧杂环已烷、二甲氧基乙烷等中， 于约-20℃至约50℃的温度范围下，优选于室温下，使式(XXII)化合 物与适当取代的式(XXXIII)化合物，一种已知化合物或由已知方法制 备的化合物反应，其中M2是MgBr、MgCl、MgI、Zn或Li，得到相 应的式(XXIV)化合物。
在有机溶剂诸如丙酮、THF、二氧杂环已烷等中，在水的存在下， 或仅在水中，于约-20℃至约50℃的温度范围下，优选于室温下，使 式(XXIV)化合物与酸诸如HCl、硫酸、甲苯磺酸、三氟乙酸等反应， 得到相应的式(Ia)化合物。
本领域技术人员将意识到，可依据已知方法，例如通过O-烷基化、 O-酰基化，从相应的式(Ia)化合物，通过将适当取代的式(XXIV)化合 物转化为相应的其中R2是NH2等的化合物，其中在适当和/或必要时 保护反应基团，制备其中R2不是-OH的式(I)化合物。
本领域技术人员将意识到，可在多种溶剂或溶剂系统中实施其中 本发明的反应步骤，也可在适宜的溶剂或溶剂系统混合物中实施所述 反应步骤。在制备依据本发明的化合物的方法中，产生立体异构体的 混合物，可通过常规技术诸如制备型层析法，将这些异构体分离。可 将化合物制备为外消旋形式，或可通过或者对映体有择合成或者拆分 制备单一的对映体。通过标准技术，诸如通过与光学活性的酸，诸如 (-)-二-对-甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸成盐 而形成非对映异构体对，随后，通过分级结晶和游离碱再生，可将化 合物，例如，拆分为其组分的对映体。还可通过形成非对映异构体酯 或酰胺，随后用层析法分离以及去除手性辅剂，将该化合物拆分。或 者，可使用手性HPLC柱拆分该化合物。
在制备本发明化合物的任何方法过程中，可有必要和/或需要保护 在任何相关分子上的敏感性或反应性基团。此可通过常规的保护基团 的方法，诸如那些在有机化学中的保护基团(Protective Groups inOrganic Chemistry)，J.F.W.McOmie编著，Plenum出版社，1973；和 T.W.Greene & P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)，John Wiley & Sons，1991中描述的保护基 团实现。可在方便的后续步骤中采用本领域已知方法去除所述保护基 团。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般，这样的前药 将是该化合物的功能性衍生物，其易于在体内转化为所需的化合物。 因此。在本发明治疗方法中，术语“给予”将包括用特别公开的化合物 或用可能没有特别公开、但在向患者给药后在体内可转化为特定的化 合物的化合物治疗所描述的多种紊乱。选择和制备适宜的前药衍生物 的常规程序，在，例如，“前药的设计”(＂Design ofProdrugs＂)，H. Bundgaard，Elsevier编著，1985中描述。
为了应用在药物中，本发明化合物的盐被认为是无毒性的“药学上 可接受的盐”。然而，其它的盐可用于制备依据本发明的化合物，或制 备它们的药学上可接受的。所述化合物的适宜的药学上可接受的盐包 括酸加成盐，其可，例如，通过将所述化合物溶液与药学上可接受的 酸诸如盐酸、硫酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯甲 酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合形成。此外，当本发明 化合物带有酸的部分，则其适宜的药学上可接受的盐可包括碱金属 盐，如，钠盐或钾盐；碱土金属盐，如，钙盐或镁盐；以及与适宜的 有机配体所形成的盐，如季铵盐。因而，代表性的药学上可接受的盐 包括如下：
乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢 盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克 拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、 依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡 糖酸盐、谷氨酸盐、甘油基对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基 间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、海巴胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘 甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹 果酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴甲烷、甲硝酸盐、 甲硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸 盐、双羟萘酸盐(扑酸)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半 乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、丁二酸盐、 丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘 (triethiodide)和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性的酸和碱包括如下：
酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化的氨基酸、脂肪酸、褐藻酸、 抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)- 樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂 酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙 烷磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、 葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、 乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、 顺丁烯二酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2- 磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、 草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨 酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰 酸、对-甲苯磺酸和十一碳烯酸；和
碱，包括氨、L-精氨酸、苄乙胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、 氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、 乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢 氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、 仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
本发明还包括含一个或多个式(I)化合物和/或一个或多个式(II)化 合物与药学上可接受的载体的药用组合物。依据常规药用化合技术， 通过将一种或多种化合物与药用载体精细混合，可制备含一种或多种 本文描述的、作为活性成分的本发明化合物的药用组合物。依据所要 给药的途径(如，口服、胃肠外)不同，可使用广泛类型的载体。因而， 对于液体口服制剂，诸如混悬剂、酏剂和溶液剂，适宜的载体和添加 剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对 于固体口服制剂，诸如粉剂、胶囊剂和片剂，适宜的载体和添加剂包 括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。也可用 物质，诸如糖对固体口服制剂进行包衣或进行肠溶包衣，以调节主要 吸收部位。对于胃肠外给药，载体将通常由可加入增加溶解性或保存 性的灭菌水或其它成分组成。也可利用水性载体连同适当的添加剂一 起，制备可注射的混悬剂或溶液剂。
为了制备本发明药用组合物，依据常规药用化合技术，将作为 活性成分的一种或多种本发明化合物与药用载体精细混合，依据所 要给药的剂型，如，口服或胃肠外诸如肌内给药不同，可使用广泛 类型的载体。在制备口服剂型的组合物时，可使用任何有用的药用 介质。因而，对于液体口服制剂，例如，混悬剂、酏剂和溶液剂， 适宜的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着 色剂等；对于固体口服制剂，诸如，例如，粉剂、胶囊剂、囊片 剂、胶囊锭(gelcaps)和片剂，适宜的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀 释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们易于给药， 片剂和胶囊剂代表最有优势的口服剂型，其中在此情况下显然采用 固体药用载体。如果需要，可采用标准技术对片剂进行糖包衣或肠 溶包衣。对于胃肠外给药，载体将通常包括灭菌水，例如为了，诸 如增加溶解性或为了防腐的目的，甚至也可包括其它成分。也可制 备可注射的混悬剂，在此情况下可使用适当的液体载体、助悬剂 等。本文的药用组合物，每剂量单位，如，片剂、胶囊剂、粉剂、 注射剂、一茶匙容量剂等，将包含一定量的需要传递如上描述的有 效剂量的活性成分。本文的药用组合物每剂量单位，如，片剂、胶 囊剂、粉剂、注射剂、栓剂、一茶匙容量剂等中，将含有约50-100 mg，并可以以约0.1-5.0mg/kg/天，优选约0.5-2.5mg/kg/天的剂量给 出。然而，剂量可依患者的需求、被治疗的病症的严重程度和所用 的化合物的不同而异。可采用或者每天给药或者周期后给药的应用 方式。
优选地，这些组合物以单位剂型呈现，所述单位剂型为诸如片剂、 丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、灭菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量的 气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自我注射器装置或栓剂；用于口 腔的胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药或用于吸入或喷射给药的剂型。 或者，组合物可以适宜的、每周给药一次或每月给药一次的形式呈现； 例如，活性化合物的不溶性盐，诸如癸酸盐，可适合提供储库制剂， 用于肌肉注射。为了制备固体组合物，诸如片剂，将主要的活性成分 与药用载体，如常规的压片配料诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖 醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二氢钙或树胶以及其它的药用 稀释剂，如水混合，形成含均匀的本发明化合物或其药学上可接受的 盐的混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀的 时候，指的是活性成分均匀地分散在整个组合物中，以致于可将组合 物容易地细分为等效剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊剂。然后，将该固 体预制剂组合物细分为含0.1-约500mg本发明活性成分的、以上描述 的类型的单位剂型。可对新的组合物的片剂或丸剂进行包衣或其它形 式的组合，以提供给予具有延长作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂 可由内剂量成分和外剂量成分组成，后者是以包封前者的包被形式存 在的。可通过肠溶层将此两种成分隔开，肠溶层的作用是阻止在胃中 崩解和允许内成分完整通过肠道进入十二指肠或延迟释放。多种材料 可用于这样的肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸，与如虫胶、 十六烷基醇和乙酸纤维素的此类材料。
可掺入新的本发明组合物用于口服或注射给药的液体形式，包 括水溶液剂、适宜加香的糖剂、水性或油性混悬剂和加了可食用油 诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的加香的乳剂，以及酏剂和 类似的药用溶媒。用于水性混悬剂的适宜的分散或悬浮剂包括合成 的和天然的树胶，诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、褐藻酸盐、右旋糖 苷、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或明胶。
也可采用包含任何本文定义的化合物和药学上可接受的载体的药 用组合物，实施本发明的治疗方法。药用组合物可含有介于约0.1 mg-500mg，优选约50-100mg的化合物，并且可被制成适宜于所选择 的给药模式的任何形式。载体包括必需的和惰性药用赋形剂，包括， 但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料 和包衣材料。适宜口服给药的组合物包括固体形式，诸如丸剂、片剂、 囊片剂、胶囊剂(各自包括速释、延时释放和持续释放的制剂)、颗粒 剂和粉剂和液体形式，诸如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。 用于胃肠外给药的形式包括灭菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，可将本发明化合物以单个每日剂量形式给药，或每日 总剂量可分成每日两次、三次或四次剂量给药。此外，可以经鼻内的 形式经由局部使用适宜的鼻内工具给予本发明化合物，或经由本领域 普通技术人员熟悉的透皮贴片给予本发明化合物。为了以透皮传递系 统的形式给药，在整个给药方案中给药剂量当然将是连续的而间歇性 的。
例如，以片剂或胶囊剂形式的口服给药，可将活性药物成分与口 服无毒性的药学上可接受的惰性载体，诸如乙醇、丙三醇、水等混合。 而且，当想要或必需时，也可将适宜的粘合剂；润滑剂、崩解剂和着 色剂整合入该混合物中。适宜的粘合剂包括，不限于淀粉、明胶、天 然糖诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味素、天然或合成树胶诸如阿拉伯 树胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、 氯化钠等。崩解剂包括，不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、 黄原胶等。
液体在适宜的经调味的助悬剂或分散剂诸如合成和天然树胶， 例如，黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等中形成。对于胃肠外给 药，灭菌混悬剂和溶液剂是需要的。在需要静脉给药时，使用一般 含适宜的防腐剂的等渗制剂。
为了制备本发明药用组合物，依据常规的制药化合技术，将作为 活性成分的式(I)化合物与药用载体密切混合，依据需要用于给药的制 剂的形式的不同(如口服或胃肠外)，可取用广泛的形式的载体。适宜 的药学上可接受的载体为本领域所熟悉。对于这些药学上可接受的载 体的描述可在由美国药学会(American Pharmaceutical Association)和 英国药学会(the Pharmaceutical Society of Great Britain)出版的《药用赋 形剂手册》(The Handbook of Pharmaceutical Excipients)中找到。
已在众多出版物中描述配制药用组合物的方法，所述出版物有诸 如由Marcel Dekker，Inc.出版的药用剂型：片剂(Pharmaceutical dosageforms：Tablets)，第二版，Revised和Expanded，卷1-3，Lieberman等 编辑；药用剂型：胃肠外药物(Pharmaceutical dosage forms：ParenteralMedications)，卷1-2，由Avis等编辑；和药用剂型：分散系统(Pharmaceutical dosage forms：Disperse Systems)，卷1-2，由Lieberman 等编辑。
可以任何前述组合物和依据基于本领域的给药方案，在需要治疗本 文描述的紊乱时给予本发明化合物。
本产物的每日剂量可在很大范围内变化，从每日每成人0.01至 1，000mg。对于口服给药，优选以含以下剂量的片剂形式提供组合物： 0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、 150、200、250和500毫克的活性成分，用于对被治疗的病人的剂量的 症状性调节。通常以从每日约0.01mg/kg至约300mg/kg体重的剂量水 平提供药物的有效量。优选地，剂量范围为每日从约0.5至约5.0mg/kg 体重，最优选每日从约1.0至约3.0mg/kg体重。可以每日1-4次的方案 给予本化合物。
最佳给药剂量可易于由本领域技术人员确定，并且将依所使用的具 体化合物、给药模式、制剂的强度、给药模式和疾病病症的进展而变化。 另外，与被治疗的病人有关的因素，包括病人年龄、体重、饮食和给药 次数，将产生调整剂量的需求。
本领域技术人员将意识到，采用适宜的、已知的和通常可接受的 细胞和/或动物模型所进行的体内和体外试验，均预测受试化合物治疗 或预防所述紊乱的能力。
本领域技术人员还将意识到，人的临床试验包括在健康的患者和/ 或那些患已知紊乱的患者中进行的在人体中的初期试验 (first-in-human)、剂量范围和效能试验，可依据临床和医学领域熟悉的 方法完成。
下面的实施例为帮助理解本发明而提出，并不意欲且不应该被解 释为对在本文下列的权利要求中的本发明有任何方式的限制。
在下面的实施例中，某些合成产物是作为已经分离的残余物列出 的。本领域普通技术人员应该理解，术语“残余物”不限于其中被分离 的产物的物理状态，并可包括，例如，固体、油、泡沫、胶、糖浆等。
实施例1
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基-17-丙-1-炔基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮15 (化合物#1)
步骤A.4-烯丙氧基-7a-甲基-六氢-茚-1，5-二酮
于室温下，向搅拌了的4-溴代-7a-甲基-六氢-茚-1，5-二酮1(依据 在J.Org.Chem.2001，66，626中描述的方法制备)(2.44g，10mmol)、 4(2.5g)分子筛和硅胶(2.5g)于烯丙基醇(20mL)的悬浮液中加入 Ag2O(2.55g，11mmol)。于暗中、室温下将该反应混合物搅拌8h。将 反应混合物通过Celite和硅胶的混合物过滤。减压下去除溶剂，得到 粗的黄色油样标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)(纯化的样品)1.31(s，3H)，1.64(m， 1H)，1.7-2.9(m，6H)，2.58(m，1H)，2.83(m，1H)，3.77(d，1H)，3.92(dd， 1H)，4.16(dd，1H)，5.18(d，1H)，5.28(d，1H)，5.86(m，1H)；
[M+H]223.1。
步骤B4-烯丙氧基-7a-甲基-六氢-茚-15-二酮
于0℃，向搅拌了的、粗的4-烯丙氧基-7a-甲基-六氢-茚-1，5-二酮 (2.26g)于甲醇(50mL)的溶液中加入碳酸钾(276mg，2mmol)。于室温 下，将该反应混合物搅拌20h。然后将饱和的氯化铵溶液(10mL)加至 该反应混合物和减压下去除溶剂。用乙酸乙酯(200mL)萃取得到的残 余物；有机层经盐水和硫酸钠干燥，然后用活性炭脱色。经快速色谱 法，采用于己烷中的20％乙酸乙酯，得到无色油样标题化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.18(s，3H)，1.63(m，1H)，1.82(m，1H)， 2.0(m，2H)，2.23(m，2H)，2.55(m，4H)，3.95(m，2H)，4.41(dd，1H)，5.20 (d，1H)，5.29(d，1H)，5.91(m，1H)；
[M+H]223.1。
步骤C.(7a-甲基-1，5-二氧代-八氢-茚-4-基氧基)-乙醛
于0℃，将市售4％w/w的四氧化锇溶液(10mL，0.82mmol，0.005
eq)加至搅拌了的4-烯丙氧基-7a-甲基-六氢-茚-1，5-二酮(36.4g，164 mmol)、2，6-二甲基吡啶(57.2mL，246mmol，1.5eq)和高碘酸钠(210.6 g，492mmol，3eq)于二氧杂环已烷(900mL)和水(300mL)的混合物 中。然后，将该反应混合物缓慢温热至室温，并搅拌24h。将该反应 混合物冷却至0℃，然后通过烧结漏斗过滤。用DCM(1L)洗涤盐饼， 萃取滤液分离水性溶液(4x250mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥。过 滤得到的混合物，浓缩和将得到的残余物经快速色谱法、用于己烷中 的20-90％乙酸乙酯纯化，得到浅黄色泡沫样标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.2(s，3H)，1.5-2.7(m，9H)，4.07(d，J＝ 7Hz，1H)，4.23(d，J＝12Hz，1H)，4.44(d，J＝12Hz，1H)，9.75(s，1H)；
[M+H]225.1。
步骤D.4-[2-羟基-5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊基氧基]-7a-甲 基-六氢-茚-1，5-二酮
将碘化钾(31.1g，187.5mmol，3eq)加至2-(3-氯代-丙基)-2-甲基 -[1，3]二氧戊环(18.8mL，125mmol，2eq)于DMF(50mL)的溶液中， 将该反应混合物于暗中、60℃下搅拌6h。然后将该反应混合物冷却 至室温，然后与于DMF(150mL)中的(7a-甲基-1，5-二氧代-八氢-茚-4- 基氧基)-乙醛(14g，62.5mmol)合并。于0℃，向搅拌了的混合物中加 入钴酞菁(357mg，0.625mmol，0.01eq)，随后分部加入氯化铬(23.1g， 187.5mmol，3eq)，导致热量释放。用24h将该反应混合物缓慢地从 0℃搅拌至室温。然后将该反应混合物冷却至0℃并加入冷水(200 mL)。用戊烷(200mL)萃取得到的混合物。用萃取二氯甲烷(4x200mL) 水层。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，减压下用甲苯(2x100mL) 去除溶剂，将得到的残余物经快速色谱法、用于己烷中的20-70％乙酸 乙酯纯化，得到两个非对映异构体1:1的混合物的油样标题化合物。
[M+Na]377.2。
步骤E.7a-甲基-4-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-氧代-戊基氧 基]-六氢-茚-1，5-二酮
于室温下，将戴斯-马丁氧化剂(10.28g，24.24mmol)加至4-[2-羟 基-5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-戊基氧基]-7a-甲基-六氢-茚-1，5-二酮 (7.8g，22.03mmol)于二氯甲烷(100mL)的溶液中。然后将该反应混合 物于室温下搅拌14h。用饱和的碳酸氢钾溶液(20mL)猝灭反应。用二 氯甲烷(2x100mL)萃取水性溶液，合并的有机层经硫酸镁干燥。过滤、 浓缩得到的溶液，并将得到的残余物经快速色谱法、用于己烷中的30％ 乙酸乙酯纯化，得到油样标题化合物。
H NMR(400MHz，CDCl3)1.20(s，3H)，1.30(s，3H)，1.5-2.8(m， 15H)，3.92(m，4H)，4.04(d，1H)，4.16(d，1H)，4.48(d，1H)；
[M+Na]375.1。
步骤F.3a-甲基-6-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙 基]-1，2，4，5，9a，9b-六氢-3aH-9-氧杂-环戊二烯并[a]萘-3，7-二酮
于0℃，将25％(w/w)甲醇钠于甲醇(2.71mL，12.8mmol，1eq)的 溶液加至搅拌的7a-甲基-4-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-2-氧代-戊 基氧基]-六氢-茚-1，5-二酮(4.5g，12.8mmol，1eq)于甲苯(200mL)的溶 液中。将该反应混合物于0℃搅拌1h，然后，用10:1(v/v)的氯化铵/ 硫酸氢钾溶液(100mL)猝灭反应。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取水层， 合并的有机层经硫酸镁干燥。然后过滤和浓缩得到的溶液，得到油样 标题化合物，其无需进一步纯化用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.04(s，3H)，1.32(s，3H)，1.45(m，1H)， 1.55-2.65(m，14H)，2.96(dd，1H)，3.94(m，4H)，4.04(d，1H)，4.25(m， 2H)；
[M+Na]357.1。
步骤G.3a-甲基-6-(3-氧代-丁基)-1，2，4，5，9a，9b-六氢-3aH-9-氧杂- 环戊二烯并[a]萘-3，7-二酮
于室温下，将3N盐酸(0.85mL)加至搅拌的、粗的3a-甲基-6-[2-(2- 甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙基]-1，2，4，5，9a，9b-六氢-3aH-9-氧杂-环戊二 烯并[a]萘-3，7-二酮于丙酮(50mL)的溶液中。将该反应混合物于室温下 搅拌0.5h。用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)猝灭反应，然后减压下 去除丙酮。残余物用盐水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取， 合并的有机层经硫酸镁干燥。过滤得到的溶液并蒸发溶剂，得到油， 其无需进一步纯化用于后续步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.04(s，3H)，1.50(m，1H)，1.55-2.65(m， 17H)，3.05(dd，1H)，4.06(d，1H)，4.27(m，2H)；
[M+Na]313.1。
步骤H.13-甲基-1，8，11，12，13，14，15，16-八氢-2H，6H-7-氧杂-环戊二 烯并[a]菲-3，17-二酮
于0℃，将25％(w/w)甲醇钠于甲醇(2.71mL，12.8mmol，1eq)的 溶液加至搅拌的、粗的3a-甲基-6-(3-氧代-丁基)-1，2，4，5，9a，9b-六氢 -3aH-9-氧杂-环戊二烯并[a]萘-3，7-二酮于甲苯(200mL)的溶液中。将该 反应混合物于0℃搅拌0.5h，然后，用10:1(v/v)的氯化铵/硫酸氢钾 溶液(100mL)猝灭反应。用乙酸乙酯(2x100mL)萃取水层，合并的有 机层经硫酸镁干燥。过滤、蒸发得到的溶液，并将残余物经快速色谱 法、用于己烷中的30-50％乙酸乙酯纯化，得到白色固体样标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.02(s，3H)，1.42(m，1H)，1.7-3.0(m， 10H)，4.23(d，1H)，4.31(d，1H)，4.40(d，1H)，5.66(s，1H)；
[M+Na]273.1。
步骤I.3a-甲基-6-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙 基]-1，2，4，5，9a，9b-六氢-3aH-9-氧杂-环戊二烯并[a]萘-3，7-二酮
使用迪安和斯塔克(Dean-Stark)装置将13-甲基 -1，8，11，12，13，14，15，16-八氢-2H，6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3，17-二酮 (1.55g，5.7mmol)、乙二醇(0.32mL，5.7mmol)和盐酸吡啶翁(0.66g， 5.7mmol)于苯(28.5mL)的溶液回流3h。反应混合物经用乙酸乙酯(100 mL)稀释，用饱和的硫酸氢钠溶液洗涤并经硫酸镁干燥。采用于己烷 中的15％乙酸乙酯进行快速色谱法，得到白色固体样标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)0.92(s，3H)，1.7-2.7(m，11H)，4.0(m， 6H)，4.20(d，1H)，5.61(brs，1H)；
[M+Na]317.3。
步骤J.3a-甲基-5，6-环氧基-6-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙 基]-1，2，4，5，9a，9b-六氢-3aH-9-氧杂-环戊二烯并[a]萘-3，7-二酮
于-30℃，将70％的间-过苯甲酸(939mg，3.8mmol)于二氯甲烷(20 mL)的溶液逐滴加至3a-甲基-6-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙 基]-1，2，4，5，9a，9b-六氢-3aH-9-氧杂-环戊二烯并[a]萘-3，7-二酮(800mg， 2.53mmol)和碳酸氢钠(213mg，3.8mmol)于二氯甲烷(51mL)的悬浮 液中。将得到的混合物于-30℃搅拌16h。然后用饱和的硫代硫酸钠 溶液猝灭反应。用饱和的碳酸钠溶液处理得到的混合物，然后用二氯 甲烷(2x50mL)萃取该混合物。合并的有机层经硫酸镁干燥。过滤和 浓缩得到的溶液，得到白色泡沫样标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)0.92(s，3H)，1.4-2.7(m，13H)，3.63(d， 1H)，3.72(d，1H)，3.95(m，5H)，6.11(brs，1H)；
[M+Na]333.1。
步骤K.11-(4-二甲基氨基-苯基)-6-羟基-3a-甲基-6-[2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-乙基]-1，2，4，5，9a，9b-六氢-3aH-9-氧杂-环戊二烯并[a]萘 -3，7-二酮
于0℃，将0.5M的4-N，N-二甲基氨基苯基溴化镁(22.9mL，11.45 mmol)于THF的溶液快速加至氰化铜(515mg，5.72mmol)和氯化锂 (481mg，11.45mmol)于THF(10mL)的溶液中，随后于0℃立即加入 3a-甲基-5，6-环氧基-6-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙 基]-1，2，4，5，9a，9b-六氢-3aH-9-氧杂-环戊二烯并[a]萘-3，7-二酮(380mg， 1.15mmol)于THF(6mL)的溶液。将该反应混合物于0℃搅拌0.5h， 然后，将其于室温下搅拌0.5h。用饱和的氯化铵溶液猝灭反应和用乙 酸乙酯(3x50mL)萃取。有机层经硫酸镁干燥。过滤、浓缩得到的溶 液，将得到的残余物经快速色谱法、用于己烷中的50％乙酸乙酯纯化， 得到黄色泡沫样标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)0.55(s，3H)，1.3-2.5(m，13H)，2.92(s， 6H)，3.60(d，1H)，3.99(m，5H)，4.21(d，1H)，4.32(d，1H)，6.66(d，1H)， 7.08(d，1H)；
[M+H]454.2。
步骤L.11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基-17-丙-1-炔基 -6-羟基-3a-甲基-6-[2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-乙基]-1，2，4，5，9a，9b- 六氢-3aH-9-氧杂-环戊二烯并[a]萘-3，7-二酮
于室温下，将0.5M的1-丙炔基溴化镁于THF(4.73mL，2.37mmol) 的溶液加至11-(4-二甲基氨基-苯基)-6-羟基-3a-甲基-6-[2-(2-甲基-[1，3] 二氧戊环-2-基)-乙基]-1，2，4，5，9a，9b-六氢-3aH-9-氧杂-环戊二烯并[a]萘 -3，7-二酮(134mg，0.296mmol)于THF(3mL)的溶液中。于室温下搅拌 得到的混合物2h。然后用猝灭饱和的氯化铵溶液反应。用乙酸乙酯(3 x50mL)萃取得到的混合物，合并的有机层经硫酸镁干燥。过滤、浓 缩得到的溶液，并将得到的残余物经快速色谱法纯化，得到粗的固体 样标题化合物，其无需进一步纯化用于后续步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)0.55(s，3H)，1.3-2.5(m，13H)，2.92(s， 6H)，3.60(d，1H)，3.99(m，5H)，4.21(d，1H)，4.32(d，1H)，6.66(d，1H)， 7.08(d，1H)；
[M+H]494.2。
步骤M.11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基-17-丙-1-炔基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮
于室温下，将3N盐酸(0.1mL)加至粗的11-(4-二甲基氨基-苯基)- 17-羟基-13-甲基-17-丙-1-炔基-6-羟基-3a-甲基-6-[2-(2-甲基-[1，3]二氧 戊环-2-基)-乙基]-1，2，4，5，9a，9b-六氢-3aH-9-氧杂-环戊二烯并[a]萘-3，7- 二酮(150mg)于丙酮(10mL)的溶液中，并于室温下搅拌反应混合物2 h。用饱和的碳酸氢钠溶液猝灭反应。减压下去除丙酮，用乙酸乙酯(2 x50mL)萃取水层。过滤、浓缩得到的溶液，得到的残余物经快速色 谱法纯化，得到白色固体样标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)0.58(s，3H)，1.55(m，1H)，1.88(s，3H)， 1.9-2.8(m，11H)，2.92(s，6H)，4.32(d，1H)，4.50(m，3H)，5.70(s，1H)， 6.66(d，1H)，7.05(d，1H)；
[M+H]432.2。
依据如在上述流程1和实施例1描述的方法，类似地制备下文中 实施例2-44的化合物。
实施例2
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-(4-氟代-苯基乙炔基)-17-羟基-13-甲基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#8)
1H NMR(CDCl3，300MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.67(d，J＝6Hz， 2H)，7.03(m，4H)，7.42(m，2H)；
[M+H]511.9。
实施例3
17-(4-氯代-苯基乙炔基)-11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#12)
1H NMR(CDCl3，300MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.67(d，J＝6Hz， 2H)，7.03(d，J＝6Hz，2H)，7.33(m，4H)；
[M+H]527.8。
实施例4
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基-17-(4-三氟甲基-苯基乙炔 基)-1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮 (化合物#9)
1H NMR(CDCl3，300MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.67(d，J＝6Hz， 2H)，7.03(d，J＝6Hz，2H)，7.57(m，4H)；
[M+H]561.9。
实施例5
17-(3，5-二氟代-苯基乙炔基)-11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#18)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.67(d，J＝6Hz， 2H)，6.85(m，3H)，7.04(d，J＝6Hz，2H)；
[M+H]530.2。
实施例6
17-(4-溴代-苯基乙炔基)-11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#11)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.67(d，J＝6Hz， 2H)，7.04(d，J＝6Hz，2H)，7.30(d，J＝6Hz，2H)，7.46(d，J＝6Hz， 2H)；
[M+H]573.7。
实施例7
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-(3-氟代-苯基乙炔基)-17-羟基-13-甲基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#17)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.67(d，J＝6Hz， 2H)，7.04(d，J＝6Hz，2H)，7.2(m，4H)；
[M+H]512.3。
实施例8
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-(2-氟代-苯基乙炔基)-17-羟基-13-甲基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#16)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.67(d，J＝6Hz， 2H)，7.04(d，J＝6Hz，2H)，7.25(m，4H)；
[M+H]512.3。
实施例9
17-(2-氯代-苯基乙炔基)-11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#19)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.67(d，J＝6Hz， 2H)，7.04(d，J＝6Hz，2H)，7.35(m，4H)；
[M+H]528.2。
实施例10
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基-17-苯基乙炔基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#3)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.67(d，J＝6Hz， 2H)，7.04(d，J＝6Hz，2H)，7.38(m，4H)；
[M+H]494.0。
实施例11
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基-17-(2-三氟甲基-苯基乙炔 基)-1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮 (化合物#22)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.67(d，J＝6Hz， 2H)，7.04(d，J＝6Hz，2H)，7.55(m，4H)；
[M+H]562.2。
实施例12
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基-17-噻吩-3-基乙炔基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#29)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.66(d，J＝6Hz， 2H)，7.04(d，J＝6Hz，2H)，7.21(d，J＝1Hz，1H)，7.27(d，J＝1Hz，1H)， 7.45(s，1H)；
[M+H]500.1。
实施例13
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基-17-对-甲苯基乙炔基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#7)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.67(d，J＝6Hz， 2H)，7.04(d，J＝6Hz，2H)，7.12(d，J＝6Hz，2H)，7.34(d，J＝6Hz， 2H)；
[M+H]508.2。
实施例14
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基-17-(3-三氟甲基-苯基乙炔 基)-1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮 (化合物#23)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.67(d，J＝6Hz， 2H)，7.04(d，J＝6Hz，2H)，7.55(m，4H)；
[M+H]562.2。
实施例15
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基-17-间-甲苯基乙炔基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#25)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.31(s， 3H)，2.92(s，6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.67(d， J＝6Hz，2H)，7.04(d，J＝6Hz，2H)，7.2(m，4H)；
[M+H]508.2。
实施例16
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-17-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-13-甲基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#15)
1H NMR(CDCl3，300MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，3.71(s，3H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.67(d， J＝6Hz，2H)，6.83(d，J＝6Hz，2H)，7.04(d，J＝6Hz，2H)，7.39(d，J＝6 Hz，2H)；
[M+H]524.2。
实施例17
4-[11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基-3-氧代 -1，2，3，6，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-17-基 乙炔基]-苄腈(化合物#14)
1H NMR(CDCl3，300MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，3.71(s，3H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.67(d， J＝6Hz，2H)，7.04(d，J＝6Hz，2H)，7.58(m，4H)；
[M+H]518.8。
实施例18
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基-17-邻-甲苯基乙炔基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#24)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.64(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.42(s， 3H)，2.92(s，6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.70(s，1H)，6.67(d， J＝6Hz，2H)，7.05(d，J＝6Hz，2H)，7.25(m，4H)；
[M+H]508.2。
实施例19
17-(2-溴代-苯基乙炔基)-11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#21)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.67(d，J＝6Hz， 2H)，7.04(d，J＝6Hz，2H)，7.35(m，4H)；
[M+H]572.1。
实施例20
17-环丙基乙炔基-11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#2)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.64(s，3H)，0.6-0.8(m，4H)，1.5-2.8(m， 11H)，2.92(s，6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.70(s，1H)，6.67 (d，J＝6Hz，2H)，7.05(d，J＝6Hz，2H)；
[M+H]458.0。
实施例21
17-(3-氯代-苯基乙炔基)-11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#20)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.67(d，J＝6Hz， 2H)，7.04(d，J＝6Hz，2H)，7.35(m，4H)；
[M+H]528.2。
实施例22
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基-17-三氟代丙-1-炔基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#13)
1H NMR(CDCl3，300MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.67(d，J＝6Hz， 2H)，7.04(d，J＝6Hz，2H)；
[M+H]486.1。
实施例23
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-乙炔基-17-羟基-13-甲基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#4)
1H NMR(CDCl3，300MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.67(d，J＝6Hz， 2H)，7.04(d，J＝6Hz，2H)；
[M+H]417.9。
实施例24
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-17-羟基-13-甲基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#5)
1H NMR(CDCl3，300MHz)0.63(s，3H)，1.53(s，9H)，1.5-2.8(m， 11H)，2.92(s，6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.67 (d，J＝6Hz，2H)，7.04(d，J＝6Hz，2H)；
[M+H]473.9。
实施例25
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基-17-吡啶-2-基乙炔基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#26)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.66(d，J＝6Hz， 2H)，7.04(d，J＝6Hz，2H)，7.26(m，1H)；7.45(m，1H)，7.67(m，1H)， 7.60(m，1H)；
[M+H]495.1。
实施例26
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基-17-吡啶-3-基乙炔基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#27)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.70(s，1H)，6.67(d，J＝6Hz， 2H)，7.04(d，J＝6Hz，2H)，7.27(m，1H)，7.72(m，1H)，8.53(m，1H)， 8.69(m，1H)；
[M+H]495.1。
实施例27
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基-17-吡啶-4-基乙炔基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#28)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.65(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.68(d，J＝6Hz，2H)，7.04(d，J＝6Hz， 2H)，7.30(d，J＝1Hz，2H)，8.59(d，J＝1Hz，2H)；
[M+H]495.1。
实施例28
17-(4-叔-丁基-苯基乙炔基)-11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-13-甲基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#10)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.30(s，9H)，1.5-2.8(m， 11H)，2.92(s，6H)，4.37(d，J＝Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.66(d， J＝Hz，2H)，7.04(d，J＝Hz，2H)，7.38(m，4H)；
[M+H]549.9。
实施例29
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-17-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-13-甲基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#30)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.60(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，3.40(s，3H)，4.16(s，2H)，4.34(d，J＝8Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s， 1H)，6.67(d，J＝6Hz，2H)，7.02(d，J＝6Hz，2H)；
[M+H]462.1。
实施例30
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-17-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-13-甲 基-1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮 (化合物#6)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.55(s，6H)，1.5-2.8(m， 11H)，2.92(s，6H)，4.37(d，J＝Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.66(d， J＝Hz，2H)，7.04(d，J＝Hz，2H)；
[M+H]476.2。
实施例31
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-17-(二甲基氨基-甲基)-13-甲基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#31)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)，6.66(d，J＝Hz，2H)， 7.04(d，J＝Hz，2H)，7.58(m，4H)；[M+H]561.9。
实施例32
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-17-(乙烯基)-13-甲基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#33)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝11.2Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.20(m，2H)，5.71(s，1H)， 6.05(m，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)；
[M+H]420.3。
实施例33
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-17-(丙-1-基)-13-甲基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#33)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.26(t，3H)，1.5-2.8(m， 15H)，2.92(s，6H)，4.37(d，J＝11.2Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)， 6.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)；
[M+H]436.3。
实施例34
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-17-(烯丙基)-13-甲基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#34)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，2.92(s， 6H)，4.37(d，J＝11.2Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.20(m，2H)，5.71(s，1H)， 5.99(m，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)；
[M+H]434.2。
实施例35
11-(4-二甲基氨基-苯基)-17-羟基-17-(丙-1-炔基)-13-甲基 -1，2，8，11，12，13，14，15，16，17-十氢-6H-7-氧杂-环戊二烯并[a]菲-3-酮(化 合物#32)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.63(s，3H)，1.5-2.8(m，11H)，1.88(s， 3H)，3.80(s，3H)，4.37(d，J＝11.2Hz，1H)，4.5(m，3H)，5.71(s，1H)， 6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)；
[M+H]419.1。
实施例36
T47D人乳腺癌细胞检验
将T47D人乳腺癌细胞生长于不含酚红(Invitrogen)、含10％(v/v) 热灭活胎牛血清(FBS；Hyclone)、1％(v/v)青霉素-链霉素(Invitrogen)、 1％(w/v)谷氨酰胺(Invitrogen)和10mg/mL胰岛素(Sigma)的RPMI培养 基中。培养条件为37℃，于湿度5％(v/v)的二氧化碳环境中。
以每孔10,000个细胞将细胞置于96-孔组织培养板的分析培养基 [不含酚红(Invitrogen)、含活性炭处理的FBS(Hyclone)和1％(v/v)青霉 素-链霉素(Invitrogen)的RPMI培养基]中。两天后，轻轻倒出培养基， 并加入受试化合物或对照物，终浓度为于新鲜分析培养基中0.1％(v/v) 二甲亚砜。24小时后，采用SEAP试剂盒(BD Biosciences Clontech，Palo Alto，CA)对碱性磷酸酶进行化验。短暂地，轻轻倒出培养基，于室温 下，用5％(v/v)福尔马林(Sigma)固定细胞30分钟。用室温的Hank’s 缓冲盐水溶液(Invitrogen)洗涤细胞一次。然后加入等体积(0.05mL)的 1X稀释缓冲液(Dilution Buffer)、分析缓冲液(Assay Buffer)和1:20底 物/增强剂混合物。于暗中、室温下培养1小时后，将溶解产物转移到 白色96-孔板(Dynex)中，用LuminoSkan Ascent(Thermo Electron， Wobum，MA)读取发光值。
实施例37
A549人肺癌细胞检验
将A549人肺癌细胞生长于含10％(v/v)胎牛血清(FBS； Invitrogen)、2mM谷氨酰胺和0.15％碳酸氢钠(Invitrogen)的F-12K Nutrient营养混合物中。
于175cm组织培养瓶中将A549细胞均分为1至3倍。将细胞于 37℃于CO2培养器中培养直至细胞95％长满融合(典型地24-30小 时)。
于灭菌管中制备下列溶液：(a)溶液A：于8.5ml OPTI-MEMI减 少血清的培养基(Reduced Serum Medium)中的1.5μg/ml的DNA。 (GIBCO目录号31985)和(b)溶液B：在8.5μl OPTI-MEMI中的6μl/ml 的DMRIE-C试剂。合并次两个溶液并轻轻混合，然后，于室温下培 养40分钟。
用100μl的OPTI-MEMI洗涤以上制备的A549细胞。去除培养 基并将17ml的脂质-DNA复合溶液加载于细胞上。然后将细胞于 37℃、CO2培养器中培养16h。去除含DNA的培养基并加入30ml 的生长培养基。(5％活性炭处理的FBS)5-6h后，将细胞接种于96孔 板上，并将细胞于37℃、CO2培养器中培养过夜。
然后向每一孔加入5μl的受试化合物，并将细胞于37℃培养10 min。然后将5μL的地塞米松(CAS[50-02-2])加至每一孔中作为激发 剂(challenger)，并将细胞于37℃、CO2培养器中培养24h。然后将100 μl的Luc-分析缓冲液加至每一细胞孔中，并于室温下培养细胞30 min。然后从每一孔中将150μL样品转移至DYNEX微滴定板中并在 Top-计数器上读数。
依据在以上实施例36-37中描述的方法，检测本发明代表性的化 合物，结果列于下表4。
表4：生物学结果
ID号T47D IC50(nM)A549IC50(nM)15.1586.4929.5533.3831.38304.01419204.295185166.926>1000558.8471.622.180.26937.6190.74751111019.565.79110.943331.31120.612543.52
1318.6555.52143.67241.3153.280.31161.42565.1171.0256.64180.90534.41191.0864.752012.548.89218.662.73223.1551232.6545.39245.8113.23252.8536.262634175.322721341.582839246.5291.555630600315.0131>1000>3000
实施例38
作为口服组合物的特别的实施方案，将如于实施例2制备的100 mg的化合物#8与充分粉碎的乳糖配方，提供总量为580-590mg以填 充O号硬明胶胶囊。
在前述的说明书中用提供阐述性目的的实例教授了本发明原理，应 该理解，本发明的实务包括所有通常的变化、改编和/或修正，这些也 被纳入下列权利要求及它们的等价物的范围之内。