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具有抗肿瘤活性的5-芳基-3-(2-吡啶基)-45-二氢吡唑-1-硫代酰胺Au(III)配合物.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102174054 A (43)申请公布日 2011.09.07 CN 102174054 A *CN102174054A* (21)申请号 201110057788.6 (22)申请日 2011.03.10 C07F 1/12(2006.01) A61K 31/555(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人河北大学地址 071002 河北省保定市五四东路 180 号 (72)发明人王书香邵文庆刘翠李红东张金超 (74)专利代理机构北京华科联合专利事务所 11130 代理人王为 (54) 发明名称具有抗肿瘤。

2、活性的 5- 芳基 -3-(2- 吡啶基)-4， 5-二氢吡唑-1-硫代酰胺Au(III)配合物 (57) 摘要本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的 5- 芳基 -3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺 Au(III) 配合物，所述金配合物的结构式如下，式中 R1、 R2 独立选自氢、取代或未取代的直链、支链或者环状脂肪族烃基、芳基、非芳族或芳族的杂环和卤素、烷氧基、硝基、氰基、羰基、氨基； R3独立选自氢、取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共。

3、和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 2 页说明书 7 页 CN 102174057 A1/2 页 2 1. 一种 Au(III) 配合物，其特征在于，结构式如下：式中 R1、 R2独立选自氢、取代或未取代的直链、支链或者环状脂肪族烃基、芳基、非芳族或芳族的杂环和卤素、烷氧基、硝基、氰基、羰基、氨基，式中 R3独立选自氢、取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。 2. 根据权利要求 1 所述的配合物，其特征在于， R1、 R2独立选自氢、取代或未取代的直链、支链或者环状脂肪族烃基、芳基、非芳族。

4、或芳族的杂环和卤素、烷氧基、硝基、氰基、羰基、氨基。 3. 根据权利要求 1 所述的配合物，其特征在于， R3独立选自氢、取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。 4. 根据权利要求 1 所述的配合物，其特征在于， R1、 R2独立选自氢、卤素、烷氧基、硝基； R3选自氢。 5. 根据权利要求 1 所述的配合物，其特征在于，选自以下化合物：氯化 5-(2- 氯苯基 )-3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III) ；氯化 5-(3- 氯苯基 )-3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡。

5、唑 -1- 硫代酰胺合金 (III) ；氯化 5-(4- 氯苯基 )-3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III) ；氯化 5-(3- 硝基苯基 )-3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III) ；氯化 5-(4- 甲氧基苯基 )-3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III) ；氯化 5-(3， 4- 二氧亚甲苯基 )-3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III) ；氯化 5-(4- 甲基苯基 )-3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1-。

6、硫代酰胺合金 (III) ；氯化 5- 苯基 -3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III)。 6. 根据权利要求 1-4 所述的任一配合物，其特征在于，还包括溶剂化物、取代产物和相应的结晶形态的物质。 7. 权利要求 1-4 所述的任一配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 8. 权利要求 1-4 中任一所述配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：式中 R1、 R2独立选自氢、取代或未取代的直链、支链或者环状脂肪族烃基、芳基、非芳族或芳族的杂环和卤素、烷氧基、硝基、氰基、羰基、氨基， R3独立选自氢、取代或未取代的支链。

7、、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的权利要求书 CN 102174054 A CN 102174057 A2/2 页 3 杂环基团。 9. 权利要求 8 所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将0.243g(0.001mol)(E)-3-芳基-1-(吡啶-2-基)-2-丙烯酮和0.182g(0.002mol) 氨基硫脲溶于 5mL 乙醇，全溶后加入 0.112g(0.002mol)KOH 的 2mL 乙醇溶液，回流反应 1h，反应液冷却后有沉淀析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得配体，将 KAuCl4 H2O(40mg， 0.1mmol) 和 0.1m。

8、mol 配体分别溶于 3mL 乙腈后混合，室温搅拌6h得到淡黄色沉淀。离心，乙腈洗涤两次，真空干燥，得5-芳基-3-(2-吡啶基)-4， 5-二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III)。权利要求书 CN 102174054 A CN 102174057 A1/7 页 4 具有抗肿瘤活性的 5- 芳基 -3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺 Au(III) 配合物技术领域： 0001 本发明属药学领域，具体涉及一种金 (III) 配合物及其抗肿瘤活性。背景技术： 0002 癌症 ( 即恶性肿瘤 ) 已成为当今世界上死亡率最高的常见多发。

9、病之一。据世界卫生组织 (WHO) 最新报告称，“全球癌症患者在上世纪最后 30 年里翻了一番，估计这一数字在 2020 年前将再翻一番， 2030 年前将增至上世纪最后 30 年的 3 倍” 。因此，抗肿瘤药物的研究一直是人们关注的焦点。然而，现有抗肿瘤药物存在着毒副作用大、耐药性等缺点，因此，深入系统研究高效低毒且与现有抗肿瘤药物没有耐药性的新型抗肿瘤药物已成为非常重要且急迫的课题。 0003 顺铂已成为用于治疗癌症最为广泛的 3 种药物之一。尽管顺铂的应用是成功的，但同时也存在许多缺点，使用它会产生严重的肾、神经和恶心呕吐等毒副反应；抗癌谱有限；有些。

10、癌种对顺铂耐受，有的癌种首次使用顺铂后即对顺铂产生耐药性。这些缺点限制了顺铂的应用。顺铂的出现，鼓舞了许多化学工作者，先后合成了数千种铂的配合物进行抗肿瘤活性评价，已有约 30 余个配合物进入临床试验，但仅有卡铂和奥沙利铂获批准广泛地应用于临床。另有几个铂配合物在少数国家获批准上市。例如，奈达铂在日本获批准用于治疗头颈部肿瘤等；乐铂在德国获批准用于治疗食道癌等。 0004 鉴于 Au(III) 与 Pt(II) 为等电子体，且配位时都采取平面四方构型， Au(III) 配合物的细胞毒性已经成为金属药物研究领域的热点，有望开发成为治疗对顺铂耐药的抗肿瘤药物。许。

11、多 Au(III) 配合物表现出良好的体外抗肿瘤活性，但在近生理条件下不够稳定是一严重缺陷，这主要由于： Au(III) 的还原电位比较高，易被还原； Au(III) 化合物的水解反应动力学比 Pt(II) 快，在生理环境下易被快速水解。解决上述问题的关键在于选择合适的配体来稳定 Au(III) 中心，从而得到较为稳定的 Au(III) 配合物，主要有：有机多胺及氮杂大环、吡啶及咪唑衍生物、小肽及缩氨基酸衍生物类氮原子配位的 Au(III) 配合物，卤代苯以及乙烯衍生物为配体含C-Au键的Au(III)配合物，苯基吡啶、苄胺、和偶氮苯衍生物为配体的。

12、N， C 混配 Au(III) 配合物，以及氧、硫、磷、硒、碲原子配位的 Au(III) 配合物。 0005 本发明提供一类 5- 芳基 -3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺及其衍生物为配体的 N， S 混配 Au(III) 配合物，部分配合物其体外抗肿瘤活性高于顺铂。发明内容： 0006 本发明的第一个目的是提供一类新的具有抗肿瘤活性的金 (III) 配合物； 0007 本发明目的之二是提供一类 5- 芳基 -3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺及其衍生物为配体的 N， S 混配 Au(III) 配合物； 0008。

13、本发明目的之二是提供目的一所述金 (III) 配合物的制备方法。 0009 本发明的具有抗肿瘤活性的金 (III) 配合物，结构式如下：说明书 CN 102174054 A CN 102174057 A2/7 页 5 0010 0011 式中 R1、 R2独立选自氢、取代或未取代的直链、支链或者环状脂肪族烃基、芳基、非芳族或芳族的杂环和卤素、烷氧基、硝基、氰基、羰基、氨基； R3独立选自氢、取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。 0012 优选的金 (III) 配合物 R1、 R2独立选自氢、卤素、烷氧基、硝基。

14、； R3选自氢。 0013 本发明特别优选的铂配合物化学式和化学名称是： 0014 A ： C15H12N4AuCl3S，氯化 5-(2- 氯苯基 )-3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III) ； 0015 B ： C15H12N4AuCl3S，氯化 5-(3- 氯苯基 )-3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III) ； 0016 C ： C15H12N4AuCl3S，氯化 5-(4- 氯苯基 )-3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III) ； 0017 D ： C15。

15、H12O2N5AuCl2S，氯化 5-(3- 硝基苯基 )-3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III) ； 0018 E ： C16H15ON4AuCl2S，氯化5-(4-甲氧基苯基)-3-(2-吡啶基)-4， 5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金 (III) ； 0019 F ： C16H14N4O2AuCl2S，氯化 5-(3， 4- 二氧亚甲苯基 )-3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III) ； 0020 G ： C16H15N4AuCl2S，氯化 5-(4- 甲基苯基 )-3-(2- 吡啶基 )-4， 5。

16、- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III) ； 0021 H ： C15H13N4AuCl2S，氯化 5- 苯基 -3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III)。 0022 本发明的另一个目的在于提供 5- 芳基 -3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺及其衍生物为配体的 N， S 混配 Au(III) 配合物的制备方法。 0023 本发明的金配合物的制备方法可以用下列化学反应式表示： 0024 0025 式中 R1、 R2独立选自氢、取代或未取代的直链、支链或者环状脂肪族烃基、芳基、非芳族或芳族的杂环和卤素、烷。

17、氧基、硝基、氰基、羰基、氨基； R3独立选自氢、取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。说明书 CN 102174054 A CN 102174057 A3/7 页 6 0026 所述制法，优选的包括以下步骤： 0027 将 0.243g(0.001mol)(E)-3- 芳基 -1-( 吡啶 -2- 基 -2- 丙烯酮和 0.182g(0.002mol) 氨基硫脲溶于 5mL 乙醇。全溶后加入 0.112g(0.002mol)KOH 的 2mL 乙醇溶液，回流反应 1h。反应液冷却后有沉淀析出，抽滤，滤饼用乙醇重结。

18、晶得配体； 0028 将 KAuCl4H2O(40mg， 0.1mmol) 和 0.1mmol 配体 ( 上述方法制得 ) 分别溶于 3mL 乙腈后混合，室温搅拌 6h 得到淡黄色沉淀。离心，乙腈洗涤两次，真空干燥，得 5- 芳基 -3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III)。 0029 本发明所用原料的纯度只要达到化学纯以上即可，来源均可从市场购得。 0030 本发明所述金配合物还包括其溶剂化物、取代产物和相应结晶形态的物质。 0031 本发明的金配合物包括其溶剂化物可以是水合物 ( 包括一水合物、二水合物、三水合物等 )、 DMSO。

19、溶液、 DMF 溶液等；取代产物可以是氯作为离去基团被其他阴离子取代的产物 ( 包括硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、硝酸根、乙酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、马来酸根、酒石酸根、柠檬酸根、丁二烯酸根、乳酸根、乳糖酸根、富马酸根等 )。 0032 通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。 0033 试验、本发明所述配合物，并与顺铂体外抗肿瘤活性的比较。 0034 实验中取样量均采用毫摩尔数量级。 0035 细胞株： HeLa 细胞、 A549 细胞：所试药品编号为： A H 和顺铂。 0036 测试方法 ( 改良的 MTT 法 ) 取处于对数生长期的 HeLa。

20、细胞、 A549 细胞，将细胞浓度调整为2104个/mL，加入96孔培养板， 90L/孔，在培养箱中放置待贴壁后再加药。阴性对照为等体积的生理盐水，阳性对照为顺铂。每个孔分别加入10L不同浓度的样品。阴性对照为等体积的生理盐水，阳性对照为顺铂，加样组和对照组均设 4 个复孔，细胞在温度 37， 5 CO2的培养箱中，分别孵育 48h 之后，加入 MTT(5mg/mL， Sigma)， 10L/ 孔 . 继续培养 4h 后，加入三联液 10 SDS-5异丁醇 -0.012mol/L HCl(w/v/v)， 100L/ 孔，放置过夜后，分别用酶标仪 (Bi。

21、o-Rad 3550，美国 ) 在 570nm 波长下测定各孔的 OD 值。 0037 数据处理：细胞存活率 ( ) 加药孔的实际 OD 值 / 阴性对照孔的 OD 值； 0038 细胞抑制率 ( ) 100 - 细胞存活率 ( ) ； 0039 在测试浓度范围内通过软件计算其 IC50。 0040 实验结果：配合物 (A H) 对所测试的人的肿瘤细胞增殖表现出不同程度的抑制作用，详见表 1。 0041 表 1 配合物对 HeLa 和 A549 的细胞毒性 (n 5) 0042 说明书 CN 102174054 A CN 102174057 A4/7 页 7 0043 00。

22、44 本发明的所述的金配合物及其药物组合物在治疗肿瘤方面具有显著的效果。另外，本发明的制备工艺简单，便于操作，适合大规模生产。具体实施方式： 0045 以下通过具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为限制。 0046 实施例 1、本发明所述配合物氯化 5-(2- 氯苯基 )-3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III)(A) 及其制备： 0047 将 0.243g(0.001mol)(E)-3-(2- 氯苯基 )-1-( 吡啶 -2- 基 )-2- 丙烯酮和 0.182g(0.002mol) 氨基硫脲溶于 5mL 乙醇。全溶后加。

23、入 0.112g(0.002mol)KOH 的 2mL 乙醇溶液，回流反应 1h。反应液冷却后有沉淀析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得配体； 0048 将 KAuCl4H2O(40mg， 0.1mmol) 和 0.1mmol 配体 ( 上述方法制得 ) 分别溶于 3mL 乙腈后混合，室温搅拌 6h 得到淡黄色沉淀。离心，乙腈洗涤两次，真空干燥，得 51.4 收率的淡黄色 A。 0049 实施例 2、发明所述配合物氯化 5-(3- 氯苯基 )-3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III)(B) 及其制备： 0050 将 0.243g(0.00。

24、1mol)(E)-3-(3- 氯苯基 )-1-( 吡啶 -2- 基 )-2- 丙烯酮和 0.182g(0.002mol) 氨基硫脲溶于 5mL 乙醇。全溶后加入 0.112g(0.002mol)KOH 的 2mL 乙醇溶液，回流反应 1h。反应液冷却后有沉淀析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得配体； 0051 将 KAuCl4H2O(40mg， 0.1mmol) 和 0.1mmol 配体 ( 上述方法制得 ) 分别溶于 3mL 乙腈后混合，室温搅拌 6h 得到淡黄色沉淀。离心，乙腈洗涤两次，真空干燥，得 61.6 收率的淡黄色 B。 0052 实施例 3、发明所述配合。

25、物氯化 5-(4- 氯苯基 )-3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III)(C) 及其制备： 0053 将 0.243g(0.001mol)(E)-3-(4- 氯苯基 )-1-( 吡啶 -2- 基 )-2- 丙烯酮和 0.182g(0.002mol) 氨基硫脲溶于 5mL 乙醇。全溶后加入 0.112g(0.002mol)KOH 的 2mL 乙醇溶液，回流反应 1h。反应液冷却后有沉淀析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得配体； 0054 将 KAuCl4H2O(40mg， 0.1mmol) 和 0.1mmol 配体 ( 上述方法制得 ) 。

26、分别溶于 3mL 乙腈后混合，室温搅拌 6h 得到淡黄色沉淀。离心，乙腈洗涤两次，真空干燥，得 58.2 收率的淡黄色 C。 0055 实施例 4、发明所述配合物氯化 5-(3- 硝基苯基 )-3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III)(D) 及其制备： 0056 将 0.243g(0.001mol)(E)-3-(3- 硝基苯基 )-1-( 吡啶 -2- 基 )-2- 丙烯酮和 0.182g(0.002mol) 氨基硫脲溶于 5mL 乙醇。全溶后加入 0.112g(0.002mol)KOH 的 2mL 乙醇溶液，回流反应 1h。反应液冷却后。

27、有沉淀析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得配体； 0057 将 KAuCl4H2O(40mg， 0.1mmol) 和 0.1mmol 配体 ( 上述方法制得 ) 分别溶于说明书 CN 102174054 A CN 102174057 A5/7 页 8 3mL 乙腈后混合，室温搅拌 6h 得到淡黄色沉淀。离心，乙腈洗涤两次，真空干燥，得 62.3 收率的淡黄色 D。 0058 实施例 5、发明所述配合物氯化 5-(4- 甲氧基苯基 )-3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III)(E) 及其制备： 0059 将 0.243g(0.001mol。

28、)(E)-3-(4- 甲氧基苯基 )-1-( 吡啶 -2- 基 )-2- 丙烯酮和 0.182g(0.002mol) 氨基硫脲溶于 5mL 乙醇。全溶后加入 0.112g(0.002mol)KOH 的 2mL 乙醇溶液，回流反应 1h。反应液冷却后有沉淀析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得配体； 0060 将 KAuCl4H2O(40mg， 0.1mmol) 和 0.1mmol 配体 ( 上述方法制得 ) 分别溶于 3mL 乙腈后混合，室温搅拌 6h 得到淡黄色沉淀。离心，乙腈洗涤两次，真空干燥，得 55.3 收率的淡黄色 E。 0061 实施例 6、发明所述配合物氯化 5-(3。

29、， 4- 二氧亚甲苯基 )-3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III)(F) 及其制备： 0062 将 0.243g(0.001mol)(E)-3-(3， 4- 二氧亚甲苯基 )-1-( 吡啶 -2- 基 )-2- 丙烯酮和 0.182g(0.002mol) 氨基硫脲溶于 5mL 乙醇。全溶后加入 0.112g(0.002mol)KOH 的 2mL 乙醇溶液，回流反应 1h。反应液冷却后有沉淀析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得配体； 0063 将 KAuCl4H2O(40mg， 0.1mmol) 和 0.1mmol 配体 ( 上述方法制得 ) 分别。

30、溶于 3mL 乙腈后混合，室温搅拌 6h 得淡黄色沉淀。离心，乙腈洗涤两次，真空干燥，得 56.7收率的淡黄色 F。 0064 实施例 7、发明所述配合物氯化 5-(4- 甲基苯基 )-3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III)(G) 及其制备： 0065 将 0.243g(0.001mol)(E)-3-(4- 甲基苯基 )-1-( 吡啶 -2- 基 )-2- 丙烯酮和 0.182g(0.002mol) 氨基硫脲溶于 5mL 乙醇。全溶后加入 0.112g(0.002mol)KOH 的 2mL 乙醇溶液，回流反应 1h。反应液冷却后有沉淀。

31、析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得配体； 0066 将 KAuCl4H2O(40mg， 0.1mmol) 和 0.1mmol 配体 ( 上述方法制得 ) 分别溶于 3mL 乙腈后混合，室温搅拌 6h 得到淡黄色沉淀。离心，乙腈洗涤两次，真空干燥，得 64.1 收率的淡黄色 G。 0067 实施例 8、发明所述配合物氯化 5- 苯基 -3-(2- 吡啶基 )-4， 5- 二氢吡唑 -1- 硫代酰胺合金 (III)(H) 及其制备： 0068 将 0.243g(0.001mol)(E)-3- 苯基 -1-( 吡啶 -2- 基 )-2- 丙烯酮和 0.182g(0.002m。

32、ol) 氨基硫脲溶于 5mL 乙醇。全溶后加入 0.112g(0.002mol)KOH 的 2mL 乙醇溶液，回流反应 1h。反应液冷却后有沉淀析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得配体； 0069 将 KAuCl4H2O(40mg， 0.1mmol) 和 0.1mmol 配体 ( 上述方法制得 ) 分别溶于 3mL 乙腈后混合，室温搅拌 6h 得到淡黄色沉淀。离心，乙腈洗涤两次，真空干燥，得 54.7 收率的淡黄色 H。 0070 实施例 1-8 中所述的配合物 (A-H) 的表征数据： 0071 A ： IR(KBr， cm-1) ： 3089(C-H， py)， 1617(C。

33、N， py)， 1590(CN， dhpy)， 1612(CN， C N-H)， 412(Au-N) ； 1H NMR(600MHz， DMSO-d 6)9.04(s， 0.5H， NH)， 8.87(s， 0.5H， NH)， 8.66(d， 1H， py-H)， 8.37(d， 1H， py-H)， 8.11-8.17(m， 1H， py-H)， 8.01-8.04(m， 1H， py-H)， 7.56-7.58(m， 1H， ph-H)， 7.53-7.55(m， 1H， ph-H)， 7.34-7.39(m， 2H， ph-H)， 6.14(dd， 1H，说明书 CN 10217。

34、4054 A CN 102174057 A6/7 页 9 JAX 3.6Hz， JBX 11.4Hz， HX)， 4.19(dd， 1H， JBX 11.4Hz， JAB 19.2Hz， HB)， 3.22(dd， 1H， JAX 3.6Hz， JAB 19.2Hz， HA) ； 13C NMR(150MHz， DMSO-d 6)42.3， 61.8， 122.6， 125.9， 127.9， 129.5， 130.2， 130.5， 137.7， 148.5， 149.2， 149.3， 151.0， 197.5 ； Anal.Calc.for C15H12N4AuCl3S ： C， 30.。

35、84 ； H， 2.06 ； N， 9.59.Found ： C， 30.81 ； H， 1.77 ； N， 9.41. 0072 B ： IR(KBr， cm-1) ： 3088(C-H， py)， 1619(CN， py)， 1591(CN， dhpy)， 1614(CN， C N-H)， 414(Au-N) ； 1H NMR(600MHz， DMSO-d 6)8.94(s， 0.5H， NH)， 8.75(s， 0.5H， NH)， 8.68(d， 1H， py-H)， 8.37(d， 1H， py-H)， 8.06(t， 1H， py-H)， 7.60(t， 1H， py-H)， 7.。

36、41(t， 1H， ph-H)， 7.36(d， 1H， ph-H)， 7.27(s， 1H， ph-H)， 7.15(d， 1H， ph-H)， 5.95(dd， 1H， JAX 3.6Hz， JBX 11.4Hz， HX)， 4.10(dd， 1H， JBX 11.4Hz， JAB 18.6Hz， HB)， 3.22(dd， 1H， JAX 3.6Hz， JAB 18.6Hz， HA) ； 13C NMR(150MHz， DMSO-d 6)43.3， 63.5， 122.8， 124.0， 125.4， 125.9， 127.7， 130.9， 133.4， 138.06， 138.1，。

37、148.2， 148.8， 206.6 ； Anal.Calc.for C15H12N4AuCl3S ： C， 30.84 ； H， 2.06 ； N， 9.59.Found ： C， 30.38 ； H， 2.24 ； N， 9.50. 0073 C ： IR(KBr， cm-1) ： 3082(C-H， py)， 1619(CN， py)， 1593(CN， dhpy)， 1613(CN， C N-H)， 410(Au-N) ； 1H NMR(600MHz， DMSO-d 6)9.01(s， 0.5H， NH)， 8.84(s， 0.5H， NH)， 8.69(d， 1H， py-H)，。

38、8.38(d， 1H， py-H)， 8.06(t， 1H， py-H)， 7.59-7.61(m， 1H， py-H)， 7.44(d， 2H， ph-H)， 7.23(d， 2H， ph-H)， 5.94(dd， 1H， JAX 3.6Hz， JBX 11.4Hz， HX)， 4.11(dd， 1H， JBX 11.4Hz， JAB 19.2Hz， HB)， 3.29(dd， 1H， JAX 3.6Hz， JAB 19.2Hz， HA) ； 13C NMR(150MHz， DMSO-d6)43.4， 63.5， 122.8， 125.9， 127.4， 128.9， 132.3， 137.。

39、9， 138.0， 148.3， 148.9， 149.0， 203.2 ； Anal.Calc.for C15H12N4AuCl3S ： C， 30.84 ； H， 2.06 ； N， 9.59.Found ： C， 30.39 ； H， 2.31 ； N， 9.33. 0074 D ： IR(KBr， cm-1) ： 3090(C-H， py)， 1620(CN， py)， 1531(CN， dhpy)， 1594(CN， C N-H)， 412(Au-N) ； 1H NMR(600MHz， DMSO-d 6)9.04(s， 0.5H， NH)， 8.87(s， 0.5H， NH)， 8.。

40、69(d， 1H， py-H)， 8.19(d， 1H， py-H)， 8.16-8.18(m， 1H， py-H)， 8.06-8.07(m， 2H， a py-H and a ph-H)， 7.67-7.70(m， 2H， ph-H)， 7.59-7.62(m， 1H， ph-H)， 6.12(dd， 1H， JAX 3.6Hz， JBX 11.4Hz， HX)， 4.14(dd， 1H， JBX 11.4Hz， JAB 18.6Hz， HB)， 3.36(dd， 1H， JAX 3.6Hz， JAB 18.6Hz， HA) ； 13C NMR(150MHz， DMSO-d 6)43.0，。

41、 63.2， 115.1， 120.5， 122.6， 122.7， 122.9， 125.9， 130.6， 130.8， 132.3， 148.0， 148.2， 148.3， 203.4 ； Anal.Calc.for C15H12O2N5AuCl2S ： C， 30.33 ； H， 2.02 ； N， 11.78.Found ： C， 30.43 ； H， 2.06 ； N， 11.55 ； ESI-MS ： 635.4M+H2O+Na+. 0075 E ： 3092(C-H， py)， 1612(C N， py)， 1577(C N， dhpy)， 1595(C N， C N-H)，。

42、 421(Au-N) ； 1H NMR(600MHz， DMSO-d 6)8.92(s， 0.5H， NH)， 8.76(s， 0.5H， NH)， 8.68(d， 1H， py-H)， 8.38(d， 1H， py-H)， 8.03(t， 1H， py-H)， 7.57-7.59(m， 1H， py-H)， 7.12(d， 2H， ph-H)， 6.92(d， 2H， ph-H)， 5.86(dd， 1H， JAX 3.6Hz， JBX 10.8Hz， HX)， 4.08(dd， 1H， JBX 10.8Hz， JAB 18.6Hz， HB)， 3.76(s， 3H， OCH3)， 3.27。

43、(dd， 1H， JAX 3.6Hz， JAB 18.6Hz， HA) ； 13C NMR(150MHz， DMSO-d 6)43.5， 55.1， 63.6， 114.2， 122.6， 125.8， 126.8， 137.7， 148.6， 149.1， 149.2， 154.7， 158.7， 187.1 ； Anal.Calc.for C16H15ON4AuCl2S ： C， 33.16 ； H， 2.59 ； N， 9.67.Found ： C， 32.86 ； H， 2.78 ； N， 9.47. 0076 F ： IR(KBr， cm-1) ： 3036(C-H， py)， 16。

44、20(CN， py)， 1569(CN， dhpy)， 1593(CN， C N-H)， 413(Au-N) ； 1H NMR(600MHz， DMSO-d 6)9.02(s， 0.5H， NH)， 8.83(s， 0.5H， NH)， 8.67(d， 1H， py-H)， 8.38(d， 1H， py-H)， 8.00-8.03(m， 1H， py-H)， 7.56-7.58(m， 1H， py-H)，说明书 CN 102174054 A CN 102174057 A7/7 页 10 6.89(d， 1H， ph-H)， 6.75(d， 1H， ph-H)， 6.67(dd， 1H，。

45、ph-H)， 6.02(d， 2H， OCH2O)， 5.82(dd， 1H， JAX 3.6Hz， JBX 11.4Hz， HX)， 4.08(dd， 1H， JBX 11.4Hz， JAB 18.6Hz， HB)， 3.28(dd， 1H， JAX3.6Hz， JAB18.6Hz， HA) ； 13CNMR(150MHz， DMSO-d 6)43.7， 63.1， 101.2， 105.9， 106.8， 108.2， 118.8， 122.6， 125.8， 137.4， 137.5， 146.8， 147.8， 148.7， 149.3， 149.4， 178.8 ； Anal. Ca。

46、lc.forC16H14N4O2AuCl2S ： C， 32.38 ； H， 2.19 ； N， 9.44.Found ： C， 31.92 ； H， 2.47 ； N， 9.14 ； ESI-MS ： 634.3M+H2O+Na+. 0077 G ： IR(KBr， cm-1) ： 3080(C-H， py)， 1620(CN， py)， 1593(CN， dhpy)， 1614(CN， C N-H)， 410(Au-N) ； 1H NMR(600MHz， DMSO-d 6)8.99(s， 0.5H， NH)， 8.83(s， 0.5H， NH)， 8.69(d， 1H， py-H)， 8.。

47、39(d， 1H， py-H)， 8.07(t， 1H， py-H)， 7.60-7.62(m， 1H， py-H)， 7.17(d， 2H， ph-H)， 7.08(d， 2H， ph-H)， 5.89(dd， 1H， JAX 3.6Hz， JBX 11.4Hz， HX)， 4.09(dd， 1H， JBX 11.4Hz， JAB 18.6Hz， HB)， 3.27(dd， 1H， JAX 3.6Hz， JAB 18.6Hz， HA) ； 13C NMR(150MHz， DMSO-d6)19.6， 42.3， 62.8， 121.8， 124.3， 124.8， 125.2， 128.3，。

48、136.0， 137.1， 137.2， 147.0， 147.6， 203.0 ； Anal.Calc.for C16H15N4AuCl2S ： C， 34.10 ； H， 2.66 ； N， 9.95.Found ： C， 34.44 ； H， 3.11 ； N， 10.25. 0078 H ： IR(KBr， cm-1) ： 3035(C-H， py)， 1620(CN， py)， 1591(CN， dhpy)， 1614(CN， C N-H)， 412(Au-N) ； 1H NMR(600MHz， DMSO-d 6)9.00(s， 0.5H， NH)， 8.83(s， 0.5H， NH。

49、)， 8.69(d， 1H， py-H)， 8.39(d， 1H， py-H)， 8.07(t， 1H， py-H)， 7.60-7.62(m， 1H， py-H)， 7.38(t， 2H， ph-H)， 7.31(t， 1H， ph-H)， 7.20(d， 2H， ph-H)， 5.94(dd， 1H， JAX 3.6Hz， JBX 11.4Hz， HX)， 4.12(dd， 1H， JBX 11.4Hz， JAB 18.6Hz， HB)， 3.29(dd， 1H， JAX 3.6Hz， JAB 18.6Hz， HA) ； 13C NMR(150MHz， DMSO-d 6)43.5， 64.1， 122.8， 125.3， 125.9， 126.3， 127.8， 128.9， 138.1， 140.2， 148.2， 148.9， 202.8 ； Anal.Calc.for C15H13N4AuCl2S ： C， 32.79 ； H， 2.37 ； N， 10.20.Found ： C， 32.43 ； H， 2.54 ； N， 9.86. 说明书 CN 102174054 A 。

摘要
申请专利号：	CN201110057788.6	申请日：	20110310
公开号：	CN102174054A	公开日：	20110907
当前法律状态：		有效性：	失效
法律详情：
IPC分类号：	C07F1/12,A61K31/555,A61P35/00	主分类号：	C07F1/12,A61K31/555,A61P35/00
申请人：	河北大学
发明人：	王书香,邵文庆,刘翠,李红东,张金超
地址：	071002 河北省保定市五四东路180号
优先权：	CN201110057788A
专利代理机构：	北京华科联合专利事务所	代理人：	王为
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内容摘要

本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的5-芳基-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺Au(III)配合物，所述金配合物的结构式如下，式中R1、R2独立选自氢、取代或未取代的直链、支链或者环状脂肪族烃基、芳基、非芳族或芳族的杂环和卤素、烷氧基、硝基、氰基、羰基、氨基；R3独立选自氢、取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。

权利要求书

1.一种Au(III)配合物，其特征在于，结构式如下：式中R、R独立选自氢、取代或未取代的直链、支链或者环状脂肪族烃基、芳基、非芳族或芳族的杂环和卤素、烷氧基、硝基、氰基、羰基、氨基，式中R独立选自氢、取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。 2.根据权利要求1所述的配合物，其特征在于，R、R独立选自氢、取代或未取代的直链、支链或者环状脂肪族烃基、芳基、非芳族或芳族的杂环和卤素、烷氧基、硝基、氰基、羰基、氨基。 3.根据权利要求1所述的配合物，其特征在于，R独立选自氢、取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。 4.根据权利要求1所述的配合物，其特征在于，R、R独立选自氢、卤素、烷氧基、硝基；R选自氢。 5.根据权利要求1所述的配合物，其特征在于，选自以下化合物：氯化5-(2-氯苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)；氯化5-(3-氯苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)；氯化5-(4-氯苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)；氯化5-(3-硝基苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)；氯化5-(4-甲氧基苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)；氯化5-(3，4-二氧亚甲苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)；氯化5-(4-甲基苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)；氯化5-苯基-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)。 6.根据权利要求1-4所述的任一配合物，其特征在于，还包括溶剂化物、取代产物和相应的结晶形态的物质。 7.权利要求1-4所述的任一配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 8.权利要求1-4中任一所述配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：式中R、R独立选自氢、取代或未取代的直链、支链或者环状脂肪族烃基、芳基、非芳族或芳族的杂环和卤素、烷氧基、硝基、氰基、羰基、氨基，R独立选自氢、取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。 9.权利要求8所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：①将0.243g(0.001mol)(E)-3-芳基-1-(吡啶-2-基)-2-丙烯酮和0.182g(0.002mol)氨基硫脲溶于5mL乙醇，全溶后加入0.112g(0.002mol)KOH的2mL乙醇溶液，回流反应1h，反应液冷却后有沉淀析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得配体，②将K[AuCl]·HO(40mg，0.1mmol)和0.1mmol配体分别溶于3mL乙腈后混合，室温搅拌6h得到淡黄色沉淀。离心，乙腈洗涤两次，真空干燥，得5-芳基-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)。

说明书

技术领域：

本发明属药学领域，具体涉及一种金(III)配合物及其抗肿瘤活性。

背景技术：

癌症(即恶性肿瘤)已成为当今世界上死亡率最高的常见多发病之一。据世界卫生组织(WHO)最新报告称，“全球癌症患者在上世纪最后30年里翻了一番，估计这一数字在2020年前将再翻一番，2030年前将增至上世纪最后30年的3倍”。因此，抗肿瘤药物的研究一直是人们关注的焦点。然而，现有抗肿瘤药物存在着毒副作用大、耐药性等缺点，因此，深入系统研究高效低毒且与现有抗肿瘤药物没有耐药性的新型抗肿瘤药物已成为非常重要且急迫的课题。

顺铂已成为用于治疗癌症最为广泛的3种药物之一。尽管顺铂的应用是成功的，但同时也存在许多缺点，使用它会产生严重的肾、神经和恶心呕吐等毒副反应；抗癌谱有限；有些癌种对顺铂耐受，有的癌种首次使用顺铂后即对顺铂产生耐药性。这些缺点限制了顺铂的应用。顺铂的出现，鼓舞了许多化学工作者，先后合成了数千种铂的配合物进行抗肿瘤活性评价，已有约30余个配合物进入临床试验，但仅有卡铂和奥沙利铂获批准广泛地应用于临床。另有几个铂配合物在少数国家获批准上市。例如，奈达铂在日本获批准用于治疗头颈部肿瘤等；乐铂在德国获批准用于治疗食道癌等。

鉴于Au(III)与Pt(II)为等电子体，且配位时都采取平面四方构型，Au(III)配合物的细胞毒性已经成为金属药物研究领域的热点，有望开发成为治疗对顺铂耐药的抗肿瘤药物。许多Au(III)配合物表现出良好的体外抗肿瘤活性，但在近生理条件下不够稳定是一严重缺陷，这主要由于：Au(III)的还原电位比较高，易被还原；Au(III)化合物的水解反应动力学比Pt(II)快，在生理环境下易被快速水解。解决上述问题的关键在于选择合适的配体来稳定Au(III)中心，从而得到较为稳定的Au(III)配合物，主要有：有机多胺及氮杂大环、吡啶及咪唑衍生物、小肽及缩氨基酸衍生物类氮原子配位的Au(III)配合物，卤代苯以及乙烯衍生物为配体含C-Au键的Au(III)配合物，苯基吡啶、苄胺、和偶氮苯衍生物为配体的N，C混配Au(III)配合物，以及氧、硫、磷、硒、碲原子配位的Au(III)配合物。

本发明提供一类5-芳基-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺及其衍生物为配体的N，S混配Au(III)配合物，部分配合物其体外抗肿瘤活性高于顺铂。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供一类新的具有抗肿瘤活性的金(III)配合物；

本发明目的之二是提供一类5-芳基-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺及其衍生物为配体的N，S混配Au(III)配合物；

本发明目的之二是提供目的一所述金(III)配合物的制备方法。

本发明的具有抗肿瘤活性的金(III)配合物，结构式如下：

式中R1、R2独立选自氢、取代或未取代的直链、支链或者环状脂肪族烃基、芳基、非芳族或芳族的杂环和卤素、烷氧基、硝基、氰基、羰基、氨基；R3独立选自氢、取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。

优选的金(III)配合物R1、R2独立选自氢、卤素、烷氧基、硝基；R3选自氢。

本发明特别优选的铂配合物化学式和化学名称是：

A：C15H12N4AuCl3S，氯化5-(2-氯苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)；

B：C15H12N4AuCl3S，氯化5-(3-氯苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)；

C：C15H12N4AuCl3S，氯化5-(4-氯苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)；

D：C15H12O2N5AuCl2S，氯化5-(3-硝基苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)；

E：C16H15ON4AuCl2S，氯化5-(4-甲氧基苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)；

F：C16H14N4O2AuCl2S，氯化5-(3，4-二氧亚甲苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)；

G：C16H15N4AuCl2S，氯化5-(4-甲基苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)；

H：C15H13N4AuCl2S，氯化5-苯基-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)。

本发明的另一个目的在于提供5-芳基-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺及其衍生物为配体的N，S混配Au(III)配合物的制备方法。

本发明的金配合物的制备方法可以用下列化学反应式表示：

式中R1、R2独立选自氢、取代或未取代的直链、支链或者环状脂肪族烃基、芳基、非芳族或芳族的杂环和卤素、烷氧基、硝基、氰基、羰基、氨基；R3独立选自氢、取代或未取代的支链、直链或者环状脂肪族烃、芳基、非芳族或芳族的杂环基团。

所述制法，优选的包括以下步骤：

①将0.243g(0.001mol)(E)-3-芳基-1-(吡啶-2-基-2-丙烯酮和0.182g(0.002mol)氨基硫脲溶于5mL乙醇。全溶后加入0.112g(0.002mol)KOH的2mL乙醇溶液，回流反应1h。反应液冷却后有沉淀析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得配体；

②将K[AuCl4]·H2O(40mg，0.1mmol)和0.1mmol配体(上述方法制得)分别溶于3mL乙腈后混合，室温搅拌6h得到淡黄色沉淀。离心，乙腈洗涤两次，真空干燥，得5-芳基-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)。

本发明所用原料的纯度只要达到化学纯以上即可，来源均可从市场购得。

本发明所述金配合物还包括其溶剂化物、取代产物和相应结晶形态的物质。

本发明的金配合物包括其溶剂化物可以是水合物(包括一水合物、二水合物、三水合物等)、DMSO溶液、DMF溶液等；取代产物可以是氯作为离去基团被其他阴离子取代的产物(包括硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、硝酸根、乙酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、马来酸根、酒石酸根、柠檬酸根、丁二烯酸根、乳酸根、乳糖酸根、富马酸根等)。

通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。

试验、本发明所述配合物，并与顺铂体外抗肿瘤活性的比较。

实验中取样量均采用毫摩尔数量级。

细胞株：HeLa细胞、A549细胞：所试药品编号为：A～H和顺铂。

测试方法(改良的MTT法)取处于对数生长期的HeLa细胞、A549细胞，将细胞浓度调整为2×104个/mL，加入96孔培养板，90μL/孔，在培养箱中放置待贴壁后再加药。阴性对照为等体积的生理盐水，阳性对照为顺铂。每个孔分别加入10μL不同浓度的样品。阴性对照为等体积的生理盐水，阳性对照为顺铂，加样组和对照组均设4个复孔，细胞在温度37℃，5％CO2的培养箱中，分别孵育48h之后，加入MTT(5mg/mL，Sigma)，10μL/孔.继续培养4h后，加入三联液[10％SDS-5％异丁醇-0.012mol/L HCl(w/v/v)]，100μL/孔，放置过夜后，分别用酶标仪(Bio-Rad 3550，美国)在570nm波长下测定各孔的OD值。

数据处理：细胞存活率(％)＝加药孔的实际OD值/阴性对照孔的OD值；

细胞抑制率(％)＝100％-细胞存活率(％)；

在测试浓度范围内通过软件计算其IC50。

实验结果：配合物(A～H)对所测试的人的肿瘤细胞增殖表现出不同程度的抑制作用，详见表1。

表1配合物对HeLa和A549的细胞毒性(n＝5)

本发明的所述的金配合物及其药物组合物在治疗肿瘤方面具有显著的效果。另外，本发明的制备工艺简单，便于操作，适合大规模生产。

具体实施方式：

以下通过具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为限制。

实施例1、本发明所述配合物氯化5-(2-氯苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)(A)及其制备：

①将0.243g(0.001mol)(E)-3-(2-氯苯基)-1-(吡啶-2-基)-2-丙烯酮和0.182g(0.002mol)氨基硫脲溶于5mL乙醇。全溶后加入0.112g(0.002mol)KOH的2mL乙醇溶液，回流反应1h。反应液冷却后有沉淀析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得配体；

②将K[AuCl4]·H2O(40mg，0.1mmol)和0.1mmol配体(上述方法制得)分别溶于3mL乙腈后混合，室温搅拌6h得到淡黄色沉淀。离心，乙腈洗涤两次，真空干燥，得51.4％收率的淡黄色A。

实施例2、发明所述配合物氯化5-(3-氯苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)(B)及其制备：

①将0.243g(0.001mol)(E)-3-(3-氯苯基)-1-(吡啶-2-基)-2-丙烯酮和0.182g(0.002mol)氨基硫脲溶于5mL乙醇。全溶后加入0.112g(0.002mol)KOH的2mL乙醇溶液，回流反应1h。反应液冷却后有沉淀析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得配体；

②将K[AuCl4]·H2O(40mg，0.1mmol)和0.1mmol配体(上述方法制得)分别溶于3mL乙腈后混合，室温搅拌6h得到淡黄色沉淀。离心，乙腈洗涤两次，真空干燥，得61.6％收率的淡黄色B。

实施例3、发明所述配合物氯化5-(4-氯苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)(C)及其制备：

①将0.243g(0.001mol)(E)-3-(4-氯苯基)-1-(吡啶-2-基)-2-丙烯酮和0.182g(0.002mol)氨基硫脲溶于5mL乙醇。全溶后加入0.112g(0.002mol)KOH的2mL乙醇溶液，回流反应1h。反应液冷却后有沉淀析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得配体；

②将K[AuCl4]·H2O(40mg，0.1mmol)和0.1mmol配体(上述方法制得)分别溶于3mL乙腈后混合，室温搅拌6h得到淡黄色沉淀。离心，乙腈洗涤两次，真空干燥，得58.2％收率的淡黄色C。

实施例4、发明所述配合物氯化5-(3-硝基苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)(D)及其制备：

①将0.243g(0.001mol)(E)-3-(3-硝基苯基)-1-(吡啶-2-基)-2-丙烯酮和0.182g(0.002mol)氨基硫脲溶于5mL乙醇。全溶后加入0.112g(0.002mol)KOH的2mL乙醇溶液，回流反应1h。反应液冷却后有沉淀析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得配体；

②将K[AuCl4]·H2O(40mg，0.1mmol)和0.1mmol配体(上述方法制得)分别溶于3mL乙腈后混合，室温搅拌6h得到淡黄色沉淀。离心，乙腈洗涤两次，真空干燥，得62.3％收率的淡黄色D。

实施例5、发明所述配合物氯化5-(4-甲氧基苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)(E)及其制备：

①将0.243g(0.001mol)(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基)-2-丙烯酮和0.182g(0.002mol)氨基硫脲溶于5mL乙醇。全溶后加入0.112g(0.002mol)KOH的2mL乙醇溶液，回流反应1h。反应液冷却后有沉淀析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得配体；

②将K[AuCl4]·H2O(40mg，0.1mmol)和0.1mmol配体(上述方法制得)分别溶于3mL乙腈后混合，室温搅拌6h得到淡黄色沉淀。离心，乙腈洗涤两次，真空干燥，得55.3％收率的淡黄色E。

实施例6、发明所述配合物氯化5-(3，4-二氧亚甲苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)(F)及其制备：

①将0.243g(0.001mol)(E)-3-(3，4-二氧亚甲苯基)-1-(吡啶-2-基)-2-丙烯酮和0.182g(0.002mol)氨基硫脲溶于5mL乙醇。全溶后加入0.112g(0.002mol)KOH的2mL乙醇溶液，回流反应1h。反应液冷却后有沉淀析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得配体；

②将K[AuCl4]·H2O(40mg，0.1mmol)和0.1mmol配体(上述方法制得)分别溶于3mL乙腈后混合，室温搅拌6h得淡黄色沉淀。离心，乙腈洗涤两次，真空干燥，得56.7％收率的淡黄色F。

实施例7、发明所述配合物氯化5-(4-甲基苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)(G)及其制备：

①将0.243g(0.001mol)(E)-3-(4-甲基苯基)-1-(吡啶-2-基)-2-丙烯酮和0.182g(0.002mol)氨基硫脲溶于5mL乙醇。全溶后加入0.112g(0.002mol)KOH的2mL乙醇溶液，回流反应1h。反应液冷却后有沉淀析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得配体；

②将K[AuCl4]·H2O(40mg，0.1mmol)和0.1mmol配体(上述方法制得)分别溶于3mL乙腈后混合，室温搅拌6h得到淡黄色沉淀。离心，乙腈洗涤两次，真空干燥，得64.1％收率的淡黄色G。

实施例8、发明所述配合物氯化5-苯基-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺合金(III)(H)及其制备：

①将0.243g(0.001mol)(E)-3-苯基-1-(吡啶-2-基)-2-丙烯酮和0.182g(0.002mol)氨基硫脲溶于5mL乙醇。全溶后加入0.112g(0.002mol)KOH的2mL乙醇溶液，回流反应1h。反应液冷却后有沉淀析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶得配体；

②将K[AuCl4]·H2O(40mg，0.1mmol)和0.1mmol配体(上述方法制得)分别溶于3mL乙腈后混合，室温搅拌6h得到淡黄色沉淀。离心，乙腈洗涤两次，真空干燥，得54.7％收率的淡黄色H。

实施例1-8中所述的配合物(A-H)的表征数据：

A：IR(KBr，cm-1)：3089(C-H，py)，1617(C＝N，py)，1590(C＝N，dhpy)，1612(C＝N，＞C＝N-H)，412(Au-N)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，0.5H，NH)，8.87(s，0.5H，NH)，8.66(d，1H，py-H)，8.37(d，1H，py-H)，8.11-8.17(m，1H，py-H)，8.01-8.04(m，1H，py-H)，7.56-7.58(m，1H，ph-H)，7.53-7.55(m，1H，ph-H)，7.34-7.39(m，2H，ph-H)，6.14(dd，1H，JAX＝3.6Hz，JBX＝11.4Hz，HX)，4.19(dd，1H，JBX＝11.4Hz，JAB＝19.2Hz，HB)，3.22(dd，1H，JAX＝3.6Hz，JAB＝19.2Hz，HA)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ42.3，61.8，122.6，125.9，127.9，129.5，130.2，130.5，137.7，148.5，149.2，149.3，151.0，197.5；Anal.Calc.for C15H12N4AuCl3S：C，30.84；H，2.06；N，9.59.Found：C，30.81；H，1.77；N，9.41.

B：IR(KBr，cm-1)：3088(C-H，py)，1619(C＝N，py)，1591(C＝N，dhpy)，1614(C＝N，＞C＝N-H)，414(Au-N)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.94(s，0.5H，NH)，8.75(s，0.5H，NH)，8.68(d，1H，py-H)，8.37(d，1H，py-H)，8.06(t，1H，py-H)，7.60(t，1H，py-H)，7.41(t，1H，ph-H)，7.36(d，1H，ph-H)，7.27(s，1H，ph-H)，7.15(d，1H，ph-H)，5.95(dd，1H，JAX＝3.6Hz，JBX＝11.4Hz，HX)，4.10(dd，1H，JBX＝11.4Hz，JAB＝18.6Hz，HB)，3.22(dd，1H，JAX＝3.6Hz，JAB＝18.6Hz，HA)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ43.3，63.5，122.8，124.0，125.4，125.9，127.7，130.9，133.4，138.06，138.1，148.2，148.8，206.6；Anal.Calc.for C15H12N4AuCl3S：C，30.84；H，2.06；N，9.59.Found：C，30.38；H，2.24；N，9.50.

C：IR(KBr，cm-1)：3082(C-H，py)，1619(C＝N，py)，1593(C＝N，dhpy)，1613(C＝N，＞C＝N-H)，410(Au-N)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，0.5H，NH)，8.84(s，0.5H，NH)，8.69(d，1H，py-H)，8.38(d，1H，py-H)，8.06(t，1H，py-H)，7.59-7.61(m，1H，py-H)，7.44(d，2H，ph-H)，7.23(d，2H，ph-H)，5.94(dd，1H，JAX＝3.6Hz，JBX＝11.4Hz，HX)，4.11(dd，1H，JBX＝11.4Hz，JAB＝19.2Hz，HB)，3.29(dd，1H，JAX＝3.6Hz，JAB＝19.2Hz，HA)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ43.4，63.5，122.8，125.9，127.4，128.9，132.3，137.9，138.0，148.3，148.9，149.0，203.2；Anal.Calc.for C15H12N4AuCl3S：C，30.84；H，2.06；N，9.59.Found：C，30.39；H，2.31；N，9.33.

D：IR(KBr，cm-1)：3090(C-H，py)，1620(C＝N，py)，1531(C＝N，dhpy)，1594(C＝N，＞C＝N-H)，412(Au-N)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，0.5H，NH)，8.87(s，0.5H，NH)，8.69(d，1H，py-H)，8.19(d，1H，py-H)，8.16-8.18(m，1H，py-H)，8.06-8.07(m，2H，a py-H and a ph-H)，7.67-7.70(m，2H，ph-H)，7.59-7.62(m，1H，ph-H)，6.12(dd，1H，JAX＝3.6Hz，JBX＝11.4Hz，HX)，4.14(dd，1H，JBX＝11.4Hz，JAB＝18.6Hz，HB)，3.36(dd，1H，JAX＝3.6Hz，JAB＝18.6Hz，HA)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ43.0，63.2，115.1，120.5，122.6，122.7，122.9，125.9，130.6，130.8，132.3，148.0，148.2，148.3，203.4；Anal.Calc.for C15H12O2N5AuCl2S：C，30.33；H，2.02；N，11.78.Found：C，30.43；H，2.06；N，11.55；ESI-MS：635.4[M+H2O+Na]+.

E：3092(C-H，py)，1612(C＝N，py)，1577(C＝N，dhpy)，1595(C＝N，＞C＝N-H)，421(Au-N)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，0.5H，NH)，8.76(s，0.5H，NH)，8.68(d，1H，py-H)，8.38(d，1H，py-H)，8.03(t，1H，py-H)，7.57-7.59(m，1H，py-H)，7.12(d，2H，ph-H)，6.92(d，2H，ph-H)，5.86(dd，1H，JAX＝3.6Hz，JBX＝10.8Hz，HX)，4.08(dd，1H，JBX＝10.8Hz，JAB＝18.6Hz，HB)，3.76(s，3H，OCH3)，3.27(dd，1H，JAX＝3.6Hz，JAB＝18.6Hz，HA)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ43.5，55.1，63.6，114.2，122.6，125.8，126.8，137.7，148.6，149.1，149.2，154.7，158.7，187.1；Anal.Calc.for C16H15ON4AuCl2S：C，33.16；H，2.59；N，9.67.Found：C，32.86；H，2.78；N，9.47.

F：IR(KBr，cm-1)：3036(C-H，py)，1620(C＝N，py)，1569(C＝N，dhpy)，1593(C＝N，＞C＝N-H)，413(Au-N)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，0.5H，NH)，8.83(s，0.5H，NH)，8.67(d，1H，py-H)，8.38(d，1H，py-H)，8.00-8.03(m，1H，py-H)，7.56-7.58(m，1H，py-H)，6.89(d，1H，ph-H)，6.75(d，1H，ph-H)，6.67(dd，1H，ph-H)，6.02(d，2H，OCH2O)，5.82(dd，1H，JAX＝3.6Hz，JBX＝11.4Hz，HX)，4.08(dd，1H，JBX＝11.4Hz，JAB＝18.6Hz，HB)，3.28(dd，1H，JAX＝3.6Hz，JAB＝18.6Hz，HA)；13CNMR(150MHz，DMSO-d6)δ43.7，63.1，101.2，105.9，106.8，108.2，118.8，122.6，125.8，137.4，137.5，146.8，147.8，148.7，149.3，149.4，178.8；Anal.Calc.forC16H14N4O2AuCl2S：C，32.38；H，2.19；N，9.44.Found：C，31.92；H，2.47；N，9.14；ESI-MS：634.3[M+H2O+Na]+.

G：IR(KBr，cm-1)：3080(C-H，py)，1620(C＝N，py)，1593(C＝N，dhpy)，1614(C＝N，＞C＝N-H)，410(Au-N)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，0.5H，NH)，8.83(s，0.5H，NH)，8.69(d，1H，py-H)，8.39(d，1H，py-H)，8.07(t，1H，py-H)，7.60-7.62(m，1H，py-H)，7.17(d，2H，ph-H)，7.08(d，2H，ph-H)，5.89(dd，1H，JAX＝3.6Hz，JBX＝11.4Hz，HX)，4.09(dd，1H，JBX＝11.4Hz，JAB＝18.6Hz，HB)，3.27(dd，1H，JAX＝3.6Hz，JAB＝18.6Hz，HA)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ19.6，42.3，62.8，121.8，124.3，124.8，125.2，128.3，136.0，137.1，137.2，147.0，147.6，203.0；Anal.Calc.for C16H15N4AuCl2S：C，34.10；H，2.66；N，9.95.Found：C，34.44；H，3.11；N，10.25.

H：IR(KBr，cm-1)：3035(C-H，py)，1620(C＝N，py)，1591(C＝N，dhpy)，1614(C＝N，＞C＝N-H)，412(Au-N)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，0.5H，NH)，8.83(s，0.5H，NH)，8.69(d，1H，py-H)，8.39(d，1H，py-H)，8.07(t，1H，py-H)，7.60-7.62(m，1H，py-H)，7.38(t，2H，ph-H)，7.31(t，1H，ph-H)，7.20(d，2H，ph-H)，5.94(dd，1H，JAX＝3.6Hz，JBX＝11.4Hz，HX)，4.12(dd，1H，JBX＝11.4Hz，JAB＝18.6Hz，HB)，3.29(dd，1H，JAX＝3.6Hz，JAB＝18.6Hz，HA)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ43.5，64.1，122.8，125.3，125.9，126.3，127.8，128.9，138.1，140.2，148.2，148.9，202.8；Anal.Calc.for C15H13N4AuCl2S：C，32.79；H，2.37；N，10.20.Found：C，32.43；H，2.54；N，9.86.