背景
4-溴代-2-甲氧基苯甲醛在化学工业中适于用作中间体。
在文献中对用来制备4-溴代-2-甲氧基苯甲醛的合成有所描述。 例如，4-溴代-2-甲氧基苯甲醛已经由间溴代苯甲醚的甲酰化来合成， 然而选择性较低(J.Org.Chem.2007，72，9786&European Journal of Medicinal Chemistry，1986，21(5)，397-402)。还描述了经由下列来合 成：在低温条件下(即-78℃)，在乙醚中，1，4-二溴代2-甲氧基苯与丁 基锂之间的金属卤素交换，其中乙醚不是用于大规模的合适溶剂 (Tetrahedron 2005，61，6590-6595)。另一方面，Iida等报道了通过下列 方式合成中间体2-氟代-4-溴苯甲醛：1，4二溴代-2-氟苯与三丁基镁酸 根(ate)络合物(需要从丁基氯化镁和丁基锂制备)之间的金属卤素交 换，接着使用DMF进行甲酰化，得到92％的收率(Tetrahedron Letters 2001，42，4841)。Luo Zhiyong等描述了在甲醇钠存在下经由SNAr反 应从2-氟代-4-溴苯甲醛制备4-溴代-2-甲氧基苯甲醛，得到38％的中 等收率。
对制药行业有益的是：获得用于制备4-溴代-2-甲氧基苯甲醛的 方法，所述方法具有良好的选择性并且不需要使用低温条件。
本发明
本发明通过提供用于从1，4二溴代2-氟苯合成4-溴代-2-甲氧基苯 甲醛的方法来满足上述需要。
本发明的方法包括：(i)至少合并1，4-二溴代-2-氟苯、异丙基氯 化镁、THF和第一溶剂以便形成第一组合；(ii)至少合并所述第一组 合、甲酰基源和第二溶剂以便形成第二组合；(iii)使用结晶剂从所述 第二组合结晶第一固体中间体；(iv)至少合并所述固体中间体、包含 甲醇的第三溶剂和碳酸盐以便形成第三组合；(v)从所述第三组合蒸 馏基本上所有的所述第三溶剂；(vi)合并所述蒸馏的第三组合和异丙 醇或包含庚烷的一种或多种烷烃以便形成第四组合；以及(vii)从所 述第四组合产生4-溴代-2-甲氧基苯甲醛。在本发明的方法中，(i)的 所述第一溶剂可包含甲苯、甲基叔丁基醚、2-甲基，或一种或多种烷 烃，如庚烷、甲基环己烷或己烷；(i)的所述合并可在约0℃至约5℃ 之间进行；(ii)的所述第二溶剂可包含甲苯、甲基叔丁基醚、2-甲基， 或一种或多种烷烃，如庚烷、甲基环己烷或己烷；(ii)的所述合并可 在约0℃至约5℃之间进行；(ii)的所述甲酰基源可包含二甲基甲酰胺 或N-甲酰基仲胺；(iii)的所述结晶剂可包含一种或多种烷烃，如庚烷、 环己烷、甲基环己烷、辛烷、戊烷或己烷；和/或(iv)的所述碳酸盐可 包含碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。
例如，在根据本发明的方法中，2-氟代-4-溴苯甲醛可经由金属卤 素交换并且使用二甲基甲酰胺(″DMF″)在0℃下甲酰化来制备。在从 庚烷结晶后，可将这种中间体与甲醇在碳酸钾的存在下反应。随后， 可使4-溴代-2-甲氧基苯甲醛从庚烷结晶，并且最后获得57％的总收 率。
本发明提供从1，4二溴代-2-氟苯产生4-溴代-2-甲氧基苯甲醛的 最佳化两步法。
首先，1，4-二溴代-2-氟苯与异丙基氯化镁之间的金属卤素交换可 在0℃下非常具有选择性并且甲酰化非常高效。在处理后，可使中间 体4-溴代-2-氟苯甲醛从庚烷结晶，并且最后获得74％的收率。随后， 为了最小化任何坎尼查罗反应(Cannizzaro reaction)(即如由Luo Zhiyong等所述，主要在使用甲醇钠时观察到的反应)，可在50℃下， 在甲醇中，在碳酸钾的存在下进行SNAr反应。最后，在处理后，可 在庚烷中纯化4-溴代-2-甲氧基苯甲醛并且获得57％的总收率。
根据本发明的方法的合成方案展示如下：
实施例
以下实施例是本发明的原理的说明。应理解，本发明不限于在本 文中例举的任何一个特定的实施方案，无论是在实施例中还是在本专 利申请的其余部分中。
实施例1
(i)在环境温度下，将在THF(86ml)中的2M异丙基氯化镁装入 烧瓶中；
(ii)将反应混合物冷却降温至0℃；
(iii)在0℃与5℃之间，在30min内将1，4-二溴代-2-氟苯(36.50g) 和THF(59.6ml)的混合物加入反应混合物；
(iv)将反应混合物搅拌1小时；
(v)在0℃与5℃之间，将DMF(12.63g)和甲苯(12.63ml)的混合 物加入反应混合物；
(vi)将反应混合物搅拌4小时；
(vii)制备乙酸(10.38g)和水(37ml)的混合物并冷却至0℃；
(viii)将反应混合物加入所制备的乙酸/水混合物，同时保持温度 ＜10□C；
(ix)将甲苯(182.5ml)加入反应混合物；
(x)进行相切(phase cut)(有机相向上)；
(xi)将有机层用在水(15ml)中稀释的乙酸(1.73g)洗涤；
(xii)进行相切(有机相向上)；
(xiii)将有机层用水(15ml)洗涤，并且进行相切；
(xiv)蒸发掉溶剂并且加入庚烷(78ml)；
(xv)将反应混合物加热至50℃，然后冷却降温至环境温度；
(xvi)将反应混合物冷却至0℃并且过滤掉固体；
(xvii)将固体用庚烷(10ml)漂洗；
(xviii)将固体在40℃下减压干燥(第1批次)；
(xix)将母液浓缩并且加入庚烷(13ml)；
(xx)将混合物加热升温至50℃，然后冷却降温至0℃；
(xxi)过滤掉固体并用庚烷(7ml)漂洗(第2批次)；
(xxii)将固体在40℃下减压干燥；
(xxiii)将2-F-4-溴苯甲醛(批次1+批次2)装入烧瓶中并且加入甲 醇(105.9ml)；
(xxiv)将2-F-4-溴苯甲醛/甲醇混合物加热至50℃；
(xxv)每45min(×4)将2.87g的碳酸钾加入混合物；
(xxvi)将碳酸钾(3.58g)加入混合物；
(xxvii)将混合物搅拌过夜；
(xxviii)将溶剂从混合物中蒸馏掉，然后加入甲基叔丁基醚(150 ml)；
(xxix)加入水(80ml)并且进行相切(有机相向上)；
(xxx)加入水(80ml)并且进行相切(有机相向上)；
(xxxi)蒸馏掉溶剂；
(xxxii)加入庚烷(61ml)；
(xxxiii)将混合物加热升温至50℃然后冷却降温至0℃；
(xxxiv)过滤掉固体并用庚烷(20ml)漂洗；以及
(xxxv)将固体在40℃下减压干燥。
本发明的方法优于当前的方法。例如与在Tetrahedron 2005，61， 6590-6595中所述的使用在乙醚中的丁基锂方法所要求的-78℃相比， 最低温度要求为约0℃。此外，本发明的方法能够直接使用4-溴代-2- 氟苯进行SNAr，因此避免醛部分的保护/脱保护步序。
关于2-氟代-4-溴苯甲醛的合成，Iida等报道了1，4二溴代-2-氟苯 与三丁基镁酸根络合物之间的金属卤素交换，接着使用DMF进行甲 酰化，得到92％的收率(Tetrahedron Letters 2001，42，4841)。在本发明 的方法中使用异丙基氯化镁来用于金属卤素交换明显优于使用三丁 基镁酸根络合物，因为使用丁基氯化镁要求两当量的丁基锂。另外， 本发明的方法不需要制备将进行金属卤素交换的试剂，因为只是使用 了异丙基氯化镁。避免操作丁基锂(它是极具反应性的试剂)也是有利 的。
应理解，在本说明书或其权利要求书中的任何地方由化学名称或 化学式提及的反应物和组分，无论是以单数还是以复数形式提及，都 被认定为与它们在与另一物质合并或发生接触之前所存在的状态相 同，另一物质也是由化学名称或化学类别提及(例如另一种反应物、 溶剂等)。在所得组合或溶液或反应介质中发生什么样的化学变化、 转变和/或反应(如果有的话)并不重要，因为这样的变化、转变和/或 反应是在依照本公开所要求的反应条件下使特定的反应物和/或组分 混合在一起的自然结果。因此，反应物和组分被认定为与进行所需的 化学反应有关的，或者在形成进行所需反应中使用的组合中，要被混 合在一起的成分。因此，即使后文的权利要求书可能以现在时态(“包 括”，“是”等)来提及物质、组分和/或成分，但是所提及的物质、组分 或者成分将如同它们在与根据本公开的一种或者多种其它物质、组分 和/或成分第一次接触、合并、掺混或混合之前所存在的一样。无论 在一种反应进行时现场发生什么样的转变(如果有的话)，这些转变都 是权利要求意图涵盖的内容。因此，在接触、合并、掺混或混合操作 (如果根据本公开并根据常识的运用和化学家的一般技能来进行)过 程中，物质、组分或成分可能经由化学反应或转变而丧失其原始特性， 这种情况对于准确了解和领会本公开和其权利要求书的真正内涵和 木质来说是完全不重要的。如本领域技术人员所熟悉的，如本文中使 用的术语“合并的”、“合并”等意思是将“合并的”或正在“合并 的”组分彼此一起放入容器中。同样，组分的“组合”意思是组分已 经被一起放入容器中。
尽管就一个或多个优选实施方案来描述了本发明，但是应理解的 是，在不脱离以下权利要求书中阐述的本发明的范围的情况下，可以 进行其它修改。