一种N-Boc-1,2-二氨基乙烷的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810494193.9 (22)申请日 2018.05.22 (71)申请人湖南华腾制药有限公司地址 410205 湖南省长沙市高新开发区文轩路27号麓谷钰园C2幢N单元1308号 (72)发明人陈芳军 (51)Int.Cl. C07C 269/04(2006.01) C07C 271/20(2006.01) (54)发明名称一种N-Boc-1,2-二氨基乙烷的制备方法 (57)摘要本发明涉及一种N-Boc-1,2-二氨基乙烷的制备方法，所述方法包括以下步骤。

2、： 1)将苯酚、催化剂和碱溶于第一有机溶剂中，低温下滴加二碳酸二叔丁酯溶解于第一有机溶剂所配制的溶液，反应得到苯基碳酸叔丁酯； 2)将1,2-二氨基乙烷溶解于第一有机溶剂中，滴加苯基碳酸叔丁酯，反应得到终产物。本发明方法分离提纯操作简单，反应温度范围小，反应收率高，原料成本低。权利要求书1页说明书2页 CN 108689885 A 2018.10.23 CN 108689885 A 1.一种制备N-Boc-1,2-二氨基乙烷的方法，其特征在于,合成路线如下所示: 具体包括以下步骤： 1)将苯酚、催化剂和碱溶于第一有机溶剂中，低温下滴加二碳酸二叔丁酯溶解于第。

3、一有机溶剂所配制的溶液，反应得到苯基碳酸叔丁酯； 2)将1,2-二氨基乙烷溶解于第一有机溶剂中，滴加苯基碳酸叔丁酯，反应得到终产物，其中苯酚的分子式为 2.根据权利要求1所述一种制备N-Boc-1,2-二氨基乙烷的方法，其特征在于，所述的第一有机溶剂为乙醇、甲醇、 DMF中的一种。 3.根据权利要求2一种制备N-Boc-1,2-二氨基乙烷的方法,其特征在于,所述的催化剂为4-二甲基氨基吡啶，其结构式为碱为三乙胺或DIPEA中的一种， 1， 2-二氨基乙烷分子式为 4.根据权利要求2或3所述的述一种制备N-Boc-1,2-二氨基乙烷的方法，其特征在于，所述步骤1)中的苯。

4、酚、 4-二甲基吡啶、三乙胺二碳酸叔丁酯的摩尔比为1： 0.1:1.5:1.0，反应温度为-50度，反应时间为1h。 5.根据权利要求4所述的述一种制备N-Boc-1,2-二氨基乙烷的方法，其特征在于，所述步骤2)中1,2-二氨基乙烷与苯基碳酸叔丁酯的摩尔比为1:1，反应温度为80度，反应时间为 18h。权利要求书 1/1 页 2 CN 108689885 A 2 一种N-Boc-1,2-二氨基乙烷的制备方法技术领域 0001 本发明属于药物化学领域，具体涉及N-Boc-1,2-二氨基乙烷的制备方法。背景技术 0002 医药中间体的化学合成中， N-Boc-1,2-二。

5、氨基乙烷广泛的被用作生物共轭化学的结构单元。尤其是这类单保护的乙二胺衍生物，常用于制备药理活性类似物和引入乙二胺间隔臂。理想的制备这类单保护的乙二胺衍生物的方法就显得尤为重要。 0003 传统的单Boc保护乙二胺的合成方法，主要都是通过定量的Boc酸酐和乙二胺反应，再通过柱层析的方法纯化出合格的单Boc保护乙二胺。但是Boc的量和反应转化率及收率有直接影响，控制不得当会使N-Boc-1,2-二氨基乙烷的含量低，且1,2-二氨基乙烷的两个端基氨基都具有较高的活性，很容易同Boc酸酐反应而生成双保护产物。另外Xu , Zhigang； DiCesare,John C.。

6、； Baures,Paul W.曾提出通过脱去N-Cbz-N -Boc-乙二胺上的 Cbz保护基来制备单保护乙二胺，虽然有很高的收率，但是要先制备出N-Cbz-N -Boc-乙二胺，这在成本上却相当不尽人意。发明内容 0004 本发明提供了一种N-Boc-1,2-二氨基乙烷，该N-Boc-1,2-二氨基乙烷，是由1,2- 二氨基乙烷和碳酸叔丁酯构成，其结构式为其分子式为 C8H18N2O2，分子量为174.24。 0005 该苯基碳酸叔丁酯制备N-Boc-1,2-二氨基乙烷的方法，所述制备方法包括以下步骤： 1)将苯酚、催化剂和碱溶于第一有机溶剂中，低温下滴加二碳酸二。

7、叔丁酯溶解于第一有机溶剂所配制的溶液，反应得到苯基碳酸叔丁酯； 2)将1,2-二氨基乙烷溶解于第一有机溶剂中，滴加苯基碳酸叔丁酯，反应得到终产物，其中苯酚的分子式为 0006 优选地，所述的第一有机溶剂为乙醇、甲醇、 DMF中的一种。 0007 所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶。 0008 所述的碱为三乙胺或DIPEA中的一种。 0009 所述步骤1)中的苯酚、 4-二甲基氨基吡啶、三乙胺二碳酸叔丁酯的摩尔比为1： 0.1:1.5:1.0，反应温度为-50度，反应时间为1h。 0010 所述步骤2)中的1,2-二氨基乙烷与苯基碳酸叔丁酯的摩尔比为1:1，反应温度为 80度。

8、，反应时间为18h。 0011 该制备方法的工艺路线如下：说明书 1/2 页 3 CN 108689885 A 3 0012 0013 本发明具有以下有益效果： 0014 1.本发明涉及的一种N-Boc-1,2-二氨基乙烷，常与N-羟基琥珀酰亚胺连接而广泛用于生物医药领域。 0015 2.本发明涉及的一种N-Boc-1,2-二氨基乙烷及其制备方法，分离提纯操作简单，且反应温度范围可控性强，反应转化率高，原料成本低廉。具体实施方式 0016 N-Boc-1,2-二氨基乙烷 0017 (1)将160g(1.7mol， 1.0eq)苯酚溶于1.1L乙醇中，加入三乙胺258.3g(。

9、2.55mol， 1.5eq)， 4-二甲基氨基吡啶20g(0.17mol， 0.1eq)。液氮降温至-50，缓慢滴加Boc2O的乙醇溶液(371.6gBoc2O溶于150ml乙醇)，滴加完毕后，自然升温至室温搅拌1h， TLC检测至苯酚反应完，停止反应。浓缩除去溶剂，柱层析分离纯化得到浅黄色液体，产率81.8。核磁数据如下： 1HNMR(400MHz， CDCl3):1.41.51(s， 9H)； 7.26(t， 1H)； 7.29(m， 2H)7.42(t， 2H)。 0018 (2)将102.1g(1.7mol， 1.0eq)乙二胺溶解于乙醇中，室温搅拌下滴加苯基碳酸叔丁酯(1.7mol， 1.0eq)，滴加完毕后升温至80回流反应18h， TLC检测至原料反应完后停止反应。浓缩除去乙醇，得到淡黄色液体加水稀释，用2N稀盐酸调节PH3，二氯甲烷(3* 400ml)萃取，保留水相。水相再用2N氢氧化钠溶液调节PH12，并用二氯甲烷(5*500ml)萃取，有机相干燥浓缩得到产物为黄色油状液体。 1HNMR(400MHz， CDCl3):1.40(s， 9H)； 3.33 3.41(f， 2H)； 3.683.72(t， 2H)。说明书 2/2 页 4 CN 108689885 A 4 。

摘要
申请专利号：	CN201810494193.9	申请日：	20180522
公开号：	CN108689885A	公开日：	20181023
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07C269/04,C07C271/20	主分类号：	C07C269/04,C07C271/20
申请人：	湖南华腾制药有限公司
发明人：	陈芳军
地址：	410205 湖南省长沙市高新开发区文轩路27号麓谷钰园C2幢N单元1308号
优先权：	CN201810494193A
专利代理机构：		代理人：
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内容摘要

本发明涉及一种N‑Boc‑1,2‑二氨基乙烷的制备方法，所述方法包括以下步骤：1)将苯酚、催化剂和碱溶于第一有机溶剂中，低温下滴加二碳酸二叔丁酯溶解于第一有机溶剂所配制的溶液，反应得到苯基碳酸叔丁酯；2)将1,2‑二氨基乙烷溶解于第一有机溶剂中，滴加苯基碳酸叔丁酯，反应得到终产物。本发明方法分离提纯操作简单，反应温度范围小，反应收率高，原料成本低。

权利要求书

1.一种制备N-Boc-1,2-二氨基乙烷的方法，其特征在于,合成路线如下所示:具体包括以下步骤：1)将苯酚、催化剂和碱溶于第一有机溶剂中，低温下滴加二碳酸二叔丁酯溶解于第一有机溶剂所配制的溶液，反应得到苯基碳酸叔丁酯；2)将1,2-二氨基乙烷溶解于第一有机溶剂中，滴加苯基碳酸叔丁酯，反应得到终产物，其中苯酚的分子式为 2.根据权利要求1所述一种制备N-Boc-1,2-二氨基乙烷的方法，其特征在于，所述的第一有机溶剂为乙醇、甲醇、DMF中的一种。 3.根据权利要求2一种制备N-Boc-1,2-二氨基乙烷的方法,其特征在于,所述的催化剂为4-二甲基氨基吡啶，其结构式为碱为三乙胺或DIPEA中的一种，1，2-二氨基乙烷分子式为 4.根据权利要求2或3所述的述一种制备N-Boc-1,2-二氨基乙烷的方法，其特征在于，所述步骤1)中的苯酚、4-二甲基吡啶、三乙胺二碳酸叔丁酯的摩尔比为1：0.1:1.5:1.0，反应温度为-5～0度，反应时间为1h。 5.根据权利要求4所述的述一种制备N-Boc-1,2-二氨基乙烷的方法，其特征在于，所述步骤2)中1,2-二氨基乙烷与苯基碳酸叔丁酯的摩尔比为1:1，反应温度为80度，反应时间为18h。

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及N-Boc-1,2-二氨基乙烷的制备方法。

背景技术

医药中间体的化学合成中，N-Boc-1,2-二氨基乙烷广泛的被用作生物共轭化学的结构单元。尤其是这类单保护的乙二胺衍生物，常用于制备药理活性类似物和引入乙二胺间隔臂。理想的制备这类单保护的乙二胺衍生物的方法就显得尤为重要。

传统的单Boc保护乙二胺的合成方法，主要都是通过定量的Boc酸酐和乙二胺反应，再通过柱层析的方法纯化出合格的单Boc保护乙二胺。但是Boc的量和反应转化率及收率有直接影响，控制不得当会使N-Boc-1,2-二氨基乙烷的含量低，且1,2-二氨基乙烷的两个端基氨基都具有较高的活性，很容易同Boc酸酐反应而生成双保护产物。另外Xu,Zhigang；DiCesare,John C.；Baures,Paul W.曾提出通过脱去N-Cbz-N’-Boc-乙二胺上的Cbz保护基来制备单保护乙二胺，虽然有很高的收率，但是要先制备出N-Cbz-N’-Boc-乙二胺，这在成本上却相当不尽人意。

发明内容

本发明提供了一种N-Boc-1,2-二氨基乙烷，该N-Boc-1,2-二氨基乙烷，是由1,2-二氨基乙烷和碳酸叔丁酯构成，其结构式为其分子式为C8H18N2O2，分子量为174.24。

该苯基碳酸叔丁酯制备N-Boc-1,2-二氨基乙烷的方法，所述制备方法包括以下步骤：1)将苯酚、催化剂和碱溶于第一有机溶剂中，低温下滴加二碳酸二叔丁酯溶解于第一有机溶剂所配制的溶液，反应得到苯基碳酸叔丁酯；2)将1,2-二氨基乙烷溶解于第一有机溶剂中，滴加苯基碳酸叔丁酯，反应得到终产物，其中苯酚的分子式为

优选地，所述的第一有机溶剂为乙醇、甲醇、DMF中的一种。

所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶。

所述的碱为三乙胺或DIPEA中的一种。

所述步骤1)中的苯酚、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺二碳酸叔丁酯的摩尔比为1：0.1:1.5:1.0，反应温度为-5～0度，反应时间为1h。

所述步骤2)中的1,2-二氨基乙烷与苯基碳酸叔丁酯的摩尔比为1:1，反应温度为80度，反应时间为18h。

该制备方法的工艺路线如下：

本发明具有以下有益效果：

1.本发明涉及的一种N-Boc-1,2-二氨基乙烷，常与N-羟基琥珀酰亚胺连接而广泛用于生物医药领域。

2.本发明涉及的一种N-Boc-1,2-二氨基乙烷及其制备方法，分离提纯操作简单，且反应温度范围可控性强，反应转化率高，原料成本低廉。

具体实施方式

N-Boc-1,2-二氨基乙烷

(1)将160g(1.7mol，1.0eq)苯酚溶于1.1L乙醇中，加入三乙胺258.3g(2.55mol，1.5eq)，4-二甲基氨基吡啶20g(0.17mol，0.1eq)。液氮降温至-5～0℃，缓慢滴加Boc2O的乙醇溶液(371.6gBoc2O溶于150ml乙醇)，滴加完毕后，自然升温至室温搅拌1h，TLC检测至苯酚反应完，停止反应。浓缩除去溶剂，柱层析分离纯化得到浅黄色液体，产率81.8％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3):1.4～1.51(s，9H)；7.26(t，1H)；7.29(m，2H)7.42(t，2H)。

(2)将102.1g(1.7mol，1.0eq)乙二胺溶解于乙醇中，室温搅拌下滴加苯基碳酸叔丁酯(1.7mol，1.0eq)，滴加完毕后升温至80℃回流反应18h，TLC检测至原料反应完后停止反应。浓缩除去乙醇，得到淡黄色液体加水稀释，用2N稀盐酸调节PH＝3，二氯甲烷(3*400ml)萃取，保留水相。水相再用2N氢氧化钠溶液调节PH＝12，并用二氯甲烷(5*500ml)萃取，有机相干燥浓缩得到产物为黄色油状液体。1HNMR(400MHz，CDCl3):1.40(s，9H)；3.33～3.41(f，2H)；3.68～3.72(t，2H)。