书签分享收藏举报版权申诉 / 6

立即下载加入VIP,免费下载

当前位置：首页 > 化学；冶金 > 有机化学〔2〕 > 一种托法替布关键中间体的制备方法.pdf

一种托法替布关键中间体的制备方法.pdf

上传人：v****

文档编号：8919602

上传时间：2021-01-23

格式：PDF

页数：6

大小：360.07KB

《一种托法替布关键中间体的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种托法替布关键中间体的制备方法.pdf（6页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810742259.1 (22)申请日 2018.07.09 (71)申请人湖南天地恒一制药有限公司地址 410331 湖南省长沙市长沙国家生物产业基地康天路109号 (72)发明人王衡新曾伟强程雪清 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) (54)发明名称一种托法替布关键中间体的制备方法 (57)摘要本发明公开了一种化学名为(3R,4R)-甲基- (4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并2,3-d嘧啶- 4-基)胺、 CAS号为47。

2、7600-74-1的托法替布中间体的制备方法。本方法以甲酸铵或水合肼等作为供氢体，在氢氧化钯/碳等钯催化剂催化下，在醇中脱去2-氯-4-(甲基)(3R,4R)-1-苄基-4- 甲基哌啶-3-基氨基-7H-吡咯并 2,3-d 嘧啶的苄基和氯而生成该中间体。本方法不需使用高压釜，具有反应条件温和、安全性较高、反应速率快、工艺副产物少、操作简便、产能较高的优点，并有效的解决了制备过程杂质较多的问题，有利于工业化生产。权利要求书1页说明书4页 CN 108640923 A 2018.10.12 CN 108640923 A 1.一种如式4所示的化学名为(3R,。

3、4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并2,3- d嘧啶-4-基)胺、 CAS号为477600-74-1的托法替布中间体的制备方法，其特征为：由式3所示的2-氯-4-(甲基)( 3R,4R) -1-苄基-4-甲基哌啶-3-基氨基-7H-吡咯并 2,3-d 嘧啶在钯催化剂催化下在醇中反应脱去苄基和氯而生成该中间体，所用给氢体为甲酸铵或水合肼。 2.如权利要求1所述方法，其特征为：反应的催化剂为5-20%氢氧化钯/碳或5-20%钯碳。 3.如权利要求2所述方法，其特征为：反应的催化剂为20%氢氧化钯/碳。 4.如权利要求1所述方法，其特征为：所用溶剂为乙醇或。

4、甲醇。 5.如权利要求1所述方法，其特征为：反应温度为50-75。 6.如权利要求5所述方法，其特征为：反应温度为70。权利要求书 1/1 页 2 CN 108640923 A 2 一种托法替布关键中间体的制备方法技术领域 0001 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种合成托法替布的中间体的制备方法。背景技术 0002 托法替布（Tofacitinib）是由辉瑞公司开发的一种Janus激酶（JAK）抑制剂，可用于治疗对甲氨蝶呤（MTX）应答不佳或不能耐受的中至重度类风湿关节炎成年患者。其制剂所用原料药为托法替布的枸橼酸盐。国内已有原研企业的枸橼酸托法替布片。

5、上市。 0003 枸橼酸托法替布（Tofacitinib citrate）化学名为3-( 3R,4R)-4-甲基-3-甲基-(7H-吡咯并2,3-d嘧啶-4-基)氨基哌啶-1-基-3-氧代-丙腈-枸橼酸盐，结构式如下式所示。 0004 在托法替布合成过程中， (3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并2,3- d嘧啶-4-基)胺是一个关键中间体，具有下式所示结构， CAS号为477600-74-1。 0005 原研企业辉瑞公司的专利CN200680027901.3 “吡咯并2,3-D嘧啶衍生物、其中间体和合成方法” 公开了一种托法替布及其中间体(3R,4。

6、R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H- 吡啶并2,3-d嘧啶-4-基)胺的制备方法：顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶盐酸盐经L- 二对甲苯甲酰酒石酸(L-DTTA)拆分得到( 3R,4R) -1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐（化合物2，酒石酸盐），再与2,4-二氯-7H-吡咯并 2,3-d 嘧啶（化合物1）发生亲核取代反应得到2-氯-4-(甲基)( 3R,4R) -1-苄基-4-甲基哌啶-3-基氨基-7H- 吡咯并 2,3-d 嘧啶（化合物3），继而在钯炭Pd(OH)2/C催化下与氢气反应，脱掉苄基和氯，生成上述关键中间。

7、体(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并2,3-d嘧啶-4- 基)胺（化合物4）。其后，该中间体与氰乙酸乙酯发生亲核反应生成托法替布，再与枸橼酸成盐即得到枸橼酸托法替布。说明书 1/4 页 3 CN 108640923 A 3 0006 该路线制备中间体(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并2,3-d嘧啶-4-基)胺（化合物4）在钯炭催化下以氢气为供氢体来脱掉苄基和氯，需使用高压釜，反应周期长，操作繁琐，且安全风险较高，产能也受限，不利于工业化生产。 0007 在上述制备过程中产生的主要杂质除化合物3外还有杂。

8、质，杂质结构式如下所示。 0008 由该路线制备托法替布关键中间体化合物4，杂质残留较大，超过0.1% （根据ICH 要求，超过0.1%的单杂需进行毒理研究），且该杂质后续难以清除，影响终产品枸橼酸托法替布的纯度。发明内容 0009 本发明提供了一种合成托法替布的关键中间体(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3- 基)-(7H-吡啶并2,3-d嘧啶-4-基)胺的制备方法。该方法可克服现有方法的反应周期长、操作繁琐、安全风险较高、产能较低的缺陷，同时有效地解决了制备过程杂质较多的问题，将杂质控制在0.1%以下。 0010 本发明解决其技术问题所采用的技。

9、术方案是：在上述制备路线的基础上，改进了 2-氯-4-(甲基)(3R,4R) -1-苄基-4-甲基哌啶-3-基氨基-7H-吡咯并 2,3-d 嘧啶（化合物3）脱去苄基和氯生成关键中间体(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并2, 3-d嘧啶-4-基)胺（化合物4）的方法，将供氢体由氢气替换为甲酸铵或水合肼，在醇中反说明书 2/4 页 4 CN 108640923 A 4 应。 0011 本发明的具体方案内容如下所示。 0012 本工艺路线以2,4-二氯-7H-吡咯并2,3-d嘧啶（化合物1）和（3R， 4R) -1-苄基- 3-甲氨基-4-甲基。

10、哌啶（盐）（化合物2）为起始物料，反应生成2-氯-4-(甲基)( 3R,4R) - 1-苄基-4-甲基哌啶-3-基氨基-7H-吡咯并 2,3-d 嘧啶（化合物3），化合物3与甲酸铵、 Pd (OH)2/C、乙酸在乙醇（或甲醇）中反应，脱去苄基和氯生成 (3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶- 3-基)-(7H-吡啶并2,3-d嘧啶-4-基)胺（化合物4），即本专利所述合成托法替布的关键中间体。合成路线如下式所示。 0013 在本发明的一些实施方案中，使用了水合肼作为化合物3脱苄基和氯生成化合物4 的供氢体。 0014 在上述方法中，步骤一的缚酸剂为碳酸钾、。

11、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选碳酸钾；溶剂为水；反应温度90-102，优选98-102。 0015 在上述方法中，步骤二的催化剂为5-20%氢氧化钯/碳、 5-20%钯炭，优选20%氢氧化钯/碳；还原剂为甲酸铵、水合肼等，优选甲酸铵；溶剂为乙醇、甲醇；反应温度为50-75，优选70。 0016 采用本发明所述方法可同时脱去化合物3的苄基和氯，反应在普通反应釜中进行，无需高压釜。采用本发明所述方法制备托法替布中间体（化合物4），杂质可控制在0.1%以下，根据ICH要求，无需对杂质进行毒理研究。 0017 本发明的意义在于：与原有制备。

12、方法相比，本方法不需使用高压釜，具有反应条件温和、安全性较高、反应速率快，工艺副产物少等优点，同时解决了高压釜加氢反应操作繁琐、产能受限的问题，并有效的解决了制备过程杂质较多的问题，有利于工业化生产。具体实施方式 0018 下面结合实施例对本发明作进一步说明。 0019 实施例1。 0020 将(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐234g(0.79mol),纯化水 3000ml加入到5L反应瓶中，搅拌加入碳酸钾177g(1.61mol),再加入2,4-二氯-7H-吡咯并 2,3-d嘧啶150g(0.79mol),升温至9998-102搅拌。

13、反应，反应10h后降温至20-25摄氏度说明书 3/4 页 5 CN 108640923 A 5 下，搅拌4h,过滤，用纯化水750ml洗涤， 60-65鼓风干燥得到类白色固体(3R,4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(2氯-7H-吡啶并2,3-d嘧啶-4-基)胺276.1g,收率93.6%。 0021 将上一步产物(3R,4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(2氯-7H-吡啶并2, 3-d嘧啶-4-基)胺325g （0.74mol）和乙醇3300ml，甲酸铵118.25g(1.87mol)，乙酸112.75g (1.86mol)混合加入5L反应瓶。

14、中，加入20%Pd(OH)2/C 41.25g,搅拌升温至70-75，反应2h, 然后降温至60抽滤，滤液减压浓缩，加入二氯甲烷2345ml，纯化水1052ml,氨水455g,搅拌，分液后，水相用二氯甲烷2200ml萃取一遍，合并有机相，饱和食盐水1009ml洗涤一遍，减压浓缩，得到油状物加入乙酸乙酯1650ml,升温至50-55搅拌1h,再降温至0-10搅拌2h 后抽滤，所得固体于50-55真空干燥，得到白色固体(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)- (7H-吡啶并2,3-d嘧啶-4-基)胺136.21g。收率74.7%，纯度97.88%；化合。

15、物3、杂质均未检出。 0022 实施例2。 0023 (3R,4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(2氯-7H-吡啶并2,3-d嘧啶-4- 基)胺的制备过程同实施例1。 0024 将上一步产物325g （0.74mol）和乙醇3300ml，水合肼68.05g(1.11mol)，乙酸 112.75g(1.86mol)混合加入5L反应瓶中，加入20%Pd(OH)2/C 41.25g,搅拌升温至70-75，反应2h,然后降温至60抽滤，滤液减压浓缩，加入二氯甲烷2345ml，纯化水1052ml,氨水 455g,搅拌，分液后，水相用二氯甲烷2200ml萃取一遍，合并有机相，饱和食盐水1009ml洗涤一遍，减压浓缩，得到油状物加入乙酸乙酯1650ml,升温至50-55搅拌1h,再降温至0-10 搅拌2h后抽滤，所得固体于50-55真空干燥，得到白色固体(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶- 3-基)-(7H-吡啶并2,3-d嘧啶-4-基)胺136.21g。收率75.8%，纯度98.82%；化合物3、杂质均未检出。说明书 4/4 页 6 CN 108640923 A 6 。

摘要
申请专利号：	CN201810742259.1	申请日：	20180709
公开号：	CN108640923A	公开日：	20181012
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07D487/04	主分类号：	C07D487/04
申请人：	湖南天地恒一制药有限公司
发明人：	王衡新,曾伟强,程雪清
地址：	410331 湖南省长沙市长沙国家生物产业基地康天路109号
优先权：	CN201810742259A
专利代理机构：		代理人：
PDF完整版下载：	PDF下载

内容摘要

本发明公开了一种化学名为(3R,4R)‑甲基‑(4‑甲基‑哌啶‑3‑基)‑(7H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)胺、CAS号为477600‑74‑1的托法替布中间体的制备方法。本方法以甲酸铵或水合肼等作为供氢体，在氢氧化钯/碳等钯催化剂催化下，在醇中脱去2‑氯‑4‑{(甲基)[( 3R,4R) ‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基]氨基}‑7H‑吡咯并［2,3‑d］嘧啶的苄基和氯而生成该中间体。本方法不需使用高压釜，具有反应条件温和、安全性较高、反应速率快、工艺副产物少、操作简便、产能较高的优点，并有效的解决了制备过程杂质较多的问题，有利于工业化生产。

权利要求书

1.一种如式4所示的化学名为(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺、CAS号为477600-74-1的托法替布中间体的制备方法，其特征为：由式3所示的2-氯-4-{(甲基)[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-7H-吡咯并［2,3-d］嘧啶在钯催化剂催化下在醇中反应脱去苄基和氯而生成该中间体，所用给氢体为甲酸铵或水合肼。 2.如权利要求1所述方法，其特征为：反应的催化剂为5-20%氢氧化钯/碳或5-20%钯碳。 3.如权利要求2所述方法，其特征为：反应的催化剂为20%氢氧化钯/碳。 4.如权利要求1所述方法，其特征为：所用溶剂为乙醇或甲醇。 5.如权利要求1所述方法，其特征为：反应温度为50-75℃。 6.如权利要求5所述方法，其特征为：反应温度为70℃。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种合成托法替布的中间体的制备方法。

背景技术

托法替布（Tofacitinib）是由辉瑞公司开发的一种Janus激酶（JAK）抑制剂，可用于治疗对甲氨蝶呤（MTX）应答不佳或不能耐受的中至重度类风湿关节炎成年患者。其制剂所用原料药为托法替布的枸橼酸盐。国内已有原研企业的枸橼酸托法替布片上市。

枸橼酸托法替布（Tofacitinib citrate）化学名为3-[( 3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基］哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈-枸橼酸盐，结构式如下式所示。

在托法替布合成过程中，(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺是一个关键中间体，具有下式所示结构，CAS号为477600-74-1。

原研企业辉瑞公司的专利CN200680027901.3“吡咯并[2,3-D]嘧啶衍生物、其中间体和合成方法”公开了一种托法替布及其中间体(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺的制备方法：顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶盐酸盐经L-二对甲苯甲酰酒石酸(L-DTTA)拆分得到( 3R,4R) -1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐（化合物2，酒石酸盐），再与2,4-二氯-7H-吡咯并［2,3-d］嘧啶（化合物1）发生亲核取代反应得到2-氯-4-{(甲基)[( 3R,4R) -1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-7H-吡咯并［2,3-d］嘧啶（化合物3），继而在钯炭[Pd(OH)2/C]催化下与氢气反应，脱掉苄基和氯，生成上述关键中间体(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺（化合物4）。其后，该中间体与氰乙酸乙酯发生亲核反应生成托法替布，再与枸橼酸成盐即得到枸橼酸托法替布。

该路线制备中间体(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺（化合物4）在钯炭催化下以氢气为供氢体来脱掉苄基和氯，需使用高压釜，反应周期长，操作繁琐，且安全风险较高，产能也受限，不利于工业化生产。

在上述制备过程中产生的主要杂质除化合物3外还有杂质Ⅰ，杂质Ⅰ结构式如下所示。

由该路线制备托法替布关键中间体化合物4，杂质Ⅰ残留较大，超过0.1%（根据ICH要求，超过0.1%的单杂需进行毒理研究），且该杂质后续难以清除，影响终产品枸橼酸托法替布的纯度。

发明内容

本发明提供了一种合成托法替布的关键中间体(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺的制备方法。该方法可克服现有方法的反应周期长、操作繁琐、安全风险较高、产能较低的缺陷，同时有效地解决了制备过程杂质较多的问题，将杂质Ⅰ控制在0.1%以下。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：在上述制备路线的基础上，改进了2-氯-4-{(甲基)[(3R,4R) -1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-7H-吡咯并［2,3-d］嘧啶（化合物3）脱去苄基和氯生成关键中间体(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺（化合物4）的方法，将供氢体由氢气替换为甲酸铵或水合肼，在醇中反应。

本发明的具体方案内容如下所示。

本工艺路线以2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（化合物1）和（3R，4R) -1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶（盐）（化合物2）为起始物料，反应生成2-氯-4-{(甲基)[( 3R,4R) -1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-7H-吡咯并［2,3-d］嘧啶（化合物3），化合物3与甲酸铵、Pd(OH)2/C、乙酸在乙醇（或甲醇）中反应，脱去苄基和氯生成 (3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺（化合物4），即本专利所述合成托法替布的关键中间体。合成路线如下式所示。

在本发明的一些实施方案中，使用了水合肼作为化合物3脱苄基和氯生成化合物4的供氢体。

在上述方法中，步骤一的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选碳酸钾；溶剂为水；反应温度90-102℃，优选98-102℃。

在上述方法中，步骤二的催化剂为5-20%氢氧化钯/碳、5-20%钯炭，优选20%氢氧化钯/碳；还原剂为甲酸铵、水合肼等，优选甲酸铵；溶剂为乙醇、甲醇；反应温度为50-75℃，优选70℃。

采用本发明所述方法可同时脱去化合物3的苄基和氯，反应在普通反应釜中进行，无需高压釜。采用本发明所述方法制备托法替布中间体（化合物4），杂质Ⅰ可控制在0.1%以下，根据ICH要求，无需对杂质Ⅰ进行毒理研究。

本发明的意义在于：与原有制备方法相比，本方法不需使用高压釜，具有反应条件温和、安全性较高、反应速率快，工艺副产物少等优点，同时解决了高压釜加氢反应操作繁琐、产能受限的问题，并有效的解决了制备过程杂质较多的问题，有利于工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1。

将(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐234g(0.79mol),纯化水3000ml加入到5L反应瓶中，搅拌加入碳酸钾177g(1.61mol),,再加入2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶150g(0.79mol),升温至9998-102℃搅拌反应，反应10h后降温至20-25摄氏度下，搅拌4h,过滤，用纯化水750ml洗涤，60-65℃鼓风干燥得到类白色固体((3R,4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(2氯-7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺276.1g,收率93.6%。

将上一步产物((3R,4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(2氯-7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺325g（0.74mol）和乙醇3300ml，甲酸铵118.25g(1.87mol)，乙酸112.75g(1.86mol)混合加入5L反应瓶中，加入20%Pd(OH)2/C 41.25g,搅拌升温至70-75℃，反应2h,然后降温至60℃抽滤，滤液减压浓缩，加入二氯甲烷2345ml，纯化水1052ml,氨水455g,搅拌，分液后，水相用二氯甲烷2200ml萃取一遍，合并有机相，饱和食盐水1009ml洗涤一遍，减压浓缩，得到油状物加入乙酸乙酯1650ml,升温至50-55℃搅拌1h,再降温至0-10℃搅拌2h后抽滤，所得固体于50-55℃真空干燥，得到白色固体(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺136.21g。收率74.7%，纯度97.88%；化合物3、杂质Ⅰ均未检出。

实施例2。

((3R,4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(2氯-7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺的制备过程同实施例1。

将上一步产物325g（0.74mol）和乙醇3300ml，水合肼68.05g(1.11mol)，乙酸112.75g(1.86mol)混合加入5L反应瓶中，加入20%Pd(OH)2/C 41.25g,搅拌升温至70-75℃，反应2h,然后降温至60℃抽滤，滤液减压浓缩，加入二氯甲烷2345ml，纯化水1052ml,氨水455g,搅拌，分液后，水相用二氯甲烷2200ml萃取一遍，合并有机相，饱和食盐水1009ml洗涤一遍，减压浓缩，得到油状物加入乙酸乙酯1650ml,升温至50-55℃搅拌1h,再降温至0-10℃搅拌2h后抽滤，所得固体于50-55℃真空干燥，得到白色固体(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺136.21g。收率75.8%，纯度98.82%；化合物3、杂质Ⅰ均未检出。