一种羧苄西林钠杂质D的合成方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201610537102.6 (22)申请日 2016.07.08 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 106117159 A (43)申请公布日 2016.11.16 (73)专利权人 上海上药新亚药业有限公司 地址 201209 上海市浦东新区川沙路978号 (72)发明人 管海英蒋海平崔万胜曾垂宇 商鼎 (74)专利代理机构 上海精晟知识产权代理有限 公司 31253 代理人 杜蔚琼 (51)Int.Cl. C07D 277/06(2006.01) (56)对比。

2、文件 US 3282926 ,1966.11.01,全文. JP 昭54-125692 A,1979.09.29,全文. CN 101469002 A,2009.07.01,全文. 张丽春.羧苄西林钠工艺合成和杂质研究. 中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I 辑 .2014, (第6期),第B016-272页. 蒋煜等.-内酰胺类抗生素异构体杂质研 究和质控进展. 中国抗生素杂志 .2010,第35卷 (第8期),第561-566页. Joo Young Cha et al.A Novel - Lactamase Activity from a Penicillin- binding P。

3、rotein of Treponema pallidum and Why Syphilis Is Still Treatable with Penicillin. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY .2004,第279卷(第15期),第14917- 14921页， 尤其是第14917页右栏倒数第1段、 第 14918页左栏第1段及第14920页Scheme 2. 审查员 徐建国 (54)发明名称 一种羧苄西林钠杂质D的合成方法 (57)摘要 本发明提供了一种羧苄西林钠杂质D的合成 方法， 其特征在于： 在低于50的温度下， 羧苄西 林钠在强碱的作用下， 通。

4、过降解反应获得羧苄西 林钠杂质D； 其中， 所述降解反应在氘代溶剂中进 行。 利用本发明方法进行制备的羧苄西林钠杂质 D， 可以有效控制羧苄西林钠杂质D和羧苄西林钠 杂质G的互相转化， 环境友好， 制备更简便安全， 产品纯度高， 为羧苄西林钠产品的杂质质量检控 研究提供保障。 权利要求书1页 说明书6页 附图3页 CN 106117159 B 2018.10.16 CN 106117159 B 1.一种羧苄西林钠杂质D的合成方法， 其特征在于： 羧苄西林钠在强碱的作用下， 通过 降解反应获得羧苄西林钠杂质D； 所述降解反应在氘代溶剂中进行； 具体工艺步骤如下所示： 步骤一、 于羧苄西林钠溶液中。

5、， 滴加强碱液至反应体系pH为11.5-12.5； 步骤二、 控制反应温度在20-25的条件下进行， 反应1-4小时； 步骤三、 反应完毕后， 调节体系至酸性； 步骤四、 经冷却结晶、 干燥后获得目标产物； 其中， 所述步骤一和步骤二的反应过程中， 根据反应体系pH的变化情况， 向反应体系中 补充强碱液， 保持反应体系的pH为11.5-12.5。 2.如权利要求1所述的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法， 其特征在于： 所述强碱选自碱金属氢氧化物、 碱土金属氢氧化物、 胆碱、 碱金属锂化合物、 烷基铜锂、 醇钠、 醇钾、 胍、 季铵碱中的一种或几种的混合物。 3.如权利要求1所述的一种羧苄西林钠杂。

6、质D的合成方法， 其特征在于： 所述氘代溶剂选自氘代水； 所述羧苄西林钠溶液为羧苄西林钠的氘代水溶液； 所述羧苄西林钠氘代水溶液的质量浓度为10-80； 所述强碱液为强碱的氘代水溶液； 所述强碱的氘代水溶液的摩尔浓度为5-20mol/L。 4.如权利要求1所述的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法， 其特征在于： 所述步骤三中调节体系至酸性时， 体系的pH为1-3。 5.如权利要求1所述的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法， 其特征在于： 所述步骤三中调节体系至酸性时， 体系的pH为1.6-2.2； 所述调节体系至酸性所采用的试剂为任何酸性试剂。 6.如权利要求1所述的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法， 。

7、其特征在于： 所述调节体系至酸性所采用的试剂为氘代酸性试剂或酸的氘代水溶液。 7.如权利要求1所述的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法， 其特征在于： 所述步骤四中结晶的温度低于10； 8.如权利要求1所述的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法， 其特征在于： 所述步骤四中结晶的温度为1-5。 9.如权利要求1所述的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法， 其特征在于： 所述干燥的温度低于50； 所述干燥的过程在真空条件下进行。 10.如权利要求1所述的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法， 其特征在于： 所述干燥的温度为20-40。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106117159 B 2 一种羧苄西林钠杂质D。

8、的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及药物化学领域， 具体地， 涉及一种羧苄西林钠杂质D的合成方法。 背景技术 0002 羧苄西林是一种广谱半合成抗假单胞菌青霉素。 该品为羧苄西林钠盐。 羧苄西林 的作用机制为通过干扰粘肽交叉联结而影响细菌细胞壁的合成， 导致细胞壁的缺陷或薄 弱， 细菌呈现畸形， 继以迅速溶解死亡， 而起抗菌作用。 羧苄西林为广谱半合成的青霉素。 其 抗菌谱基本上与氨苄青霉素相似， 特点是对绿脓杆菌和吲哚阳性的变形杆菌作用强， 对其 它革兰阳性及阴性菌的作用与氨苄青霉素相似或较弱。 该品不耐青霉素酶， 对耐药金色葡 萄球菌无效。 该品在血药浓度超过50-60 g/mL时，。

9、 对大多数绿脓杆菌菌株有抑制作用， 但可 有极少数菌株在血药浓度达200 g/mL时尚不能抑制， 故也可罕见耐药菌株发生。 0003 杂质研究和杂质控制是药品质量保证的关键要素之一， 与工艺研究、 质量研究其 他项目、 稳定性研究、 药理毒理及临床研究间存在密切关系， 所以合理规范的进行杂质研 究， 将其控制在一个安全、 合理的限度范围之内， 直接关系到上市药品的质量及安全性。 如： 羧苄西林钠杂质在BP2003中有详细描述， 共有以下9种杂质。 0004 表1 羧苄西林钠和已知杂质(A-I)的结构信息* 0005 说明书 1/6 页 3 CN 106117159 B 3 0006 说明书 2。

10、/6 页 4 CN 106117159 B 4 0007 0008 由于不同种类的杂质， 其在药理、 毒性、 活性等方面不尽相同或有较大差异， 在这 种情况下， 仅保证制造的产品与原研产品在杂质总量上的一致， 并不能完全保证产品在安 全性、 临床应用等方面等效。 尚需要结合具体产品的结构特征、 理化性质以及合成路线、 合 成工艺等， 对可能产生的杂质(包括异构体)进行充分研究， 并在此基础之上结合安全性研 究数据制订合理、 有效的质量检控方法。 0009 然， 现有的研究中， 针对羧苄西林钠杂质D这类杂质， 由于其稳定性等问题， 制备过 程极其困难， 特别在纯水中不能得到纯度较高的产品， 且易。

11、于与羧苄西林钠杂质G互相转 化， 故而， 鲜有针对该杂质D的合成工艺等方面的研究和报道。 发明内容 0010 本发明旨在克服上述缺陷， 提供了一种对环境友好， 操作简单、 安全的制备羧苄西 林钠杂质D的工艺方法， 该方法能够解决羧苄西林钠杂质D制备困难的问题， 同时克服羧苄 西林钠杂质D和羧苄西林钠杂质G在制备过程中或在获得产品后， 由于发生互相转化导致稳 定性欠佳的问题。 0011 具体地， 本发明提供的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法， 其特征在于： 在低于50 的温度下， 羧苄西林钠在强碱的作用下， 通过降解反应获得羧苄西林钠杂质D； 其中， 该降 解反应优选在在氘代溶剂中进行。 0012。

12、 反应式方程式如下所示： 0013 0014 此处， 低于50的温度包含反应温度和后处理温度两部分的温度。 0015 该强碱的添加量以体系的pH值为准， 在混合均匀的前提下， 应当在该降解反应的 过程中， 保持反应体系的pH值为一较为固定的碱性区间范围内， 如： pH为10-14的范围内。 定 时的测量反应体系的pH情况， 当pH偏离目标范围时， 通过补加碱液的方式来实现pH的调节。 0016 进一步地， 本发明提供的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法， 还具有这样的特点： 即、 上述强碱选自碱金属氢氧化物、 碱土金属氢氧化物、 胆碱、 碱金属锂化合物、 烷基铜锂、 醇钠、 醇钾、 胍、 季铵碱中。

13、的一种或几种的混合物。 0017 优选自， 无机碱， 如： 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂等。 说明书 3/6 页 5 CN 106117159 B 5 0018 进一步地， 本发明提供的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法， 还具有这样的特点： 即、 具体工艺步骤如下所示： 0019 步骤一、 于羧苄西林钠溶液中， 滴加强碱液至反应体系pH为10-14； 优选边搅拌边 滴加的方式进行， 该滴加的速度以体系pH的变化情况为准， 实时通过pH试纸或pH计进行反 应溶液的pH测定。 0020 羧苄西林钠溶液一般为羧苄西林钠溶液的氘代水水溶液， 也可以采用其他可溶羧 苄西林钠的氘代溶剂来溶解羧苄西林钠后。

14、进行反应。 0021 当强碱为液态时， 可直接滴加， 或用氘代水稀释后滴加。 当强碱为固态时， 可直接 投料或溶解于氘代溶剂后(一般为氘代水)滴加。 0022 上述羧苄西林钠溶液和强碱液的浓度按反应需要配置。 0023 步骤二、 控制反应温度低于50的条件下， 反应1-10小时； 在该反应的过程中可考 虑采用保护气(氮气、 氦气等)保护的条件下完成。 0024 步骤三、 反应完毕后， 调节体系至酸性； 0025 调酸用的试剂可以为任何酸性试剂， 优选为氘代酸性试剂， 或酸的氘代水溶液。 0026 步骤四、 经冷却结晶、 干燥后获得目标产物； 0027 其中， 上述步骤一和步骤二的反应过程中， 。

15、根据反应体系pH的变化情况， 可通过向 反应体系中补充强碱液的方式来保持反应体系的pH为10-14的区间内。 0028 进一步地， 本发明提供的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法， 还具有这样的特点： 即、 上述反应过程中， 优选保持反应体系的pH为11.5-12.5。 0029 进一步地， 本发明提供的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法， 还具有这样的特点： 即、 上述反应温度为20-25。 0030 进一步地， 本发明提供的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法， 还具有这样的特点： 即、 上述反应时间为1-4小时。 优选为2-3小时。 0031 进一步地， 本发明提供的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法， 。

16、还具有这样的特点： 即、 上述氘代溶剂优选自氘代水； 0032 上述羧苄西林钠氘代水溶液的质量浓度为10-80； 0033 上述强碱的氘代水溶液的摩尔浓度为5-20mol/L。 0034 进一步地， 本发明提供的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法， 还具有这样的特点： 即、 上述步骤三中调节体系至酸性时， 体系的pH为1-3； 0035 优选地， 上述步骤三中调节体系至酸性时， 体系的pH为1.6-2.2。 0036 进一步地， 本发明提供的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法， 还具有这样的特点： 即、 上述步骤四中结晶的温度低于10； 0037 优选地， 所述步骤四中结晶的温度为1-5； 0038 。

17、进一步地， 本发明提供的一种羧苄西林钠杂质D的合成方法， 还具有这样的特点： 即、 上述干燥的温度低于50； 0039 上述干燥的温度优选为20-40； 0040 上述干燥的过程在真空条件下进行。 0041 本发明的作用和效果： 0042 利用本发明方法进行制备的羧苄西林钠杂质D， 可以有效控制羧苄西林钠杂质D和 说明书 4/6 页 6 CN 106117159 B 6 羧苄西林钠杂质G的互相转化， 环境友好， 制备更简便安全， 产品纯度高， 为羧苄西林钠产品 的杂质质量检控研究提供保障。 0043 在本发明的方案中， 通过限定反应条件的方式， 有效控制了产品的变质问题， 保证 了产品的稳定性。

18、。 0044 具体如， 在本发明的研究中发现， 羧苄西林钠杂质D在纯水中无法得到高纯度的产 品， 故而， 在本发明中采用氘代试剂作为反应溶剂来进行反应， 从而克服了上述缺陷， 获得 的产物纯度大于99， 经重结晶等工序处理后还可获得纯度为99.5以上的产物。 0045 具体还如， 在本发明的方案中限定了反应的温度和后处理的温度必须为低温条 件， 在本发明的研究中发现， 在反应的过程中， 当温度大于25时， 会发生少量的副反应， 疑 似生成其他的降解产物， 而当反应在高于50的高温条件下进行时， 甚至会发生歧化反应、 反应原料或产物水解等副反应， 导致产物杂乱难以分解； 而当反应温度小于20时，。

19、 该反应 难以发生， 逆向反应的速率远大于正向反应的速度， 其产品的产率极不理想， 不利于产品的 获得。 0046 具体还如， 在后处理的过程中， 通过控制低温的条件来保持产品的稳定性和晶体 的快速生长。 同时， 还通过控制体系pH来优化结晶生长环境， 提高产品的纯净度。 0047 具体还如， 在本发明的方案中还限定了反应的酸碱环境， 在本发明中限定了其反 应的过程中必须在保持规定pH的碱性条件下进行， 在本发明的研究中发现， 当pH小于11.5 时， 降解反应不能完全， 产率受到影响； 当pH小于10时， 降解反应基本不发生； 而当反应的pH 大于12.5时， 随着pH值的上升， 其降解反应。

20、的副产物逐步增多， 也会影响产品的产率。 0048 此外， 过长的反应时间也不利于产物的获得， 应当控制在1-4小时内完成该反应。 附图说明 0049 图1、 羧苄西林钠杂质D的紫外光谱图； 0050 图2、 羧苄西林钠杂质D的MS棒图； 0051 图3、 羧苄西林钠杂质D在LC-MS条件下的UV色谱图； 0052 图4、 羧苄西林钠杂质D核磁图谱； 0053 图5、 羧苄西林钠杂质D的HPLC图谱。 具体实施方式 0054 实施例1 0055 在室温下， 将20g羧苄西林钠溶于100ml氘代水中， 溶清后缓慢滴加10M的氢氧化钠 氘代水溶液， 保持溶液pH值在11.5-12.5之间， 搅拌2。

21、小时。 向反应液中缓慢加入浓盐酸 (D2O)， 调节pH值在1.8左右， 并将混合物冷到1-5， 过滤得到14g白色晶体， 纯度为99.0。 0056 实施例2 0057 在室温下， 将8g羧苄西林钠溶于40ml氘代水中， 溶清后缓慢滴加10M的氢氧化钠氘 代水溶液， 保持溶液pH值在11.5-12.5之间， 搅拌2小时。 向反应液中缓慢加入浓盐酸， 调节 pH值在1.8左右， 并将混合物冷到1-5， 过滤得到7.5g白色晶体， 纯度为97.6。 0058 实施例3 0059 在室温下， 将8g羧苄西林钠溶于40ml氘代水中， 溶清后缓慢滴加10M的氢氧化钠氘 说明书 5/6 页 7 CN 1。

22、06117159 B 7 代水溶液， 保持溶液pH值在10-11.5之间， 搅拌2小时。 向反应液中缓慢加入浓盐酸， 调节pH 值在1.8左右， 并将混合物冷到1-5， 过滤得到7g白色晶体， 纯度为97.4。 0060 实施例4 0061 在室温下， 将10g羧苄西林钠溶于50ml氘代水中， 溶清后缓慢滴加10M的氢氧化钠 氘代水溶液， 保持溶液pH值在11.5-12.5之间， 搅拌2小时。 向反应液中缓慢加入浓盐酸， 调 节pH值在2.5左右， 并将混合物冷到1-5， 过滤得到8g白色晶体， 纯度为96.4。 0062 实施例5 0063 将20g羧苄西林钠溶于200ml氘代水中， 缓慢滴。

23、加20M的氢氧化钾氘代水溶液， 保持 溶液pH值在13左右， 于50， 搅拌反应1小时。 热过滤去除不溶物， 将滤液置于冰盐浴中， 边 搅拌边加入5M的氘代乙酸， 调节pH值在1左右后， 并将该混合物冷却到1-5充分结晶1小 时， 过滤得到22.5g白色晶体， 纯度为99.5。 0064 实施例6 0065 将20g羧苄西林钠溶于50ml氘代水中， 缓慢滴加5M的乙醇钠氘代水溶液， 保持溶液 pH值在10左右， 于室温， 搅拌反应10小时。 反应结束后， 加入10M的氘代甲酸溶液， 调节pH值 在2.1左右后， 将该混合物冷却到-5-0充分结晶10小时， 过滤和烘干后得到18g晶体， 纯度 为。

24、99.1。 0066 实施例7 0067 将20g羧苄西林钠溶于50ml氘代水中， 缓慢滴加10M的胆碱氘代水溶液， 保持溶液 pH值在12左右， 于室温， 搅拌反应3小时。 反应结束后， 加入50的盐酸氘代水溶液， 调节pH 值在3.9左右后， 有大量的晶体产生， 将该混合物冷却到1-5充分结晶2小时， 过滤和烘干 后得到15.4g晶体， 纯度为99.1。 0068 上述具体产品分析图谱如图1-图5所示， 其中， 氢谱数据如下： 0069 1H NMR(D2O,Na盐) 7.20-7.40(m,5H)； 5.00-5.03(m,1H)； 4.10-4.30(m,1H)； 3.39 (d,J22,1H)； 1.10-1.50(m,6H)。 说明书 6/6 页 8 CN 106117159 B 8 图1 图2 说明书附图 1/3 页 9 CN 106117159 B 9 图3 图4 说明书附图 2/3 页 10 CN 106117159 B 10 图5 说明书附图 3/3 页 11 CN 106117159 B 11 。