一种维生素Dsub3/sub的生产工艺.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201610793205.9 (22)申请日 2016.08.31 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 106478479 A (43)申请公布日 2017.03.08 (73)专利权人 四川省玉鑫药业有限公司 地址 618400 四川省德阳市什邡市经济开 发区 （南区） 长江路西段51号 (72)发明人 冷莉 (74)专利代理机构 四川力久律师事务所 51221 代理人 熊晓果 (51)Int.Cl. C07C 401/00(2006.01) (56)对比文件 CN。

2、 102850248 48,2013.01.02,实施例1. CN 103044301 A,2013.04.17,全文. 刘建刚等.维生素D3的合成工艺改进. 合成 化学 .2015,第23卷(第8期),p760-762. 审查员 邹雯 (54)发明名称 一种维生素D3的生产工艺 (57)摘要 本发明公开了一种维生素D3的生产工艺， 包 括以下步骤， S1光照射及热异构化反应， S2层析 洗脱分离S3冷冻结晶分离S4干燥混合分装。 本发 明相比现有技术通过对合成的工艺条件进行改 进， 提高了工艺的产能， 产品的总收率达到90 以上， 同时将维生素D3的热异构化反应和减压浓 缩步骤合并， 简化了。

3、工艺步骤， 节约了工艺能耗， 将合成反应区和提纯分离区彻底分离， 便于工艺 维护和流程管理。 另一方面在提纯工艺上， 直接 采用了层析结晶法， 代替了原工艺层析、 酯化、 水 解结晶工艺， 避免了有毒有机试剂的使用， 达到 节能降耗环保的卓效， 同时在维生素D3系列生产 过程中所产生的尾油尾料可作为饲料添加剂资 源利用。 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 106478479 B 2018.08.07 CN 106478479 B 1.一种维生素D3的生产工艺， 其特征在于， 包括以下步骤： S1、 将7-去氢胆固醇和溶剂加入配料罐中， 搅拌升温至3035， 配成浓度为24wt 的光反。

4、应溶液， 保温12小时； 随后将光反应溶液经流量计通过通有氮气的紫外线照射器 进行光化学反应， 控制光反应溶液的温度为6070， 光反应溶液的流量控制在110 140L/h； 然后将经光照的反应液减压浓缩， 浓缩产物转入冷藏搅拌罐中冷冻结晶， 过滤回收 未反应的原料， 滤液减压浓缩得到转化油； s2、 将步骤S1得到的转化油与乙酸乙酯按体积比1 11 5的比例加入配液罐中， 溶解； 随后注入装填三氧化二铝的层析柱中， 用乙酸乙酯进行洗脱分离， 分段收集， 用薄板层析法 检查维生素D3组分， 直至维生素D3完全洗出， 将层析所得产品在2030的温度下减压浓缩 除去溶剂后得到层析油； S3、 将步。

5、骤S2得到的层析油与乙酸乙酯按体积比1 1.51 2的比例混合至充分溶解， 于05的温度下静置结晶820h， 随后将结晶液过滤收集晶体， 用乙酸乙酯淋洗晶体1 3次， 抽干， 得到精制维生素D3湿品； S4、 将步骤S3得到的精制维生素D3湿品进行真空干燥， 得到维生素D3成品， 定量分装后 封袋包装。 2.根据权利要求1所述的一种维生素D3的生产工艺， 其特征在于， 步骤S1中所述溶剂为 甲醇、 乙醇、 2-丙醇、 环己烷、 正己烷和正戊烷中的一种或几种。 3.根据权利要求1所述的一种维生素D3的生产工艺， 其特征在于， 所述紫外线照射器为 降膜式紫外照射装置， 光源为1030kw的高压汞灯。

6、。 4.根据权利要求1所述的一种维生素D3的生产工艺， 其特征在于， 所述步骤S1中反应液 减压浓缩操作包括在1030， -0.095-0.08Mpa的条件下将反应液减压浓缩至原体积的 1/61/5。 5.根据权利要求1所述的一种维生素D3的生产工艺， 其特征在于， 所述步骤S1中冷冻结 晶温度为-15-20， 冷冻结晶时间为520h。 6.根据权利要求1所述的一种维生素D3的生产工艺， 其特征在于， 所述步骤S1中滤液减 压浓缩包括在4060， -0.095-0.08Mpa的条件下将滤液保温13h。 7.根据权利要求1所述的一种维生素D3的生产工艺， 其特征在于， 所述步骤S1中控制转 化油。

7、的收率为1015， 转化油中维生素D3的含量为5099wt。 8.根据权利要求1所述的一种维生素D3的生产工艺， 其特征在于， 所述步骤S2中转化油 与三氧化二铝的重量比例为1 131 20。 9.根据权利要求1所述的一种维生素D3的生产工艺， 其特征在于， 所述步骤s4中真空干 燥的温度为2530， 真空干燥的时间为210h。 10.根据权利要求1所述的一种维生素D3的生产工艺， 其特征在于， 所述步骤S4还包括了 将经真空干燥的维生素D3成品混合的过程， 混合过程采用三维混合机进行。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106478479 B 2 一种维生素D3的生产工艺 技术领域 0001。

8、 本发明涉及精细化工领域， 特别涉及一种符合药典标准的维生素D3的生产工艺。 背景技术 0002 维生素D3(Vitamin D3)又名胆钙化醇， 是一种无色晶体， 熔点84-85。 它是一种脂 溶性物质， 不溶于水， 能溶于醇、 醚、 丙酮、 氯仿、 植物油等溶剂中。 维生素D3在潮湿空气中易 氧化失活， 在中性及碱性溶液中则能耐高温和氧化， 因此， 应储存在氮气、 无光与无酸的冷 环境中。 0003 维生素存在于人和大多数动物组织中。 人体皮肤内含有其前体去氢胆固醇， 在日 光或紫外线照射下可转变为维生素， 鱼肝油、 肝、 鱼子、 奶油、 乳汁、 蛋黄等食物中也含有丰 富的维生素。 维生素。

9、D3是人类、 动物正常生长和繁殖必不可少的一种物质， 也是维生素D中 生物代谢率最高的一种活性形式。 当维生素D3依次在肝脏和肾脏内转化为活化维生素D3后， 具有调控钙、 磷代谢， 调节细胞分化以及调节免疫系统的作用。 人体缺乏维生素D3时， 吸收 钙、 磷的能力降低， 钙、 磷不能在骨组织中沉积， 甚至还会溶解骨盐， 阻碍骨格的耗化。 儿童 缺乏会得狗偻病， 成人则得骨软化病。 维生素D3常被用作药物和食品添加剂， 由于其高效和 低毒的治疗指数， 活化维生素D3及其同系物可用作治疗继发性甲状旁腺功能尤进， 骨质疏 松症、 牛皮癖、 肾衰竭等疾病的药物。 0004 工业上， 维生素D3通常通过。

10、光化学反应合成。 合成过程一般从胆固醇出发， 首先经 过一系列化学反应转化成7-去氢胆固醇， 然后经日光或紫外线照射发生开环反应生成预维 生素D3， 再经受热、 异构化， 最后转化为维生素D3。 由于7-去氢胆固醇在光反应中除生成预维 生素D3外还非常容易生成有毒的副产物速甾醇， 因此在维生素D3的生产工艺中多采用吡啶 和3， 5- 二硝基苯甲酰氯等试剂酯化结晶分离提纯维生素D3， 酯化结晶法涉及的步骤繁多， 需要使用化学试剂如吡啶、 3， 5-二硝基苯甲酰氯或丁酰氯等试剂进行附加反应， 对环境污 染严重， 且无法反应完全， 所得产品纯度不高， 且收率较低。 发明内容 0005 本发明的目的在。

11、于克服现有维生素D3生产工艺中所存在的反应步骤长、 有毒副产 物速甾醇难于分离， 维生素D3的纯度和收率较低的上述不足， 提供一种维生素D3的生产工 艺， 通过对合成的工艺条件进行改进， 提高了工艺的产能， 同时使产品的总收率达到90以 上， 0006 为了实现上述发明目的， 本发明提供了以下技术方案： 0007 一种维生素D3的生产工艺， 其特征在于， 包括以下步骤： 0008 S1、 将7-去氢胆固醇和溶剂加入配料罐中， 搅拌升温至3035， 配成浓度为2 4wt的光反应溶液， 保温12小时； 随后将光反应溶液经流量计通过通有氮气的紫外线照 射器进行光化学反应， 控制光反应溶液的温度为60。

12、70， 光反应溶液的流量控制在110 140L/h； 然后将经光照的反应液减压浓缩， 浓缩产物转入冷藏搅拌罐中冷冻结晶， 过滤回收 说明书 1/5 页 3 CN 106478479 B 3 未反应的原料， 滤液减压浓缩得到转化油； 0009 S2、 将步骤S1得到的转化油与乙酸乙酯按体积比1 11 5的比例加入配液罐中， 溶解； 随后注入装填三氧化二铝的层析柱中， 用乙酸乙酯进行洗脱分离， 分段收集， 用薄板 层析法检查维生素D3组分， 直至维生素D3完全洗出， 将层析所得产品在2030的温度下减 压浓缩除去溶剂后得到层析油； 0010 S3、 将步骤S2得到的层析油与乙酸乙酯按体积比1 1.。

13、51 2的比例混合至充分溶 解， 于05的温度下静置结晶820h， 随后将结晶液过滤收集晶体， 用乙酸乙酯淋洗晶体 13 次， 抽干， 得到精制维生素D3湿品； 0011 S4、 将步骤S3得到的精制维生素D3湿品进行真空干燥， 得到维生素D3成品， 定量分 装后封袋包装。 0012 本发明通过对光化学反应的工艺条件进行改进， 提高了光化学反应主产物的纯 度， 最大程度地减少了副产物的生成， 同时将维生素D3的热异构化反应和减压浓缩步骤合 并， 简化了工艺步骤， 节约了工艺能耗， 将合成反应区和提纯分离区彻底分离， 便于工艺维 护和流程管理， 另一方面在提纯工艺上， 直接采用了层析结晶法， 代。

14、替了原工艺层析、 酯化、 水解结晶工艺， 不仅取代了苯、 甲苯， 吡啶、 3， 5-二硝基苯甲酰氯等有毒有害物辅料， 降低单 位能耗， 减少废水、 废气、 废渣排放， 采用乙酸乙酯低毒易处理、 易回收的溶媒做层析结晶溶 媒， 不仅清场快捷、 降低成品、 有机溶剂残留的风险， 也有效降低职业卫生危害， 达到节能降 耗环保的卓效， 同时在维生素D3系列生产过程中所产生的尾油尾料可作为饲料添加剂资源 利用。 0013 进一步地， 上述溶剂为甲醇、 乙醇、 2-丙醇、 环己烷、 正己烷和正戊烷中的一种或几 种。 所述溶剂不会吸收240nm以上的UV辐射或者对240nm以上的UV辐射具有较低吸收率， 由。

15、 于7-去氢胆固醇的摩尔吸收光谱范围主要集中在270-300nm之间， 因此所述溶剂不会妨碍 7- 去氢胆固醇的光化学反应效果， 同时还能充分溶解7-去氢胆固醇并具有成本低的优点。 0014 进一步地， 上述紫外线照射器为降膜式紫外照射装置， 光源为1030kw的高压汞 灯。 低压汞灯和中压汞灯的发射光谱与7-去氢胆固醇的吸收光谱之间的相关性不佳， 由其 辐射的辐射光的仅约1在所需范围内， 即在约280nm和约300nm之间。 此外， 因为传统的低 压汞灯和中压汞灯产生的辐射光谱对于280-300nm波长而言不是最佳的， 所以大量不令人 希望的副产物通过在这个最佳波长区域之外的辐射而产生。 当。

16、光源功率低于10kw时， 光照 反应的效率较低， 当光源功率高于30kw时， 反应容易生成大量速甾醇副产物。 0015 进一步地， 上述步骤S1中反应液减压浓缩操作包括在1030， -0 .095- 0.08Mpa的条件下将反应液减压浓缩至原体积的1/61/5。 反应液减压浓缩的目的主要是 为了除去溶解7- 去氢胆固醇所用的溶剂， 当减压浓缩的温度大于30时， 反应液中的未反 应的7-去氢胆固醇容易发生副反应从而给后续的原料分离提纯操作带来困难， 当减压浓缩 的温度小于10， 反应液浓缩的效率较低。 0016 进一步地， 上述步骤S1中冷冻结晶温度为-15-20， 冷冻结晶时间为520h。 0。

17、017 进一步地， 上述步骤S1中滤液减压浓缩包括在4060， -0.095-0.08Mpa的条 件下将过滤液保温13h。 本发明将过滤液的减压浓缩和维生素D3的异构化反应合并在一 步进行， 简化了生产工艺， 节约了工艺能耗， 同时将异构化反应放在层析分离步骤前， 可以 将合成反应和提纯分离步骤完全隔开， 更有利于后续维生素D3的提纯和分离的效率。 说明书 2/5 页 4 CN 106478479 B 4 0018 进一步地， 上述步骤S1中控制转化油的收率为1015， 转化油中维生素D3的含 量为 5099wt。 在7-去氢胆固醇到前维生素D3的转化率(1015)相对较低时中断光 照反应的原。

18、因为， 前维生素D3到例如速甾醇的随后光化学反应的量子产率(即效率)大于所 需产物(前维生素D3)形成的量子产率。 因此， 在传统反应中， 反应效率降低， 而最终产物的 生产成本增加。 0019 进一步地， 上述步骤S2中转化油与三氧化二铝的重量比例为1 131 20。 0020 进一步地， 上述步骤S4中真空干燥的温度为2530， 真空干燥的时间为210h。 0021 进一步地， 上述步骤S4还包括了将经真空干燥的维生素D3成品混合的过程， 混合 过程采用三维混合机进行。 0022 与现有技术相比， 本发明的有益效果： 0023 本发明相比现有技术通过对合成的工艺条件进行改进， 提高了工艺的。

19、产能， 同时 将维生素D3的热异构化反应和减压浓缩步骤合并， 简化了工艺步骤， 节约了工艺能耗， 将合 成反应区和提纯分离区彻底分离， 便于工艺维护和流程管理。 同时使产品的总收率达到 90以上， 另一方面在提纯工艺上， 直接采用了层析结晶法， 代替了原工艺层析、 酯化、 水解 结晶工艺， 不仅取代了苯、 甲苯， 吡啶、 3， 5-二硝基苯甲酰氯等有毒有害物辅料， 降低单位能 耗， 减少废水、 废气、 废渣排放， 采用乙酸乙酯低毒易处理、 易回收的溶媒做层析结晶溶媒， 不仅清场快捷、 降低成品、 有机溶剂残留的风险， 也有效降低职业卫生危害， 达到节能降耗 环保的卓效， 同时在维生素D3系列生。

20、产过程中所产生的尾油尾料可作为饲料添加剂资源利 用。 附图说明 0024 图1为本发明所述的维生素D3生产工艺的流程图 具体实施方式 0025 下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。 但不应将此理解 为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例， 凡基于本发明内容所实现的技术均属于本 发明的范围。 0026 实施例1 0027 将10公斤7-去氢胆固醇和300L甲醇加入配料罐中， 开启搅拌升温至32， 配成浓 度为 3wt的光反应溶液， 保温1.5小时， 随后将光反应溶液经流量计通过正通氮气的光源 功率为20kw的紫外线照射器进行光化学反应， 控制光反应溶液的温度为65， 光反应。

21、溶液 的流量控制在120L/h， 然后将经光照的反应液在浓缩锅中减压浓缩， 将浓缩物转入冷藏搅 拌罐中于 -16冷冻结晶10h， 过滤回收未反应的原料， 将过滤液于60、 -0.08Mpa的条件 下反应2 小时得到1.5公斤转化油， 转化油经液相检测其中维生素D3的含量为80wt； 将 1.5公斤转化油和3倍量的乙酸乙酯送入配液罐中混合至充分溶解， 随后注入装填三氧化二 铝的层析柱中， 至溶解的转化油全部渗入三氧化二铝后开始加入乙酸乙酯进行洗脱分离， 分段收集， 用薄板层析法检查纯维生素D3组分， 直至维生素D3完全洗出， 将层析所得产品段 在25的温度下减压浓缩除去溶剂后得到层析油， 层析油。

22、经液相检测其中维生素D3的含量 为92wt； 将层析油与2倍量的乙酸乙酯混合至充分溶解， 于3的温度下静置结晶12h， 随 说明书 3/5 页 5 CN 106478479 B 5 后将结晶液过滤收集结晶， 用乙酸乙酯淋洗结晶2次， 抽干， 得到精制维生素D3湿品； 真空干 燥， 得到维生素D3成品， 纯度为99， 将维生素D3成品用三维混合机混合20分钟， 定量分装后 封袋包装。 0028 实施例2 0029 将15公斤7-去氢胆固醇、 350L甲醇和280L环己烷加入配料罐中， 开启搅拌升温至 30， 配成浓度为2wt的光反应溶液， 保温2小时， 随后将光反应溶液经流量计通过正通氮 气的光。

23、源功率为30kw的紫外线照射器进行光化学反应， 控制光反应溶液的温度为60， 光 反应溶液的流量控制在110L/h， 然后将经光照的反应液在浓缩锅中减压浓缩， 将浓缩物转 入冷藏搅拌罐中于-15冷冻结晶8h， 过滤回收未反应的原料， 将过滤液于65、 -0.09Mpa 的条件下反应1.5小时得到1.8公斤转化油， 转化油经液相检测其中维生素D3的含量为 83wt； 将转化油和2倍量的乙酸乙酯送入配液罐中混合至充分溶解， 随后注入装填三氧化 二铝的层析柱中， 至溶解的转化油全部渗入三氧化二铝后开始加入乙酸乙酯进行洗脱分 离， 分段收集， 用薄板层析法检查纯维生素D3组分， 直至维生素D3完全洗出。

24、， 将层析所得产品 段在30的温度下减压浓缩除去溶剂后得到层析油， 层析油经液相检测其中维生素D3的含 量为95wt； 将层析油与2倍量的乙酸乙酯混合至充分溶解， 于0的温度下静置结晶15h， 随后将结晶液过滤收集结晶， 用乙酸乙酯淋洗结晶2次， 抽干， 得到精制维生素D3湿品； 真空 干燥， 得到维生素D3成品， 将维生素D3成品用三维混合机混合30分钟， 定量分装后封袋包装。 0030 实施例3 0031 将12公斤7-去氢胆固醇和260L乙醇加入配料罐中， 开启搅拌升温至35， 配成浓 度为 4wt的光反应溶液， 保温1小时， 随后将光反应溶液经流量计通过正通氮气的光源功 率为25kw 。

25、的紫外线照射器进行光化学反应， 控制光反应溶液的温度为70， 光反应溶液的 流量控制在 130L/h， 然后将经光照的反应液在浓缩锅中减压浓缩， 将浓缩物转入冷藏搅拌 罐中于-20冷冻结晶5h， 过滤回收未反应的原料， 将过滤液于70、 -0.095Mpa的条件下反 应1小时得到 1.68公斤转化油， 转化油经液相检测其中维生素D3的含量为83wt； 将转化 油和2倍量的乙酸乙酯送入配液罐中混合至充分溶解， 随后注入装填三氧化二铝的层析柱 中， 至溶解的转化油全部渗入三氧化二铝后开始加入乙酸乙酯进行洗脱分离， 分段收集， 用 薄板层析法检查纯维生素D3组分， 直至维生素D3完全洗出， 将层析所。

26、得产品段在30的温度 下减压浓缩除去溶剂后得到层析油， 层析油经液相检测其中维生素D3的含量为94wt； 将 层析油与2倍量的乙酸乙酯混合至充分溶解， 于5的温度下静置结晶20h， 随后将结晶液过 滤收集结晶， 用乙酸乙酯淋洗结晶2次， 抽干， 得到精制维生素D3湿品； 真空干燥， 得到维生 素D3成品， 将维生素D3成品用三维混合机混合30分钟， 定量分装后封袋包装。 0032 实施例4 0033 将5公斤7-去氢胆固醇和140L 2-丙醇加入配料罐中， 开启搅拌升温至32， 配成 浓度为3wt的光反应溶液， 保温1.5小时， 随后将光反应溶液经流量计通过正通氮气的光 源功率为20kw的紫外。

27、线照射器进行光化学反应， 控制光反应溶液的温度为65， 光反应溶 液的流量控制在120L/h， 然后将经光照的反应液在浓缩锅中减压浓缩， 将浓缩物转入冷藏 搅拌罐中于-16冷冻结晶10h， 过滤回收未反应的原料， 将过滤液于60、 -0.08Mpa的条件 下反应2 小时得到1.5公斤转化油， 转化油经液相检测其中维生素D3的含量为80wt； 将 1.5公斤转化油和3倍量的乙酸乙酯送入配液罐中混合至充分溶解， 随后注入装填三氧化二 说明书 4/5 页 6 CN 106478479 B 6 铝的层析柱中， 至溶解的转化油全部渗入三氧化二铝后开始加入乙酸乙酯进行洗脱分离， 分段收集， 用薄板层析法检查纯维生素D3组分， 直至维生素D3完全洗出， 将层析所得产品段 在25的温度下减压浓缩除去溶剂后得到层析油， 层析油经液相检测其中维生素D3的含量 为92wt； 将层析油与2倍量的乙酸乙酯混合至充分溶解， 于3的温度下静置结晶12h， 随 后将结晶液过滤收集结晶， 用乙酸乙酯淋洗结晶2次， 抽干， 得到精制维生素D3湿品； 真空干 燥， 得到维生素D3成品， 纯度为99， 将维生素D3成品用三维混合机混合20分钟， 定量分装后 封袋包装。 说明书 5/5 页 7 CN 106478479 B 7 图1 说明书附图 1/1 页 8 CN 106478479 B 8 。