改进的奥美拉唑制备方法及其组合物 对相关申请的相互参照
本发明涉及美国临时申请序号60/096,037(1998年8月11日提交)和美国非临时申请序号09/169,231(1998年10月9日提交)，两者通过引用结合到本文中。
本发明领域
本发明提供了抗溃疡剂奥美拉唑的制备，分离和提纯的新改进方法。也公开了奥美拉唑组合物，它含有无法用色谱检测出含量的残留非醇有机反应溶剂。
本发明背景
奥美拉唑是5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1氢-苯并咪唑(如下式I所示)的属名，它形象地被称为胃质子泵的抑制剂，市场把它叫做LOSEC或PRILOSEC，可用于治疗胃和十二指肠溃疡、胃炎、十二指肠炎、和逆流食道炎(见MerckIndex，第12版，第6977条，可通过引用作为参考)。奥美拉唑在工业上通过多步反应制备，反应的最后一步是其硫醚中间体5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]甲硫基]-1氢-苯并咪唑(如下式II所示，通称为pyrmetazole)的氧化反应，所述反应一般在适合的非醇有机反应溶剂中与过氧酸进行，所述过氧化酸如间-氯过苯甲酸(以下称为MCPBA)(美国专利序号4,255,431和5,386,032)、单过氧化邻苯二甲酸镁(MMPP)(美国专利序号5,391,752)或过氧乙酸(WO98/09962)。优选氧化剂通常是MCPBA，适合的非醇有机反应溶剂包括芳烃溶剂(如苯和甲苯)、卤代脂族烃溶剂(如氯仿和二氯甲烷)，相混于醇类溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇或1-丁醇)中。所述优选的非醇有机反应溶剂通常是二氯甲烷和甲苯，并且所述优选的醇类溶剂是乙醇。
合成奥美拉唑的先有方法有许多缺点，同时限制了所述最终产物的产率和纯度。
这些先有方法的显著缺点是pyrmetazole变为奥美拉唑地氧化转变不完全和氧化作用的非化学选择性。化学选择性的两个方面对所述pyrmetazole的氧化作用是重要的。第一，pyrmetazole含有两个能对其硫醚基团与氧化剂的作用产生竞争的叔氨基。虽然这些氨基的活性低于所需的硫醚的活性，但是它们仍然能与MCPBA在低于室温时发生定量氧化。第二，所述产物奥美拉唑(一种亚砜)也能与MCPBA反应生成副产物砜。非化学选择性和过量氧化是前述方法的特点，该特点是由无法有效控制氧化剂用量及将它装入反应容器的方式产生。先有方法没有使用准确定量的氧化剂，并且没有说明将它添加到反应混合物中的仔细控制方法。非化学选择性、过量氧化和氧化不足都导致最终所需的产物非常不纯和低产率。
先有方法的另一个缺点是在纯化和分离步骤中因奥美拉唑在其母液和清洗的溶剂中的溶解度而造成产物损失。
还有产物质量降低的缺点，这是由于结晶时包埋了残留溶剂和反应副产物造成。出于对毒性/安全的考虑，需要消除所述最终结晶产物中有机反应溶剂和重结晶溶剂杂质的残余量。
因此，本发明的目标是提供奥美拉唑的制备、纯化和分离的改进方法，它克服了先有方法中产率和产物纯度的不足。
本发明的另一目标是提供奥美拉唑组合物，经过原始粗产物的反应结晶步骤后具有较低含量的残留非醇有机反应溶剂。
本发明的另一目标是提供不含非醇有机反应溶剂(含量低于色谱检测限)，并且残留的结晶溶剂低于20p.p.m的最终奥美拉唑组合物。
本发明概述
本发明提供了式I的奥美拉唑的制备、纯化和分离的改进方法。制备奥美拉唑的最后一步化学转变是式II的硫醚中间体pyrmetazole氧化转变为它的亚砜衍生物奥美拉唑(如式I)。
改进方法的一个实施方案中，所述氧化剂是间-氯过苯甲酸(MCPBA)，并且所述非醇有机反应溶剂是二氯甲烷或甲苯与醇类溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇或1-丁醇，特别是乙醇)的混合物。在这个实施方案中，所述氧化作用的完全程度和化学选择性通过仔细控制装入反应器中的MCPBA的用量优化。相对于pyrmetazole的摩尔数使用1摩尔量的MCPBA以防止非化学选择性、过量氧化或氧化不足，得到更少的杂质和更高的产率。在本发明的另一个实施方案中，在所述物料溶液中MCPBA的浓度采用新分析方法来计算，该方法基于MCPBA将3-甲基异喹啉氧化为它的N-氧化物衍生物，随后用高效液相色谱定量分析。没有这种检验方法就不存在能防止pyrmetazole转变为奥美拉唑时过氧化或氧化不足的实用方法。
本发明的另一实施方案中，从液面下添加MCPBA，在搅拌机叶片的末端附近提供所述氧化剂进入反应器的入口，同时控制反应温度，这样可控制局部的过氧化。在本发明的方法中结合这些新特点可确保pyrmetazole完全转变为奥美拉唑，同时不会生成副产物砜。
本发明的另一实施方案中，通过在结晶前萃取所述反应混合物，然后真空蒸馏所述粗产物的水相以除去在氧化步骤中夹带的大部分二氯甲烷或甲苯改进了所述粗产物的分离方法。在所述粗产物的结晶步骤，醇类溶剂(特别是乙醇)，它的浓度被重新调整以促进晶体良好生长。结晶步骤包括两个阶段的中和过程，或者是与甲酸C1-3烷基酯(优选甲酸甲酯)中和，或者是用甲酸的甲醇或乙醇水溶液中和，上述物质是通过位于叶轮附近并垂直指向叶轮的末端的浸入液面的导管从液面下添加。这种添加甲酸甲酯或甲酸溶液的方法能确保中和剂迅速分散，在自发成核过程中促进晶体生长。这样做时，所述晶体中包埋的母液将减到最少。降低氨的浓度(浓度与先前工序使用的氨水有关，该工序有必要使用氨水洗涤以除去粗产物中的有色杂质)可更进一步地改进奥美拉唑的产率。
本发明的另一实施方案涉及最终的纯化步骤。甲醇-水混合物用于所述结晶步骤中，该结晶步骤由从液面下添加乙酸水溶液，并接着放入奥美拉唑的晶种开始。用同样的甲醇-水混合物置换洗涤以除去母液并溶解杂质，同时抑制溶解造成的损失。通过这种方式，产率得到显著改进同时不会对产物质量有不利影响。
由此得到的结晶奥美拉唑在产率和纯度方面有显著改进。所分离的物质含有无法用色谱检测出含量的残留非醇有机反应溶剂和低于20p.p.m的残留甲醇(结晶溶剂)。
本发明的详细说明
本发明涉及质子泵抑制剂奥美拉唑的制备、纯化和分离的改进方法及其新组合物。具有式I结构的奥美拉唑用pyrmetazole(具有式II的结构)溶液反应制备，将反应溶液冷却至大约-5到+5℃并且加入缓冲剂使pH值为大约5到6，将相对于pyrmetazole摩尔数为1摩尔量的氧化剂溶于混合溶剂(非醇有机反应溶剂和醇类溶剂的混合物)中。所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和1-丁醇。
在本发明改进的方法的一个实施方案中，所述缓冲溶液包括碳酸氢钾，所述氧化剂是间-氯过苯甲酸，并且所述非醇有机反应溶剂是二氯甲烷或甲苯，或是与乙醇的混合物。进行所述反应，使氧化反应的完全度和化学选择性最佳化。为了使所述反应以近似定量的方式进行，必须最大程度地减少任何所述氧化剂(MCPBA)。因此，含氧化剂的溶液要精确测定，这样可添加准确量的试剂到反应器中。在先有方法中，MCPBA的添加量是基于供应商的化验数据。出于安全的原因，MCPBA固体包含大约15-25％的水，因此该固体是不均匀的。因此，制造商仅能提供MCPBA化验结果的平均数。如果使用的MCPBA来自不同容器和不同供应商，将导致装入的MCPBA不能准确定量。因此研究了新的分析方法，该方法用于定量进料溶液中的MCPBA以提供准确用量的氧化剂。根据测定，过量的3-甲基异喹啉(III)与甲苯/乙醇溶液中的MCPBA按下述方程式反应形成3-甲基异喹啉的N-氧化物(IV)，
所述反应是迅速和定量的。反应混合物中残留的叔胺可用反相高效液相色谱(RP-HPLC)定量。用所述胺的反应消耗量来计算MCPBA溶液的浓度。
添加试剂时，避免过量氧化剂的积聚也是重要的。从液面下添加MCPBA能最好地做到这一点，即是所述溶液通过浸入液面位于搅拌器叶轮附近并垂直指向叶轮的导管进入物料。这种加料方式可立即分散氧化剂，由此限制了局部过氧化。
控制反应温度可提高化学选择性和氧化反应的程度同时没有氧化剂结晶。最适合所述氧化剂的溶液温度范围是大约0-5℃，同时整个添加反应混合物过程的最佳温度范围是大约-5至+5℃。对所述MCPBA溶液或所述反应混合物来说，更高的温度将导致生成一些砜。同样地，更低的温度暂时抑制了氧化反应，结果造成所述氧化剂局部积聚而能导致产物的过氧化。
添加含氧化剂的溶液后，再加入碱水溶液(如50％氢氧化钠或氢氧化钾溶液)，所述溶液可在0-5℃下放置0.5-1.0小时，并且所述水相从有机相中分离。为了将粗产物中的非醇有机反应溶剂残留含量降到最少量(具体是甲苯或二氯甲烷，否则纯产物中的挥发性非醇有机反应溶剂含量将变得更高)，尽可能从粗产物的水相中除去夹带的甲苯或二氯甲烷是很重要。残留的甲苯或二氯甲烷来源于由甲苯或二氯甲烷与碱的水溶液萃取粗产物时形成的乳浊液。真空蒸馏(压力为大约25-70mmHg，温度为大约15-35℃，时间为大约1-4小时)所述水相除去残留溶剂。在另一个实施例中，在大约50mmHg的压力和大约15℃的温度下持续蒸馏2小时。所述真空蒸馏步骤降低了甲苯或二氯甲烷在结晶前的含量至少于400p.p.m。其它用于破乳和实现更佳相分离的选择效果较差；这些选择包括通过CelitTM床过滤粗产物水相，增加沉降时间和添加强电解质。
由于所述蒸馏过程也会除去醇(特别是乙醇)，为了有利于粗产物结晶过程中晶体的生长，必须重新调节醇的浓度至大约15％。所述醇溶剂(特别是乙醇)含量较低时会生成更细的晶体，在下一步洗涤时，该晶体更易溶解，因而降低所述粗产物的产率。
此时，在控制条件下引发并保持奥美拉唑的反应结晶。在第一个30分钟内加入接近40％的甲酸C1-3烷基酯(优选甲酸甲酯)使物料的pH值从大约13.5至在pH值为大约10.6到10.8下接近过饱和。添加所述甲酸甲酯通过浸入液面的导管完成，该导管的一端收缩以产生细流并且导管垂直位于叶轮的末端附近。这种技术确保甲酸甲酯迅速分散，所以包埋的杂质减到最少。当pH值达到大约10.6-10.8时，停止添加甲酸甲酯，并且将物料放置10到20分钟以便使温度冷却至大约20℃以放入晶种。在pH值为10.6至10.8之间放入晶种是很重要的。如果没有足够的晶床，低于10.6时会产生自发成核而很少晶体生长。放入纯的(100％，由HPLC测定)、粉碎的奥美拉唑晶种，并且在6-8小时内从液面下加入剩余的甲酸甲酯，调节pH值至大约9.0-9.3。这种结晶方法既提高了所述产物产率又提高它的纯度。没有遵循特别的机理，我们相信纯度的提高主要归因于晶核形成时通过促进晶体生长而防止包埋母液。这阶段粗产物奥美拉唑含有低于100p.p.m(用气液色谱分析确定)的残留甲苯或二氯甲烷。
粗产物奥美拉唑的反应结晶也可用甲酸的甲醇或乙醇水溶液(优选大约20％(体积)甲酸溶于大约25％的甲醇水溶液)中和奥美拉唑的碱性水溶液来实现，它采用前述从液面下添加的方法。在这种方法中，加入足量的甲酸溶液调节pH值从大约13.5至pH值大约10.6到10.8接近过饱和。此时，添加纯的、粉碎的奥美拉唑(100％，由高效液相色谱检测)晶种，并且用6-8小时从液面下加入剩余的甲酸溶液调节pH值至大约9.0到9.3。这种作为选择的用甲酸溶液(取代甲酸甲酯)中和的方法制备出更大，晶体更均匀的奥美拉唑粗晶体。用甲酸中和得到的奥美拉唑晶体的平均粒径接近280μm，与之对应的用甲酸甲酯中和得到的平均粒径是180μm。较大的粒径意味着离心或过滤更有效，致使大大地提高了规模化生产的产率。
然后过滤由甲酸甲酯或甲酸中和得到的粗结晶产物，用0.01至1.0％，优选0.1％的氨水洗涤，接着用甲醇洗涤。
然后纯化潮湿的粗奥美拉唑，方法如下：将它溶解于2∶1-0.5-1(体积比)甲醇-水溶液(含有碱的水溶液，优选为50％的氢氧化钠或氢氧化钾)，温度是20℃，冷却所得碱性溶液至大约0-5℃，然后通过一根一端缩小的浸入液面的导管(装置结构与粗分离时使用的一致)从液面下添加乙酸水溶液，将pH值从大于11.0减少到接近10.5，优选乙酸水溶液浓度25％，加料时间在30分钟内，同时保持温度为0-5℃。此时在物料中放入纯的奥美拉唑(100％，由高效液相色谱检测)晶种，并且继续从液面下添加25％乙酸水溶液，加料时间为2-4小时，直到pH值为大约9.0。然后，物料放置0.5-1.0小时，优选0.5小时。放置之后，把所述产物过滤，使用同样的甲醇-水混合物洗涤从置换出含杂质的母液，最后用冷的甲醇洗。真空干燥(通氮气保护，30-50mmHg，30-35℃)后得到纯的奥美拉唑。
在这个最终的纯化步骤中甲醇-水的最佳比例是1∶1。先前的方法使用更高比例的甲醇-水溶液。降低溶剂混合物中甲醇(用于置换洗涤)的比例将溶解造成的损失减到最小同时满足纯度的要求，因此提高了最终产物的产率且不损害产物质量。
用本发明的改进方法获得结晶奥美拉唑，它的纯度由高效液相色谱检测是100％其中没有检测出含量的来自所述粗产物步骤夹带的残留甲苯或二氯甲烷(由气液色谱检测，检测限是3p.p.m)。先有方法提供的奥美拉唑含30-100p.p.m的残余非醇有机反应溶剂(即甲苯或二氯甲烷)。所述纯产物残留含有少于20p.p.m的残余甲醇(用作结晶溶液)。
由于药物组合物是按口服给药剂量单位的形式制备，所以按本发明的方法制备的奥美拉唑可与固体，粉状载体(如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶)和减磨剂(如硬脂酸镁、硬脂酸钙和聚乙二醇蜡)混合。然后将所述混合物压片。如果需要涂布药片，则用浓缩糖液或溶解于挥发性有机溶剂或混合溶剂的漆来涂布先前制备的药核，所述糖液中可包含阿拉伯胶、明胶、滑石、二氧化钛。为了区分这些含有不同剂量活性化合物的药片，可将各种染料加入这层涂层中。
可制备含按本发明的方法制备的纯奥美拉唑和植物油的混合物的软胶囊。硬胶囊可含有所述活性化合物与其它物质混合的颗粒，其它物质是固体，粉状载体(如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶)。
以下面的方法制备用于口服给药的药片。固体基质是圆的或按某个粒子尺寸筛选，并且用适合的溶剂将粘合剂均化和悬浮。按本发明的方法制备固体奥美拉唑，并且将辅助剂与粘合剂溶液混合。润湿所得的混合物，形成具有湿雪稠度的均匀的悬浮液。润湿会使颗粒稍微聚集，并且把所得的块料压过网眼大小大约是1毫米的不锈钢筛。在仔细控制的干燥室中干燥所述混合物层大约10小时，得到所需的粒子大小和稠度。筛选干燥后的混合物颗粒以除去任何粉末。在混合物中添加崩解剂、减磨剂和防粘剂。最后，使用具有适当的冲孔器和模具机器将所述混合物压成药片得到所需的药片大小。使用的压力影响所述药片的大小，强度和水中的溶解能力。使用的压力应在0.5至5吨的范围。所述药片，特别是那些粗燥或苦的，可涂布一层糖或其它适口的物质。然后用有电子计数装置的机器包装药片。
下面的实施例是对本发明的方法的说明，无意对在附加的权利要求书中阐述的本发明的范围作出限定。
实施例1HPLC测定MCPBA进料溶液步骤AHPLC的操作参数
高效液相色谱用Waters μBondapak C-18柱(4.6×300mm，粒径10μm)按下面附加的参数操作：流动相：A＝乙腈；B＝0.1％H3PO4方式：均等的25％A/75％B，流速是1.0mL/min注射量：10μL检测器波长：254nm运行时间：32分钟定量方式：用电子积分器按面积计算大致的保留时间：3-甲基异喹啉：3.5分钟
3-甲基异喹啉N-氧化物：5.7分钟
MCPBA：11.4分钟
甲苯：25.1分钟步骤B试剂
乙腈(MeCN)： HPLC级
水： HPLC级
磷酸： HPLC级
3-甲基异喹啉：98％
样品稀释剂： 50/50(MeCN/0.1％H3PO4)步骤C制备3-甲基异喹啉标准液
转移20±5mg 3-甲基异喹啉(98％)到10mL的容量瓶中并溶于1.0mL的MeCN。加热1.0mL的MCPBA至室温，然后小心地吸移至所述瓶中，并且用1.0mL的MeCN清洗所述瓶内壁。然后，将所述瓶用石蜡封口，并用超声波震荡5分钟。冷却之后，用1.0mL的MeCN清洗所述瓶内壁，并且再用超声波震荡1分钟。小心地用乙腈稀释所述混合物至刻度。用移液管吸移1.0mL这种溶液到25mL的容量瓶并用与步骤B相同的样品稀释剂稀释到刻度。步骤D过程
在步骤A给出的流动相条件下，将HPLC系统平衡至少10分钟。注射步骤C制备的标准液两次，并且与3-甲基异喹啉峰对应的峰的平均面积必须在它们平均值的±1％的范围内。步骤E计算
用下面的方程式计算MCPBA的浓度(mg/mL)： MCPBA溶液的浓度(mg/mL)＝(B-(A/As)×Cs×250)×172.57143.19]]>其中：A＝样品溶液中3-甲基异喹啉的响应峰面积
B＝制备的样品中3-甲基异喹啉的重量(mg)
As＝标准液中3-甲基异喹啉的响应平均峰面积
Cs＝制备的标准液中3-甲基异喹啉的浓度
172.57＝3-甲基异喹啉的式量
143.19＝MCPBA的式量
作为测定的一个例证，对来自谱图的MCPBA样品(编号LF0102，含72.7％MCPBA)，得到MCPBA的含量是72.8％(重量)。
实施例2用二氯甲烷作溶剂制备奥美拉唑
在1L的三颈圆底烧瓶中，将碳酸氢钾(14.0g，0.140摩尔，1.2当量)去离子水(115mL)溶液添加到pyrmetazole(0.114摩尔)的二氯甲烷(170mL)溶液中，并冷却所述混合物至0℃。制备间-氯过苯甲酸(MCPBA)(28g，0.114摩尔，1.0当量)在二氯甲烷(51mL)和乙醇(13.3mL)的溶液，并用3-甲基异喹啉/HPLC方法(如实施例1所述)测定，确保正好使用了1摩尔当量的MCPBA。然后，冷却所述溶液至0-5℃，并且用2小时从液面下指向叶轮的末端添加至被快速搅拌的pyrmetazole溶液中。氧化转化率是99.8％，用HPLC分析确定没有过氧化生成的砜或N-氧化物。然后添加冷的去离子水(115mL，5℃)和50％氢氧化钠(15mL)到所述反应混合物中。溶液在0-5℃保持30分钟并有相分离。弃去二氯甲烷层，在真空下(50mmHg)15℃浓缩水层2小时，除去大部分残留的二氯甲烷。然后调节乙醇的含量至15％(体积)。此时残留的二氯甲烷含量低于200p.p.m(用气相色谱分析测定)。
然后从液面下添加甲酸甲酯的反应结晶法分离所述粗产物。在第一个30分钟内添加大约40％的甲酸甲酯(大约6mL)，调节pH值从大约13.5至10.8。保持混合物大约20分钟，使内温冷却回大约20℃。放晶种(纯奥美拉唑，0.5g)到所述混合物中，并且用7小时从液面下添加剩余的甲酸甲酯(大约9mL)，至pH等于9.0。过滤粗产物，用0.1％的氨水(50mL)洗涤，接着用甲醇(40mL)洗涤。
在20℃下，在500mL的三颈圆底烧瓶中将所述粗产物溶于1∶1甲醇-水(270mL)和50％氢氧化钠(4mL))中。然后冷却所述溶液至0-5℃，用30分钟保持在5℃下从液面下添加25％乙酸，调节pH值从大于11.0至大约10.5。在所述物料中放入晶种(纯奥美拉唑，0.5g)并继续4小时从液面下添加25％乙酸溶液，直到pH值等于9.0。30分钟后，过滤所得的固体，用1∶1甲醇-水(30mL)洗涤，最后用冷的(5℃)甲醇(30mL)洗涤。真空干燥(50mmHg，30-35℃)后，得到纯奥美拉唑(100％，用HPLC分析测定)。总产率为92.7％。残留的甲醇含量是10ppm(用气相色谱法测定)，没有超出二氯甲烷的可检测含量(检测极限是3p.p.m)。
实施例3用甲苯作溶剂制备奥美拉唑
在1L的三颈烧瓶中，将碳酸氢钾(14.0g，0.140摩尔，1.2当量)去离子水(115mL)溶液添加到pyrmetazole(0.114摩尔)的甲苯(310mL)溶液中，并冷却所述混合物至0℃。如实施2，在加入所述碳酸氢盐溶液后，测定间-氯过苯甲酸(0.114摩尔，当量)在甲苯(53mL)和乙醇(20mL)中的溶液，然后添加到所述pyrmetazole溶液中。所述氧化转化率是99.8％，没有过氧化生成砜或N-氧化物。然后添加冷的去离子水(145mL，5℃)和50％氢氧化钠(12mL)到所述反应混合物中。溶液在0-5℃保持30分钟并有相分离。弃去甲苯层并在真空下(50mmHg)15℃浓缩水层2小时，除去大部分残留的甲苯。然后调节乙醇的含量至15％(体积)。此时残留的甲苯含量低于400p.p.m(用气相色谱分析测定)。
然后用从液面下添加甲酸甲酯的反应结晶法(如实施例2)分离粗产物。过滤粗产物，用0.1％的氨水(50mL)洗涤，接着用甲醇(40mL)洗涤。然后，如实施例2加工湿的粗产物为纯奥美拉唑。总产率为93.8％，HPLC测定纯度为100％。甲醇的残留含量是10ppm(用气相色谱法测定)，没有超出甲苯的可检测含量(检测极限是3p.p.m)。
实施例4用甲酸反应结晶来分离粗奥美拉唑
完全按实施例3的方法制备奥美拉唑的碱性水溶液直至粗产物的结晶。在室温下，以从液面下的方式添加混合溶液(甲酸、甲醇和水，按比例20∶20∶60配制)到粗产物溶液中产生结晶。在第一个30分钟内添加大约40％的甲酸溶液，调节pH为大约13.5。然后在物料中加入晶种(纯奥美拉唑，0.5g)，并用7小时从液面下加入剩余的甲酸直至pH等于9。过滤所述粗产物，用0.1％氨水(50mL，20℃)洗涤，接着用甲醇(40mL，5℃)洗涤并真空干燥(50mmHg，30-35℃)。所述粗产物的产率是95.4％，纯度99.9％(用HPLC测定)并且中等粒子的大小是285μm。
实施例5
以下的配方说明了含有根据本发明的方法制备的奥美拉唑作为活性成分的药物组合物。
由下面的成分合成含30mg本发明的奥美拉唑的胶囊：
实施例2或3的化合物 300克
乳糖 700克
微晶纤维素 40克
羟丙基纤维素，低取代 62克
磷酸氢二钠 2克
纯水 适量混合实施例2或3的奥美拉唑和干的所述成分并用磷酸氢二钠溶液制成颗粒状。让湿的块料通过挤压机并制成球状，接着在流化床干燥器中干燥。
用流动床涂布机将羟丙基甲基纤维素(30克，加水750mL)溶液涂布到500克的药丸上。干燥后，所述药丸如下涂布第二涂层。涂布溶液：邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素 70克十六醇 4克丙酮 200克乙醇 600克
将最终涂布好的药丸装入胶囊。
权利要求书
按照条约第19条的修改苯。
30.根据权利要求28的5-甲氧基-24[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1氢-苯并咪唑(奥美拉唑)，其中所述氯代脂肪烃溶剂是二氯甲烷。
31.5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1氢-苯并咪唑(奥美拉唑)，含有低于3p.p.m.的残留芳烃溶剂和10-20p.p.m.的残留甲醇。
32.5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1氢-苯并咪唑(奥美拉唑)，含有低于3p.p.m.的残留氯代脂肪烃溶剂和10-20p.p.m的残留甲醇。
33.根据权利要求31的5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1氢-苯并咪唑(奥美拉唑)，其中所述芳烃溶剂是甲苯。
34.根据权利要求32的5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1氢-苯并咪唑(奥美拉唑)，其中所述氯代脂肪烃溶剂是二氯甲烷。
35.包含5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1氢-苯并咪唑(奥美拉唑)的组合物，含有相对于奥美拉唑低于3p.p.m.的残留芳烃溶剂和10-20p.p.m的残留甲醇。
36.包含5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-啶基)甲基]亚硫酰基]-1氢-苯并咪唑(奥美拉唑)的组合物，含有相对于奥美拉唑低于3p.p.m.的残留氯代脂肪烃溶剂和10-20p.p.m的残留甲醇。
37.根据权利要求35的组合物，其中所述芳烃溶剂是甲苯。
38.根据权利要求36的组合物，其中所述氯代脂肪烃是二氯甲烷。
39.包含5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1氢-苯并咪唑(奥美拉唑)的药物组合物，含有相对于奥美拉唑低于3p.p.m.的残留芳烃溶剂和10-20p.p.m的残留甲醇并含有药学可接受的赋形剂。
40.包含5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1氢-苯并咪唑(奥美拉唑)的药物组合物，含有相对于奥美拉唑低于3p.p.m.的残留氯代脂肪烃溶剂和10-20p.p.m的残留甲醇，并含有药学可接受的赋形剂。
41.根据权利要求39的组合物，其中所述芳烃溶剂是甲苯。
42.根据权利要求40的组合物，其中所述氯代脂肪烃溶剂是二氯甲烷。