技术领域：
本发明是一种皮质激素的合成方法，特别是用于氟米松，氟替卡松等含6α -氟的皮质激素的合成方法，属于药物化学的技术领域。
技术背景：已知的含6α-氟的甾体皮质激素的合成有两种方法：一种以3β，17α-二羟 基-16α-甲基-孕甾-5-烯为原料进行合成(美国专利US4898693)，另一种使用9β，11β- 环氧-17α羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯或其类似物作起始原料 合成，国内比较有代表性的就是专利公报公开的CN 1531544A和CN 1590401A合成氟米松，国 外专利见US6528666和US6794503；以3β，17α-二羟基-16α-甲基-孕甾-5-烯为原料的第一 种方法，工艺路线太长，操作复杂；若采用第二条路线，合成路线虽然简单，但起始原料的成 本很高、市场难于承受。
发明内容：
本发明目的在于提供一种经济合理且工艺稳定的氟米松，氟替卡松等含6α -氟的皮质激素的合成方法，本发明提供的起始原料价格便宜，合成路线提高了整体收率和 产物质量；可以解决现有技术存在的问题。
本发明的技术方案是这样实现的：用具有下式结构的甾体激素作为合成的起始物料，
其中：连接R1的单键可以为α或β构型，R1可以是H，OH或包含1～4个碳原子的直链烷 基；A与B可通过β氧桥连接，直接连接成双键或各自连接氢原子；
合成路线如下：
其中，酰化保护基R2可以是乙酰基CH3CO或苯甲酰基PhCO。所用的氟化试剂具有以下结 构特征：
其中R＝CH3，CH2Cl；X＝CF3SO3，BF4，PF6；R与X可以相互组合。
酰化反应用苯甲酰氯酰化2-3小时，酰化温度85-95℃；氟化反应温度是0～+10℃。
在惰性气体中，化合物I加入吡啶和DMA，并在搅拌下将反应混合物加热至80℃，接着，加 入苯甲酰氯，避光，在90～95℃下反应2～3小时，当反应结束时，将其冷却至40℃以下。随后， 加入甲醇，在40℃以下再搅拌反应30分钟，接着将反应混合物冷却至20～25℃。随后，向反 应混合物中加入含有盐酸的二氯甲烷萃取。随后，有机相用水和氢氧化钠水溶液洗涤。将这 样得到的二氯甲烷溶液真空蒸发至干，得到油状物，将其用冷却至0℃的乙睛吸收，加至氟化 试剂在含有少量水的乙睛中的悬浮液中，进行氟化反应。
氟化反应结束后，即将反应混合物倒入水、焦亚硫酸钠、25％氨和二氯甲烷的溶液中。 将该溶液的PH值调至7～8，并搅拌30min，随后分离各相，有机相用12.5％的氨洗涤。接着， 将有机相真空蒸发至干，并用甲醇替换。随后过滤所需化合物结晶，并在40～45℃下干燥， 得到化合物III。
本发明中酰化反应还可以用醋酸异丙烯酯酰化1-1.5小时，酰化温度80～90℃。方法是 ：将化合物I投入含对甲苯磺酸的醋酸异丙烯酯溶液中，醋酸异丙烯酯用量为化合物I的5～ 10倍。反应12小时得化合物2，减压浓缩至油状物。在适当溶剂中，如DMF、乙睛等溶剂，在 -20～+50℃，最好是-5～+5℃之间，采用亲电氟化试剂氟化后得到产物，氟化试剂用量相对 每摩尔化合物I为1～2摩尔，最好为1～1.5摩尔。反应结束后过滤，水洗至中性，并在40～ 45℃下干燥，同样得到化合物III。
与现有技术相比：本发明提供的起始原料价格便宜，合成路线提高了整体收率和产物质 量；实际上本发明是在现有技术中的第二种方法基础上作了优化，直接使用非常廉价的化合 物作为起始物料，使生产成本降低，整体工艺优化。
本申请人进行了一系列实验，通过实验证明：将置换放在后端的工艺路线比现有技术中 将置换放在前端的工艺路线收率约提升3-5％，且由于6α-氟反应中6β-氟异构体杂质的存在 ，将6α-氟反应放在第一步比放在第二步最终带入氟米松的杂质要少。
采用CN 1531544A和CN 1590401A合成氟米松的实际工艺路线：
采用本发明合成氟米松的工艺路线：
从两条工艺路线的比较来看，区别在于各步反应的顺序组合不同导致整体收率和产物质 量不同。在其他反应步骤收率不变的情况下，本发明设计将置换放在后端的工艺路线比现有 技术中两个专利申请将置换放在前端的工艺路线收率约提升了3-5％，且由于6α-氟反应中6 β-氟异构体杂质的存在，将6α-氟反应放在第一步比放在第二步最终带入氟米松的杂质要 少，实现了本发明的发明目的。
两种方法的实验结果对比：
实验表明，如果反应温度在-10℃以下，则反应48小时也无法完成，如果在35℃保持2小时 以上，即产生较大杂质，这两种情况都会降低质量和收率。补充实验数据：
由本发明方法合成的6-F物熔点、红外、核磁、质谱数据。
1H-NMR(CD3COCD3 300MHz)：δ6.51(d，J＝10.2Hz，1H)6.44(s，1H)5.44(ddd， J＝2.1，11.1，49.5Hz，1H)3.32(s，1H)2.23(s，1H)1.41(s，3H)，0.99(s，3H)0.88(d， J＝6.9Hz，3H)
EIMS：m/e 311(M+-CH3-CO-HF，1.72)293(M+-CH3-CO-HF-H2O，2.76)43(100)
IR(KBr)：3385，2981，2947，1708，1669，1630
mp：218-222℃
本发明的具体实施方式：
实施例1：
在惰性气体中，将50g9β，11β-环氧-17α羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二 酮加至三口瓶，加入吡啶和DMA，并在搅拌下将反应混合物加热至80℃，加入苯甲酰氯，避光， 在85～95℃，下继续搅拌2～3小时，当反应结束时，将其冷却至40℃。随后，加入甲醇，在 40℃下再搅拌反应30min，接着将反应混合物冷却至20℃以下。随后，向反应混合物中加入 含有57.5g盐酸和1000ml水，用240ml二氯甲烷分三次萃取。随后，有机相用水和氢氧化钠水 溶液洗涤。将这样得到的二氯甲烷溶液真空蒸发至干，得到油状物，将其用冷却至0℃的 250ml乙睛吸收，缓缓滴加至预先冷却至0℃的含55g1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮双环「2.2.2 」辛烷二(四氟硼酸酯)(SelectFTMI)的250ml乙腈悬浮液中，反应1小时。
氟化反应结束后，即将反应混合物倒入100ml水、1g焦亚硫酸钠和200ml二氯甲烷的溶液 中。用25％氨将该溶液的PH值调至7～8，并搅拌20min，随后分离各相，有机相用12.5％的氨 洗涤。接着，将有机相真空蒸发至干，并用甲醇替换。随后过滤所需化合物结晶，并在40～ 45℃下干燥，得到6α-氟-9β，11β-环氧-17α羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二 酮，HPLC纯度90％，收率80％.
实施例2：将2g对甲苯磺酸溶于400ml醋酸异丙烯酯中，升温至55℃，加入50g9β，11β -环氧-17α羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，再升温至80～90℃，反应1小时 ，TLC指示反应完毕后，减压浓缩至小体积，加250ml乙睛溶解，降温至0℃以下，缓缓滴入 预先冷却至0℃的含50g1-甲基-4-氟-1，4-重氮双环「2.2.2」辛烷二(四氟硼酸酯) (SelectFTMII)的250ml乙腈悬浮液中，0～5℃反应12小时，过滤，滤饼用500ml水化开，加 25％氨水调节PH7，过滤，水洗，40～45℃下干燥得到42g 6α-氟-9β，11β-环氧-17α羟基 -16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，经HPLC分析其纯度91.5％，收率84％。
实施例3：将2g对甲苯磺酸溶于200ml醋酸异丙烯酯和200ml醋酸乙酯的混合掖中，升温 至55℃，加入50g9β，11β-环氧-17α羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，再升 温至80～90℃，反应1小时，TLC指示反应完毕后，减压浓缩至小体积，加250ml乙睛溶解1， 降温至0℃以下，缓缓滴入预先冷却至0℃的含55g1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮双环「2.2.2」 辛烷二(四氟硼酸酯)(SelectFTMI)的250ml乙腈悬浮液中，0～5℃反应12小时，过滤，滤 饼用500ml水化开，加25％氨水调节PH7，过滤，水洗，40～45℃下干燥得到41g 6α-氟-9β ，11β-环氧-17α羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，经HPLC分析其纯度91.5％， 收率82％。
实施例4：
在惰性气体中，将50g9β，11β-环氧-17α羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二 酮加至三口瓶，加入吡啶和DMA，并在搅拌下将反应混合物加热至80℃，加入苯甲酰氯，避光， 在85～95℃，下继续搅拌2～3小时，当反应结束时，将其冷却至40℃。随后，加入甲醇，在 40℃下再搅拌反应30min，接着将反应混合物冷却至20℃以下。随后，向反应混合物中加入 含有57.5g盐酸和1000ml水，用240ml二氯甲烷分三次萃取。随后，有机相用水和氢氧化钠水 溶液洗涤。将这样得到的二氯甲烷溶液真空蒸发至干，得到油状物，将其用冷却至0℃的 250ml乙睛吸收，缓缓滴加至预先冷却至0℃的含50g1-甲基-4-氟-1，4-重氮双环「2.2.2」 辛烷二(四氟硼酸酯)(SelectFTMI)的250ml乙腈悬浮液中，反应1小时。
氟化反应结束后，即将反应混合物倒入100ml水、1g焦亚硫酸钠和200ml二氯甲烷的溶液 中。用25％氨将该溶液的PH值调至7～8，并搅拌20min，随后分离各相，有机相用12.5％的氨 洗涤。接着，将有机相真空蒸发至干，并用100ml甲醇替换。随后过滤所需化合物结晶，并 在40～45℃下干燥，得到6α-氟-9β，11β-环氧-17α羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3 ，20-二酮，HPLC纯度90％，收率83.2％。