稳定晶型的奥拉西坦化合物.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102558014 A (43)申请公布日 2012.07.11 CN 102558014 A *CN102558014A* (21)申请号 201110351282.6 (22)申请日 2011.11.09 C07D 207/273(2006.01) (71)申请人 天津市汉康医药生物技术有限公司 地址 300203 天津市河西区大沽南路敬重里 4 号 3 层 (72)发明人 严洁 黄欣 (54) 发明名称 稳定晶型的奥拉西坦化合物 (57) 摘要 本发明属于医药技术领域， 具体涉及奥拉西 坦化合物， 本发明得到的奥拉西坦化合物， 含有一 个半结晶水， 具有的优点 。

2、： 有关物质小， 纯度高， 稳定性好， 即使在高湿度条件下吸湿增重也不明 显。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页 1/1 页 2 1. 式所示奥拉西坦化合物， （） 所述奥拉西坦化合物， 用 CuKa 射线作为特征 X 射线粉末测定中， 其图谱具有下列 2 衍射角和 D 值， PeakNo2Thetad-value 16.96012.6899 211.4807.7017 315.3605.7638 416.0205.5278 516.9205.2。

3、358 617.9604.9349 719.8404.4713 820.9004.2468 922.1604.0081 1022.7803.9004 1123.5803.7699 1224.9203.5701 1325.3003.5173 1425.7403.4582 1528.3603.1444 2 衍射角的误差为 0.2。 2. 根据权利要求 1 所述奥拉西坦化合物的制备方法， 其特征在于， 主要工艺步骤如下 ： 1) 粗品溶解 ： 在 65-80下将奥拉西坦粗品溶解在浓度为 70-99.9% 甲醇中 ； 2) 两级过滤 ： 先粗滤， 再用 0.45um 的微孔滤膜精滤 ； 3) 收集滤液。

4、， 先将滤液缓慢升温到 65-80， 再缓慢降温到 30-50 ； 4) 在滤液中养晶 ： 在 25-50的温度下养晶， 使晶体不断长大， 养晶时间为 0.5-4.5 小时 ； 5) 冷却， 将含有晶体的滤液在 -5-15下冷却析晶， 冷却时间为 1-4 小时 ； 6) 收集晶体。 3. 根据权利要求 2 所述的方法， 其中第 1） 步骤的溶解温度为 75； 所用的溶解甲醇的 浓度为 80%。 4. 根据权利要求 2 所述的方法， 其中地 3） 步骤缓慢降温到 40。 5. 根据权利要求 1-4 项任一项所述的方法， 其中第 4） 步骤的养晶温度为 38-42。 6. 根据权利要求 1-4 项。

5、任一项所述的方法， 其中第 4） 步骤的养晶时间为 1.5-3.5 小时。 7. 根据权利要求 1-4 项任一项所述的方法， 其中第 4） 步骤的养晶时间为 2.5 小时。 8. 根据权利要求 1-4 项任一项所述的方法， 其中第 5） 步骤的冷却温度为 4-10。 9. 根据权利要求 1-4 项任一项所述的方法， 其中第 5） 步骤的冷却时间为 2-3 小时。 10. 根据权利要求 1-4 项任一项所述的方法， 其中第 5） 步骤的养晶时间为 2.5 小时。 权 利 要 求 书 CN 102558014 A 2 1/4 页 3 稳定晶型的奥拉西坦化合物 0001 技术领域 0002 本发明属。

6、于医药技术领域， 具体涉及奥拉西坦化合物及其制备方法。 背景技术 0003 通用名 ： 奥拉西坦 ； 英文名 ： Esomeprazole Sodium ； 化学名 ： 4- 羟基 -2- 氧代 -1- 吡咯烷乙酰胺 ； 其结构式如下 ： 分子式 ： C6H10N2O3； 分子量 ： 158.16 ； 适应症 ： 用于脑损伤及引起的神经功能缺失、 记忆与智能障碍等症的治疗。 0004 药理作用类型 ： 奥拉西坦是作用于中枢网状结构的拟胆碱能益智药。 0005 药理作用机制 ： 奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成， 提高大脑中 ATP/ ADP 的比值， 使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。 0。

7、006 奥拉西坦口服制剂最早于 1987 年首先在意大利上市， 后于 1990 年在美国及日本 上市， 同年， 其注射剂在韩国、 意大利上市。 至今， 奥拉西坦已在全球40个国家和地区上市。 0007 奥拉西坦的稳定性较差， 尤其是吸湿性较强， 影响了其使用， 故将其制成药学上可 接受的盐， 如钠盐， 盐酸盐， 硝酸盐， 酒石酸盐， 富马酸， 粘酸盐等， 但仍有一定的缺陷。 0008 在现有的奥拉西坦制备方法中， 精制时的结晶过程只是将奥拉西坦粗品溶解以后 过滤直接冷却， 缺少了精滤， 养晶等步骤导致产品的有关物质含量偏好、 收率低。由于有关 物质的存在会影响到药品的纯度， 进而可能会产生毒副。

8、作用， 所以药品质量中控制其有关 物质是最重要的环节。 0009 本发明在大量实验的基础上得到的奥拉西坦倍化合物晶体， 具有的优点 ： 纯度高， 最大杂质小于 1 ； 稳定性好， 即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。 发明内容 0010 本发明的一个目的， 公开了一种奥拉西坦化合物。 0011 本发明的另一个目的， 公开了奥拉西坦化合物的制备方法。 0012 本发明的又一个目的， 公开了包含奥拉西坦化合物的药物组合物。 说 明 书 CN 102558014 A 3 2/4 页 4 0013 现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。 0014 本发明提供了一种奥拉西坦化合物 （式所示） ， 。

9、（） 该奥拉西坦化合物， 采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定， 测定条件 ： Cu Ka靶， 管电压 40KV， 管电流 100mA。X 射线粉末衍射特征吸收峰 （2） 和 D 值如下， PeakNo2Thetad-valueIntensityI/I0 16.96012.689950089 211.7207.544533286 313.2006.701834626 414.5806.070438997 511.4807.7017529810 615.3605.763843198 716.0205.5278643912 816.9205.235844418 917.9604.。

10、93492580748 1019.8404.471353304100 1120.9004.2468752614 1222.1604.00811452727 1322.7803.90041211923 1423.5803.7699514010 1524.9203.5701597311 1625.3003.51731193622 1725.7403.45821218823 1826.6603.340935407 1927.6403.224729786 2028.3603.1444731514 2130.5202.926626075 2232.7002.736339527 2333.8602.645。

11、228535 2434.9402.565828975 2537.6402.387823354 2640.5202.224420004 2742.1802.140721104 见图 1。 0015 本发明中 2 值的测定使用光源， 精度为 0.2， 因此代表上述所取的值允许有 一定合理的误差范围， 其误差范围为 0.2。 0016 熔点测定 ： 根据中华人民共和国药典 （2010版， 二部） 附录C第一法测定熔点， 测 得的熔点为 166 -170。 0017 本发明的另外一个目的， 公开了奥拉西坦化合物的制备方法， 具体包括下列步 骤 ： 1) 粗品溶解 ： 在 65-80下将奥拉西坦粗品溶解。

12、在浓度为 70-99.9% 甲醇中 ； 说 明 书 CN 102558014 A 4 3/4 页 5 2) 两级过滤 ： 先粗滤， 再用 0.45um 的微孔滤膜精滤 ； 3) 收集滤液， 先将滤液缓慢升温到 65-80， 再缓慢降温到 30-50 ； 4) 在滤液中养晶 ： 在 25-50的温度下养晶， 使晶体不断长大， 养晶时间为 0.5-4.5 小 时 ； 5) 冷却， 将含有晶体的滤液在 -5-15下冷却析晶， 冷却时间为 1-4 小时 ； 6) 收集晶体。 0018 其中第 1） 步骤的溶解温度为 75 ； 所用的溶解甲醇的浓度为 80%。 0019 其中地 3） 步骤缓慢降温到 4。

13、0。 0020 其中第 4） 步骤的养晶温度优选为 38-42。 0021 其中第 4） 步骤的养晶时间优选为 1.5-3.5 小时。 0022 其中第 4） 步骤的养晶时间更优选为 2.5 小时。 0023 其中第 5） 步骤的冷却温度优选为 4-10。 0024 其中第 5） 步骤的冷却时间优选为 2-3 小时。 0025 其中第 5） 步骤的养晶时间更优选为 2.5 小时。 0026 所用奥拉西坦可以通过商业途径方便地得到。 0027 本发明的方法得到的奥拉西坦纯度高， 收率高， 有关物质含量低， 有效提高了产品 的治疗效果， 减少了副反应， 同事提高了收率， 降低了成本， 创造了更高的。

14、效益。 0028 稳定性试验 发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究， 考察条件为高温 （60 2） 、 强 光照射 （4500Lx500lx） ， 高湿 （92.5%,RH） 考察指标为外观， 含量及有关物质。 0029 结果 ： 在强光、 高温、 高湿条件下从 010 天， 外观， 有关物质、 含量没有改变， 说明化学 稳定性良好， 适合药物制剂的制造及长期储存。 0030 说明书附图 ： 图 1， 奥拉西坦化合物的结构式 ； 图 2， 奥拉西坦化合物的 X 射线衍射图 ； 具体实施方式 ： 下面结合实施例对本发明做进一步的说明， 使本领域专业技术人员更好的理解本发 说 明 书 CN 。

15、102558014 A 5 4/4 页 6 明。实施例仅为解释性的， 决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。 0031 本发明中所用的奥拉西坦从商业途径获得， 纯度 99.1%(HPLC 归一化法 )， 它的化 学结构经核磁共振氢谱、 元素分析确证， 证明化学结构是正确的。 0032 用卡尔费休法测得的水分为 0.42%。 0033 实施例 1 将粗品的奥拉西坦加入道 99% 的甲醇中， 加热到 75使之溶解， 加入活性炭脱色 30 分 钟， 趁热过滤， 将滤液继续过 0.45um 的微孔滤膜， 收集滤液， 然后将滤液继续升温到 75， 缓慢降温到40左右， 控制温度在38-42保温养晶2.。

16、5小时， 然后继续降温到4-10保温 2.5 小时， 然后缓慢降温， 冷却析晶， 最后收集晶体， 收率 ： 92.1%， 含量 100.2%。 0034 实施例 2 将粗品的奥拉西坦加入道 80% 的甲醇中， 加热到 80使之溶解， 加入活性炭脱色 30 分钟， 趁热过滤， 将滤液继续过 0.45um 的微孔滤膜， 收集滤液， 然后将滤液继续升温到 80， 缓慢降温到 40左右， 控制温度在 38-42保温养晶 3 小时， 然后继续降温到 4-10 保温 3 小时， 然后缓慢降温， 冷却析晶， 最后收集晶体， 收率 ： 91.8%， 含量 100.1%。 0035 实施例 3 将粗品的奥拉西坦。

17、加入道 95% 的甲醇中， 加热到 65使之溶解， 加入活性炭脱色 30 分 钟， 趁热过滤， 将滤液继续过 0.45um 的微孔滤膜， 收集滤液， 然后将滤液继续升温到 65， 缓慢降温到 40左右， 控制温度在 38-42保温养晶 2 小时， 然后继续降温到 4-10保温 3 小时， 然后缓慢降温， 冷却析晶， 最后收集晶体， 收率 ： 91.1%， 含量 100.0%。 0036 本发明得到的奥拉西坦化合物纯度高， 收率高， 杂质含量低， 有效地提高了产品的 治疗效果， 减少了副反应 ； 同时提高了收率， 降低了成本， 创造了更高的效益。 0037 本发明实施例仅在于举例， 其它围绕本发明使之内容的简单变换方式也纳入了本 申请的保护范围之内。 说 明 书 CN 102558014 A 6 1/1 页 7 图 1 奥拉西坦化合物 (I) 图 2 奥拉西坦化合物的 X 射线衍射图 说 明 书 附 图 CN 102558014 A 7 。