1-异丙烯基-2-苯并咪唑酮的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102584714 A (43)申请公布日 2012.07.18 CN 102584714 A *CN102584714A* (21)申请号 201210037529.1 (22)申请日 2012.02.17 C07D 235/26(2006.01) (71)申请人 玛耀生物医药 （上海） 有限公司 地址 200233 上海市徐汇区桂平路 333 号 4 号楼 205 室 (72)发明人 陈品岗 蔡珍珍 (74)专利代理机构 上海新天专利代理有限公司 31213 代理人 王巍 (54) 发明名称 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮的制备方法 (57) 摘要 本发明提供。

2、了 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮 的制备方法。以邻苯二胺 I 和乙酰乙酸乙酯 II 为原料， 在催化剂的作用下进行反应得到 1- 异 丙烯基 -2- 苯并咪唑酮粗产物。往粗产物中加 入烯酸， 抽滤， 水洗后干燥， 得到纯化的 1- 异丙 烯基 -2- 苯并咪唑酮产品。其反应式如下 ： 本发明与现 有技术相比较， 从根本上消除了现有方法的安 全隐患大、 三废污染严重等问题， 并且收率提高 15 20， 生产成本降低。本发明加入少量催化 剂， 几乎不增加成本， 但显著提高反应收率。本发 明操作简便安全， 宜于工业化生产， 有较大的实际 应用价值和社会经济效益。 (51)Int.Cl. 权利要。

3、求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 1/1 页 2 1.1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮的制备方法， 其特征在于， 该方法包括下列步骤 ： (1) 合成 ： 邻苯二胺 I 和乙酰乙酸乙酯 II 为原料， 在催化剂的作用下， 在有机溶剂中进行反应得 到 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮粗产物， 其反应式如下 ： (2) 纯化 往粗产物中加入烯酸， 于 20 30打浆 1 2 小时， 抽滤， 水洗后 60 80， 150 250mbar 干燥至恒重， 得到纯化的 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮产品。 。

4、2. 根据权利要求 1 所述 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮的制备方法， 其特征在于， 所述步 骤 (1) 的催化剂选自吡啶、 二甲基吡啶、 三乙胺、 二甲胺或甲基胍 ； 所述催化剂的质量用量 为邻苯二胺质量的 1 5。 3. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (1) 的催化剂为甲基胍。 4. 根据权利要求 1 所述 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮的制备方法， 其特征在于， 所述步 骤 (1) 邻苯二胺和乙酰乙酸乙酯的摩尔比为 1 1 1 1.3。 5. 根据权利要求 1 所述 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮的制备方法， 其特征在于， 所述步 骤 (1) 。

5、有机溶剂的质量用量为邻苯二胺质量的 4 10 倍 W/W。 6.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(1)有机溶剂的质量用量为 邻苯二胺质量的 5 6 倍 W/W。 7. 根据权利要求 1 所述 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮的制备方法， 其特征在于， 所述步 骤 (1) 的反应温度为 125 135 ； 反应时间为 8 12 小时。 8. 根据权利要求 1 所述 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮的制备方法， 其特征在于， 所述步 骤 (1) 的反应时间为 7 9 小时。 9. 根据权利要求 1 所述 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮的制备方法， 其特征在于， 所述步。

6、 骤 (2) 的稀酸选自乙酸、 盐酸、 磷酸或硫酸 ； 稀酸的浓度为 2 10。 10. 根据权利要求 9 所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 (2) 的烯酸为盐酸。 权 利 要 求 书 CN 102584714 A 2 1/6 页 3 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物化学， 具体涉及一种合成齐帕特罗的主要原料1-异丙烯基-2-苯 并咪唑酮的制备方法。 背景技术 0002 齐帕特罗是一种肾上腺素 -2 激动剂， 如下列结构式 ： 0003 0004 齐帕特罗 0005 齐帕特罗的化学名为 4， 5， 6， 7- 四氢 -7- 羟基 -6-(。

7、1- 甲基 - 乙基 )- 咪唑并 4， 5， 1-jk-1 苯并氮杂卓 X-2-(1H)- 酮。医学上利用它能引起拟交感神经兴奋的功能， 选 择性激动呼吸道的 -2 受体， 引起松弛支气管平滑肌， 降低血管通透性， 发挥平喘作用。还 可以选择性激动心肌、 传导系统和窦房结的 -2 受体， 加强心肌收缩性， 加速传导， 加快心 率， 提高心肌的兴奋性。因此， 已被广泛应用于临床治疗哮喘和心脏病。 0006 WO2008/119754 报道的制备齐帕特罗的方法如下列反应式 ： 0007 说 明 书 CN 102584714 A 3 2/6 页 4 0008 上述反应式中， 式 a 为 1- 异丙。

8、烯基 -2- 苯并咪唑酮。 0009 分子式 ： C10H10N2O， 分子量 ： 174.2， CAS ： 52099-72-6， 英文名 ： 1-Isopropenyl-2-be nzimidazolidinone， 其结构如式 (III) 所示 ： 0010 说 明 书 CN 102584714 A 4 3/6 页 5 0011 现有制备 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮的方法是 ： 以邻苯二胺 (I) 和二甲苯， 在回 流状态下滴加乙酰乙酸乙酯 (II) 和二甲苯的混合物， 同时在反应过程中蒸出部分乙醇， 滴 完后再回流数小时， 然后冷却析出沉淀， 过滤得到目标产物， 收率 45， 。

9、mp ： 121。反应式 如下 ： 0012 0013 上述制备见下列文献报道 ： 0014 (1)J.Chem.Soc.Perkins， 261 页 (1982) 对其进行了描述 ： 邻苯二胺和二甲苯在 回流状态下滴加乙酰乙酸乙酯和二甲苯的混合物， 同时在反应过程中蒸出部分乙醇， 完毕 后再回流， 然后冷却析出沉淀， 过滤得到目标产物， 母液加入到大量的氢氧化钠溶液， 析出 沉淀， 过滤得到的产物再用乙酸处理得到目标产物， 和前者合并共计产物收率 72， mp ： 121。此方法比较复杂， 三废较多， 劳动保护也较难。 0015 (2)J.Heterocyclic Chem， 18， 85(。

10、1981)P85 的描述 ： 邻苯二胺和乙酰乙酸乙酯于 150反应 5 分钟， 然后经后处理可得到目标产物， 收率 ： 75， mp ： 121， H， 62.3 ； H， 6.1 ； N， 14.4.标准C， 62.5 ； H， 6.2 ； N， 14.6。 此方法由于乙酰乙酸乙酯既作原料， 又作反应的溶 剂， 成本高 ； 且反应时间尽为 5 分钟， 不易控制难以工业化生产。 发明内容 0016 本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处， 研究设计生产成本低、 反应 收率高、 操作简便、 减少三废、 利于工业化生产的 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮制备方法。本 发明提供了一种 1- 。

11、异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮制备方法。 0017 本发明方法包括下列步骤 ： 0018 (1) 合成 ： 0019 邻苯二胺 (I) 和乙酰乙酸乙酯 (II) 为原料， 在催化剂的作用下， 在有机溶剂中进 行反应， 得到 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮粗产物， 其反应式如下 ： 说 明 书 CN 102584714 A 5 4/6 页 6 0020 0021 (2) 纯化 0022 往粗品产物中加入稀酸， 于室温 (20 30 ) 打浆 1 2 小时， 抽滤， 适量水洗后 60 70减压干燥， 得到纯化的 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮产品 0023 下面对上述技术方案作进一步说明。 。

12、0024 本发明方法所述的有机溶剂选自二甲苯或甲苯， 优选二甲苯， 用二甲苯作溶剂。 由 于其沸点高， 可在较高温度下反应。反应容易进行。 0025 本发明在反应体系中加入催化剂， 使反应速率升高， 反应时间缩短， 收率高， 成本 低， 易操作。 所述的催化剂选自 ： 吡啶、 二甲氨基吡啶、 三乙胺、 二甲胺或甲基胍， 优选为甲基 胍。 0026 所述的反应温度为 125 135。 0027 所述的反应时间为 8 12 小时， 优选 7 9 小时。 0028 所述邻苯二胺和所述乙酰乙酸乙酯的摩尔比为 1 1 1 1.3。 0029 所述的有机溶剂的质量用量为邻苯二胺质量的 4 10 倍 W/W。

13、， 优选为 5 6 倍 W/ W。 0030 所述的催化剂的质量用量为邻苯二胺质量的 1 5。 0031 更进一步， 本发明在充分反应后得到的反应混合物， 先回收部分溶剂后得到产物。 优选在所得产物中加入稀酸进行纯化处理以得到 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮纯度更高的 产品。 0032 上述纯化处理使用的稀酸选自 ： 乙酸、 盐酸、 磷酸或硫酸， 优选盐酸。 稀酸的浓度为 2 10。 0033 所述的纯化处理得到 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮产品， mp ： 125 125.5， 收率 85， 纯度 98 99， C， 62.5 ； H， 6.2 ； N， 14.6。 0034 本发。

14、明与现有技术相比较， 从根本上消除了现有方法的安全隐患大、 三废污染严 重等问题， 并且收率提高1520， 生产成本降低。 本发明加入少量催化剂， 几乎不增加成 本， 但显著提高反应收率。本发明操作简便安全， 宜于工业化生产， 有较大的实际应用价值 和社会经济效益。 具体实施方式 0035 下面以具体实例对本发明的技术方案作进一步的说明， 但本发明的保护范围不限 于此 ： 0036 实施例 1 0037 在 1000ml 装有蒸馏器的四口烧瓶中， 加入 480g 二甲苯， 108g 邻苯二胺， 1.5g 甲基 胍， 然后加入150g乙酰乙酸乙酯， 升温到125135， 并于此温下反应7小时， 。

15、期间蒸出部 分副产物醇和水的混合物， 减压蒸馏二甲苯， 得到的粗产物加入 650ml2的盐酸， 于 25 说 明 书 CN 102584714 A 6 5/6 页 7 室温下打浆 1 2 小时， 抽滤， 用 400g 水洗涤， 60 80， 150 250mbar 干燥至恒重， 得到 目标产物 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮 148g。 0038 经检测与 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮标准一致。 0039 HPLC ： 98.76 0040 mp ： 125 125.5， C， 62.5 ； H， 6.2 ； N， 14.6， 收率 ： 85。 0041 实施例 2 0042 在 1。

16、000ml 装有蒸馏器的四口烧瓶中， 加入 450g 二甲苯， 100g 邻苯二胺， 1.4g 甲基 胍， 然后加入160g乙酰乙酸乙酯， 升温到125135， 并于此温下反应8小时， 期间蒸出部 分副产物醇和水的混合物， 减压蒸馏二甲苯， 得到的粗产物加入 600ml10盐酸， 于 30室 温下打浆 1 小时， 抽滤， 600g 水洗涤， 60 80， 150 250mbar 干燥， 得到目标产物 1- 异 丙烯基 -2- 苯并咪唑酮 134.5g。 0043 纯度 HPLC ： 97.23 0044 mp ： 123.5 125.5， C， 62.4 ； H， 6.3 ； N， 14.6，。

17、 收率 ： 83.5。 0045 实施例 3 0046 在 1000ml 装有蒸馏器的四口烧瓶中， 加入 420g 二甲苯， 110g 邻苯二胺， 1.8g 三乙 胺， 然后加入135g乙酰乙酸乙酯， 升温到125135， 并于此温下反应9小时， 期间蒸出部 分副产物醇和水的混合物， 减压蒸馏二甲苯， 得到的粗产物加入 600ml5盐酸， 于室温下打 浆1小时， 抽滤， 600g水洗涤， 6080， 150250mbar干燥至恒重， 得到目标产物1-异丙 烯基 -2- 苯并咪唑酮 142g， mp ： 124 125.5， C， 62.5 ； H， 6.3 ； N， 14.5， 收率 ： 81。

18、.5。纯 度 HPLC ： 97.86 0047 实施例 4 0048 在 1000ml 装有蒸馏器的四口烧瓶中， 加入 480g 二甲苯， 108g 邻苯二胺， 1.5g 吡 啶， 然后加入 160g 乙酰乙酸乙酯， 升温到 125 135， 并于此温下反应 8 小时， 期间蒸出 部分副产物醇和水的混合物， 减压蒸馏二甲苯， 得到的粗产物加入 650ml6盐酸， 于 25 室温下打浆 1 小时， 抽滤， 600g 水洗涤， 60 80， 150 250mbar 干燥至恒重， 得到目标产 物 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮 136.6g， mp ： 123 125.5， C， 62.3 ；。

19、 H， 6.5 ； N， 14.7， 收率 ： 78.5。纯度 HPLC ： 96.89 0049 实施例 5 0050 在 1000ml 装有蒸馏器的四口烧瓶中， 加入 450g 二甲苯， 100g 邻苯二胺， 1.5g4， 4- 二甲氨基吡啶， 然后加入 150g 乙酰乙酸乙酯， 升温到 125 135， 并于此温下反应 9 小 时， 期间蒸出部分副产物醇和水的混合物， 减压蒸馏二甲苯， 得到的粗产物加入 550ml8盐 酸， 于室温下打浆1小时， 抽滤， 500g水洗涤， 6080， 150250mbar干燥至恒恒重， 得到 目标产物1-异丙烯基-2-苯并咪唑酮123.5g， mp ： 。

20、122124.5， C， 62.5 ； H， 6.3 ； N， 14.5， 收率 ： 76.5。纯度 HPLC ： 97.65。 0051 实施例 6 0052 在 1000ml 装有蒸馏器的四口烧瓶中， 加入 480g 二甲苯， 108g 邻苯二胺， 1.3g 甲基 胍， 然后加入160g乙酰乙酸乙酯， 升温到125135， 并于此温下反应7小时， 期间蒸出部 分副产物醇和水的混合物， 减压蒸馏二甲苯， 得到的粗产物加入 650ml5的乙酸， 于 30 室温下打浆 1 2 小时， 抽滤， 用 600g 水洗涤， 60 80， 150 250mbar 干燥至恒重， 得到 说 明 书 CN 10。

21、2584714 A 7 6/6 页 8 目标产物 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮 130.8g。 0053 HPLC ： 98.16 0054 mp ： 120 124.5， C， 62.4 ； H， 6.3 ； N， 14.6， 收率 ： 75.17。 0055 实施例 7 0056 在 1000ml 装有蒸馏器的四口烧瓶中， 加入 480g 二甲苯， 108g 邻苯二胺， 1.5g 甲基 胍， 然后加入150g乙酰乙酸乙酯， 升温到125135， 并于此温下反应7小时， 期间蒸出部 分副产物醇和水的混合物， 减压蒸馏二甲苯， 得到的粗产物加入 650ml3的硫酸， 于 25 室 温下打。

22、浆 1 2 小时， 抽滤， 用 600g 水洗涤， 60 80， 150 250mbar 干燥至恒重， 得到目 标产物 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮 126g。 0057 HPLC ： 97.76 0058 mp ： 118 124.5， C， 62.4 ； H， 6.3 ； N， 14.6， 收率 ： 72.4。 0059 实施例 8 0060 在 1000ml 装有蒸馏器的四口烧瓶中， 加入 480g 二甲苯， 108g 邻苯二胺， 1.4g 甲基 胍， 然后加入140g乙酰乙酸乙酯， 升温到125135， 并于此温下反应7小时， 期间蒸出部 分副产物醇和水的混合物， 减压蒸馏二甲苯， 得到的粗产物加入 650ml8的磷酸， 于 30 室温下打浆 1 2 小时， 抽滤， 用 600g 水洗涤， 60 80， 150 250mbar 干燥至恒重， 得到 目标产物 1- 异丙烯基 -2- 苯并咪唑酮 122.5g。 0061 HPLC ： 97.46 0062 mp ： 119.5 124.5， C， 62.5 ； H， 6.3 ； N， 14.5， 收率 ： 74.4。 说 明 书 CN 102584714 A 8 。