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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710591049.2 (22)申请日 2017.07.19 (71)申请人 山东省药学科学院 地址 250101 山东省济南市高新区新泺大 街989号 (72)发明人 任业明段崇刚孙晋瑞耿传荣 冯光玲李丹邓玉晓杨力 赵思太孔祥雨樊志萍 (51)Int.Cl. C07C 45/46(2006.01) C07C 49/782(2006.01) (54)发明名称 一种高纯度联苯乙酮的制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种高纯度联苯乙酸中间体联 苯乙酮()的制备方法。 其特征在于。
2、以4-二甲氨 基吡啶为催化剂， 用联苯与醋酐发生傅克酰基化 反应生成联苯乙酮()， 本方法的优点在于用4- 二甲氨基吡啶作为催化剂后， 所得原料纯度高， 副产物少， 可达99， 省去了精制， 提高了收率。 去掉了参加后续反应可带入最终产品的杂质， 联 苯乙酮再和吗啉缩合， 最后皂化酸化得粗品， 粗 品经一次精制， 纯度可达100， 省去了多次精制 环节， 更符合药用标准要求， 提高了联苯乙酸的 产品质量， 降低了成本， 总收率由6365提高 到7580。 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 107513010 A 2017.12.26 CN 107513010 A 1.一种联苯乙酮( 。
3、)的制备方法， 其特征是通过下述反应： 以联苯为起始原料， 以4-二甲氨基吡啶为催化剂， 以二氯甲烷为反应溶剂， 与醋酐发生 傅克酰基化反应生成联苯乙酮( )。 2.根据权利要求1所述的一种联苯乙酮( )的制备方法， 其特征在于以4-二甲氨基吡啶 为催化剂。 3.根据权利要求1所述的一种联苯乙酮( )的制备方法， 其特征在于将联苯、 醋酐和二 氯甲烷混合， 缓慢滴加到三氯化铝、 4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷的混合溶液中。 4.根据权利要求1所述的一种联苯乙酮( )的制备方法， 其特征在于联苯与4-二甲氨基 吡啶的摩尔比例为1:0.010.02， 反应时间为12小时， 反应温度为-10-20。 权。
4、利要求书 1/1 页 2 CN 107513010 A 2 一种高纯度联苯乙酮的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种联苯乙酸关键中间体联苯乙酮的制备方法。 背景技术 0002 联苯乙酸为非甾体抗炎药， 具有强消炎镇痛作用和良好的透皮性能， 对治疗关节 疾病和肌肉疼痛具有神效、 高效和安全性等特点， 它还能抗炎止痛， 较快缓解症状， 也是治 疗骨关节和软组织疼痛的常选药物。 适应症： 变型性关节病、 肩周炎、 腱鞘炎、 肌肉疼痛、 外 伤后肿胀等。 本品由日本Lederle株于1986年9月以 “Napageln” 软膏上市。 0003 0004 联苯乙酮( )是合成联苯乙酸的重要中间体。
5、之一， 其纯度直接影响联苯乙酸的纯 度， 其杂质会最终带入产品中很难去除， 多次反复精制， 也很难达到预期效果， 因此， 制备高 纯度联苯乙酮对联苯乙酸的制备起着极其重要的作用， 其结构式如下： 0005 0006 谢文娜， 肖道安， 郭孟萍在 非甾体抗炎药联苯乙酸的合成综述 中详细介绍了联 苯乙酸已有的合成路线， 并对各合成路线进行了分析。 目前联苯乙酸的主要合成方法基本 都以联苯为起始原料， 主要合成路线有： 0007 路线一:中国医药工业杂志,1991,22(6):250披露了一种以联苯为起始原料， 经酰 化后再和吗啉缩合， 最后皂化， 酸化得产品， 总收率6365。 此路线步骤相对简单。
6、， 收率 尚可， 只是酰化一步用到了极易燃烧的二硫化碳， ， 因此此方法存在极大的安全隐患。 李泽 晨等优化了上述工艺路线， 用二氯甲烷代替了易燃的二硫化碳， 总收率63.6， 但是由于二 氯甲烷在三氯化铝存在下与芳烃发生傅-克反应,产生的杂质较多， 带入下步反应， 且最后 纯化困难， 需要用经过多次精制， 杂质仍很难除尽， 且损失较大。 说明书 1/5 页 3 CN 107513010 A 3 0008 0009 路线二： J Amchen Soc,1943,65(9):1725披露了一种以联苯为起始原料， 先经酰 化反应再经还原、 水解， 最后在碘和红磷的作用下合成联苯乙酸， 最终收率70。
7、。 此反应路 线收率尚可， 但是反应步骤较多， 耗时长， 整个反应需要三十多个小时， 且操作过程比较繁 琐， 不适合工业化生产。 0010 0011 路线三： J Org Chem,1951,16(2):239-242披露了一种用联苯和氯乙酸在氧化铁 作催化剂， 溴化钾作助催化剂的条件下反应合成联苯乙酸， 收率25。 此反应步骤简单， 仅 一步反应即合成了联苯乙酸， 但是收率过低， 生产陈本较高， 不适合工业化生产。 0012 0013 路线四： 中国医药工业杂志， 2003,34(7)： 318-319披露了一种以联苯为原料经甲 基化， 氰基取代， 再水解得联苯乙酸。 该方法由于使用剧毒氰化。
8、钾作为反应试剂， 污染较大， 总收率72.1。 因此不太适合工业化生产。 说明书 2/5 页 4 CN 107513010 A 4 0014 0015 合成路线一是制备联苯乙酸的一种最经典、 成熟的方法,起始原料联苯廉价易得, 操作简单， 只是酰化一步用到了极易燃烧的二硫化碳， ， 因此此方法存在极大的安全隐患， 不太适合工业化生产。 李泽晨， 陈韬， 唐怡勤里描述了以联苯为原料在二氯甲烷中与醋酐发 生傅克酰基化反应生成联苯乙酮， 再经Willgerodt-Kindler反应生成联苯乙酸， 收率 63.6， 虽然此方法用二氯甲烷代替了易燃的二硫化碳， 免去了给反应带来的安全隐患， 但 增加了副。
9、反应的产生,这是因为二氯甲烷在三氯化铝存在下与芳烃发生傅-克反应,产生的 杂质较多， 带入下步反应， 使最后纯化困难， 需要用氨水-醋酸一次结晶， 再用乙酸乙酯二次 结晶， 两次精制收率分别为90和86， 精制后杂质数达到3个， 杂质总量为0.5。 虽然比 之前的杂质数5个和杂质总量为2有所提高， 但仍有进一步提高的空间。 0016 本发明将联苯、 4-二甲氨基吡啶、 二氯甲烷与醋酐混合， 缓慢滴加到三氯化铝和二 氯甲烷的混合溶液中反应生成联苯乙酮( )， 此反应条件温和， 后处理简单， 成本低， 三废 少， 适合工业化生产， 得到的联苯乙酮不经精制纯度在99以上， 用此方法制得的联苯乙酮 为。
10、原料制备的联苯乙酸纯度高， 杂质少， 用乙醇精制一次纯度即可达到100。 这是由于4- 二甲氨基吡啶的存在加快了反应的进程、 减少了副产物的产生， 生成的目标产物( )纯度 高， 杂质少。 可见联苯乙酮的纯度对于联苯乙酸的质量至关重要， 因此在制备联苯乙酮时控 制副产物的产生尤为重要。 发明内容 0017 本发明的目的主要是针对以上路线的不足， 提供一条适合工业化制备高纯度联苯 乙酮( )的新方法， 减少副产物的产生， 从而免去在制备联苯乙酸时反复的精制， 减少了污 染， 提高了收率。 0018 本发明的合成路线如下： 说明书 3/5 页 5 CN 107513010 A 5 0019 002。
11、0 本发明的合成步骤： 0021 本发明是将联苯、 4-二甲氨基吡啶、 二氯甲烷与醋酐混合， 缓慢滴加到三氯化铝和 二氯甲烷的混合溶液中反应生成联苯乙酮( )， 此反应条件温和， 后处理简单， 成本低， 三废 少， 适合工业化生产， 得到的联苯乙酮不经精制纯度为99以上。 0022 该反应操作简单， 无高温高压等特殊要求， 产生杂质较少， 收率较高， 用此方法制 得的联苯乙酮为原料制备的联苯乙酸纯度高， 杂质少， 经乙醇精制后所得的联苯乙酸纯度 可达100。 减少了反复精制的步骤， 减少了废液的产生， 提高了收率。 其中联苯： 醋酐： 的摩 尔比为1： 1， 所用溶剂为二氯甲烷， 反应时间为1。
12、-2小时， 反应温度为-10-20。 附图说明 0023 图1为本发明制得的联苯乙酮核磁共振氢谱(1H-NMR)； 0024 图2为本发明制得的联苯乙酮核磁共振碳谱(13C-NMR)。 0025 具体实施方法 0026 实施例一： 联苯乙酮( )的制备 0027 (1)将联苯1542g(10mol)醋酐1021g(10mol)、 4-二甲氨基吡啶(15.42g)和二氯甲 烷(20000ml)混匀待用。 0028 (2)将三氯化铝2825g(21.2mol)和27000ml二氯甲烷混合， 冷却到-10-20搅 拌均匀， 保持-10-20搅拌下滴加上述联苯、 醋酐、 4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷的混。
13、合 溶液， 滴加时间为6090分钟， 保持此温度反应12小时， 在-10-20下缓慢滴加盐酸 溶液， 水洗三次， 无水硫酸镁干燥， 减压蒸除二氯甲烷， 得类白色固体(2)1.831kg。 收率 93.3,熔点121123。 0029 实施例二： 联苯乙酮( )的制备 0030 (1)将联苯1542g(10mol)醋酐1021g(10mol)、 4-二甲氨基吡啶(30.84g)和二氯甲 烷(20000ml)混匀待用。 0031 (2)将三氯化铝2825g(21.2mol)和27000ml二氯甲烷混合， 冷却到-10-20搅 拌均匀， 保持-10-20搅拌下滴加上述联苯、 醋酐、 4-二甲氨基吡啶。
14、和二氯甲烷的混合 说明书 4/5 页 6 CN 107513010 A 6 溶液， 滴加时间为6090分钟， 保持此温度反应12小时， 在-10-20下缓慢滴加盐酸 溶液， 水洗三次， 无水硫酸镁干燥， 减压蒸除二氯甲烷， 得类白色固体(2)1.827kg。 收率 93.1,熔点121123。 0032 实施例三： 对吗啉硫代酰甲基联苯的制备 0033 将联苯乙酮1650kg(8.4mol)与升华硫438g(13.7mol)及26350ml(30.2mol)吗啉加 入反应瓶中,搅拌下加热至回流,反应7h,降温至80,再加入10000ml甲醇,继续搅拌0.5小 时,过滤,滤瓶用2000ml甲醇洗。
15、涤两次,干燥,得2293g类白色固体缩合物,收率95,熔点 137139。 0034 实施例四： 联苯乙酸的制备 0035 将对吗啉硫代酰甲基联苯2200g(7mol)与1470ml 70甲醇及470ml 50的氢氧 化钠水溶液混合加入反应瓶中 ,搅拌下加热至回流， 反应8h后， 蒸除乙醇， 残留物加入 1000ml水,并用盐酸中和,至pH9时加活性炭搅拌脱色15分钟过滤,滤液继续酸化至pH 2,过滤,干燥,得1441g联苯乙酸粗品,收率97。 用乙醇(7205ml)重结晶,得白色固体,干燥 后得精品1311g,精制率91,熔点1,熔点163164。 总收率:78.2。 说明书 5/5 页 7 CN 107513010 A 7 图1 图2 说明书附图 1/1 页 8 CN 107513010 A 8 。