一种31(二甲基氨基)乙基苯酚的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510447848.3 (22)申请日 2015.07.27 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104987294 A (43)申请公布日 2015.10.21 (73)专利权人 浙江京新药业股份有限公司 地址 312500 浙江省绍兴市新昌县羽林街 道新昌大道东路800号 (72)发明人 王法平朱建荣陈见阳 (51)Int.Cl. C07C 215/50(2006.01) C07C 213/02(2006.01) (56)对比文件 CN 104151176 。

2、A,2014.11.19, WO 2006/068386 A1,2006.06.29, CN 1962624 A,2007.05.16, JP 特开2012-72171 A,2012.04.12, CN 101343237 A,2009.01.14, Kan Chantrapromma等.Base Catalysed Rearrangements involving Ylide Intermediates. Part 18. Competing 1,2, 1,3, and 1,4 Rearrangements of Ammonium YIides. J.CHEM.SOC.PERKIN TRAN。

3、S.I .1983,第1055页左栏倒数第1段. 审查员 柴伟 (54)发明名称 一种3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚的制备 方法 (57)摘要 本发明提供了一种3-1-(二甲基氨基)乙 基苯酚II的制备方法。 以下列反应式所示： 以间 羟基苯乙酮IV为原料， 经过leuckart反应制备得 到3-1-(甲基氨基)乙基苯酚III， 3-1-(甲基 氨基)乙基苯酚III经过eschweiler-clarke反 应得到3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚II。 本发明 方法合成路线短， 原料廉价易得， 无需使用有毒 有害物质， 易于操作， 生产成本低， 解决了现有技 术反应操作复杂， 成本高， 收率低等。。

4、 本发明适于 工业化生产， 有较大的应用价值。 权利要求书1页 说明书6页 CN 104987294 B 2017.08.15 CN 104987294 B 1.一种3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚的制备方法， 其特征在于， 该方法包括以下步骤： a)以间羟基苯乙酮IV为原料， 经过leuckart反应制备得到3-1-(甲基氨基)乙基苯酚 III； b)3-1-(甲基氨基)乙基苯酚III经过eschweiler-clarke反应得到3-1-(二甲基氨 基)乙基苯酚II 2.根据权利要求1所述的一种3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚的制备方法， 其特征在于， 所述步骤a)leuckart反应选用N-甲。

5、基甲酰胺或甲酸甲胺盐； 所述间羟基苯乙酮IV与N-甲基 甲酰胺或甲酸甲胺盐的摩尔比1:1-5。 3.根据权利要求2所述的一种3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚的制备方法， 其特征在于， 所述步骤a)leuckart反应选用N-甲基甲酰胺。 4.根据权利要求1所述的一种3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚的制备方法， 其特征在于， 所述步骤a)leuckart反应中加入甲酸， 所述甲酸与间羟基苯乙酮的摩尔比为101:1。 5.根据权利要求1所述的一种3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚的制备方法， 其特征在于， 所述步骤a)leuckart反应温度为50-200； leuckart反应时间为5-24小时。 6.。

6、根据权利要求5所述的一种3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚的制备方法， 其特征在于， 所述步骤a)leuckart反应温度为110-170。 7.根据权利要求1所述的一种3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚的制备方法， 其特征在于， 所述步骤b)eschweiler-clarke反应选用甲醛溶液与甲酸的混合试剂； 所述混合试剂中的 二者之间的比例为1:110； 所述甲醛溶液与甲酸的混合试剂与3-1-(甲基氨基)乙基苯 酚III摩尔比为110： 1。 8.根据权利要求1所述的一种3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚的制备方法， 其特征在于， 所述步骤b)eschweiler-clarke反应温度为60-120。。

7、 9.根据权利要求1所述的一种3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚的制备方法， 其特征在于， 所述步骤b)eschweiler-clarke反应温度为90-100。 权利要求书 1/1 页 2 CN 104987294 B 2 一种3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物合成， 具体涉及一种治疗中枢神经系统疾病药物卡巴拉汀的中间 体3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚的制备方法。 背景技术 0002 随着社会老龄化的 加速 ， 老年痴呆疾病病例也逐年增多。 阿尔茨海默病 (Alzheimer Disease， AD)， 又称老年痴呆， 是一种复杂的中枢神经系统退行性疾病。

8、， 主要病 理特征是大脑萎缩， 脑组织内老年斑及脑血管沉淀物形成、 神经元纤维缠结， 其临床症状主 要表现为病人记忆和认知能力不同程度丧失， 行为活动发生障碍。 采用乙酰胆碱酯酶抑制 剂增加脑内胆碱含量， 强化中枢胆碱功能是治疗AD唯一有效的方法。 2000年4月由美国FDA 正式批准一种胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀(式I)上市， 带有氨基甲酸酯结构， 可以与胆碱酯酶 (AChE)的活性部位共价结合， 用于治疗中、 轻度老年痴呆症。 0003 0004 卡巴拉汀分子中有一个手性结构， 其目前合成方法主要有： 0005 1)采用不对称合成直接合成S-卡巴拉汀， 该方法的缺点是采用较为昂贵的手性试 剂催。

9、化不对称合成， 导致成本高， 操作要求高， 不利于工业化生产； 0006 2)目前采用最为广泛的方法： 以消旋的3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚为起始物 料， 先合成消旋产物(如EP193926)， 然后再进行手性拆分得到S-卡巴拉汀， 但是最终拆分时 收率减少50； 0007 0008 3)另一种以消旋的3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚先进行拆分再合成S-卡巴拉汀。 0009 0010 上述方法2)、 3)中， 均需要使用消旋的3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚(式II)， 因 此， 是关键的中间体,目前其制备的方法主要有： 0011 1)文献(TetrahedronAsymmetry； vol.2。

10、3； nb.9； (2012)； p.716721等)报道了以3- 说明书 1/6 页 3 CN 104987294 B 3 羟基苯乙酮为和盐酸羟胺为原料， 经过贵金属镍等催化下还原， 再用埃斯韦勒-克拉克 (Eschweiler-Clarke)反应甲基化而得到该中间体， 该路线存在一定的缺点： 采用镍等贵金 属还原， 需要加氢加压设备操作等， 其次伯胺的Eschweiler-Clarke反应可能导致单甲基化 杂质存在， 为纯化带来困难； 0012 0013 2)专利(WO2014129990)报道了3-甲氧基苯乙酮为和二甲胺为原料， 经过硼氢化钠 还原、 脱甲基得到， 但需要脱保护反应， 以。

11、及硼氢化钠还原， 成本较高。 0014 0015 3、 专利CN100457722报道了间羟基苯乙酮、 DMF、 甲酸在路易斯酸催化下采用 Leuckart法(Leuckart法早已经报道制备叔胺类化合物方法， journal of the American chemical society,1949,71:1587-1589)合成3-1-(二甲氨基)乙基苯酚， 但该方法需要 原位制新的DMF和采用氯化镁等路易斯酸催化才能进行反应， 收率约41， 缺点是制备繁 琐， 氯化镁等路易斯酸后处理难， 反应条件苛刻需要150度以上的反应温度， 收率低。 0016 0017 因此， 需要寻找改进的制备上。

12、述关键中间体的方法。 发明内容 0018 本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处， 研究设计反应简单， 操作简 便， 成本低， 收率高的3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚的制备方法。 0019 本发明提供了一种3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚II的制备方法。 0020 本发明方法以下列反应式所示： 0021 0022 本发明方法包括以下步骤： 0023 a)以间羟基苯乙酮IV为原料， 经过leuckart反应制备得到3-1-(甲基氨基)乙基 苯酚III； 说明书 2/6 页 4 CN 104987294 B 4 0024 0025 b)3-1-(甲基氨基)乙基苯酚III经过eschweiler。

13、-clarke反应得到3-1-(二甲 基氨基)乙基苯酚II 0026 0027 本发明方法所述步骤a)， 所述leuckart反应选用N-甲基甲酰胺或甲酸甲胺盐， 优 选N-甲基甲酰胺。 间羟基苯乙酮IV与N-甲基甲酰胺或甲酸甲胺盐的摩尔比1： 1-5。 0028 步骤a)， leuckart反应中加入甲酸， 甲酸与间羟基苯乙酮的摩尔比为101:1； 0029 步骤a)， leuckart反应温度为50-200， 优选110-170； 0030 步骤a)， leuckart反应时间为5-24小时。 0031 步骤a)反应结束后， 减压(0.01-0.08MPa,50-100)蒸出剩余N-甲基甲。

14、酰胺， 后加 入50的氢氧化钠溶液(相当于甲酸用量摩尔比2-5倍)， 加热回流2小时， 结束后用盐酸调 节pH值至89， 冷却到0搅拌析晶， 过滤， 加入无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥， 得3-1-(甲 基氨基)乙基苯酚III。 0032 本发明方法所述步骤b)， eschweiler-clarke反应选用试剂为多聚甲醛与甲酸或 甲醛溶液与甲酸； 所述混合试剂二者之间比例1:110。 0033 所述多聚甲醛与甲酸或甲醛溶液与甲酸与3-1-(甲基氨基)乙基苯酚III摩尔比 1:110。 0034 由于甲酸在此反应中可以同时作为反应溶剂， 因此也可以不使用其他溶剂。 反应 温度为60-120， 优选9。

15、0-100。 0035 步骤b)反应结束后， 减压(0.01-0.08MPa,50-100)蒸除甲酸， 加入水， 用50的 氢氧化钠溶液调节pH值至89， 冷却到0搅拌析晶， 过滤， 加入无水硫酸钠或无水硫酸镁 干燥得产品。 0036 本发明方法也可以在第一步反应不经复杂的后处理， 将第一步反应液经过减压蒸 馏， 除去部分反应溶剂后(0.01-0.08MPa,50-100)， 直接加入第二步反应原料和溶剂直接 反应制备3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚II。 0037 本发明提供一种合成路线短， 原料廉价易得， 无需使用有毒有害物质， 易于操作， 生产成本低， 解决了现有技术反应操作复杂， 成本高。

16、， 收率低等的难题， 有显著的效果。 本发 明适于工业化生产， 有较大的应用价值。 具体实施方式 0038 实施例1 0039 3-1-(甲基氨基)乙基苯酚III的制备 说明书 3/6 页 5 CN 104987294 B 5 0040 往反应瓶中， 投入间羟基苯乙酮IV(13.6g， 0.10mol)， 85甲酸(10.8g,0.20mol) N-甲基甲酰胺65ml， 升温至105反应， 保温反应8小时， 冷却至70， 减压回收溶剂 (0.08MPa,温度60度)， 回收毕， 加入50的氢氧化钠溶液10ml,回流2小时， 降温至室温25 用盐酸调pH值至89， 冷却至0， 析出固体， 过滤，。

17、 无水硫酸钠干燥得产品11.5g,收率 76.16。 0041 3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚II的制备 0042 往反应瓶中， 投加3-1-(甲基氨基)乙基苯酚III(7.5g,0.05mol)、 甲醛(浓度35 40， 5ml)和甲酸30ml， 加热回流反应， 反应温度100， 反应12小时， 反应毕， 减压回收 (温度压力同上)剩余甲酸。 0043 回收毕， 加入水30ml,再用50的氢氧化钠溶液调节pH值至89， 冷却到0， 搅拌 析晶， 过滤， 无水硫酸镁干燥得到产品3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚II7.10g， 收率86,其 中3-1-(甲基氨基)乙基苯酚III在最后成品含量小于0。

18、.05。 0044 产品经检测确定为3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚II， ESI(M+H)： 166.2。 实施例2 0045 一锅法3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚II的制备 0046 往反应瓶中， 投加间羟基苯乙酮IV(13.6g， 0.10mol)， 85甲酸(10.8g,0.20mol) N-甲基甲酰胺65ml， 升温至105反应， 保温反应8小时， 冷却至70， 减压回收溶剂， 回收 毕， 加入甲醛(浓度3540， 10ml)和甲酸60ml， 加热回流反应， 反应温度100， 反应12小 时直至反应完全， 减压回收溶剂， 加入水60ml,再用50的氢氧化钠溶液调节pH值至89， 冷却到。

19、0， 搅拌析晶， 过滤， 无水硫酸镁干燥得到产品10.73g， 两步收率65 0047 产品经检测确定为3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚II。 0048 实施例3 0049 3-1-(甲基氨基)乙基苯酚III的制备 0050 往反应瓶中， 投入间羟基苯乙酮IV(13.6g， 0.10mol)， 85甲酸(54g,1mol)N-甲基 甲酰胺75ml， 升温至110反应， 保温反应24小时， 冷却至70， 减压回收溶剂(0.07MPa,温 度50)， 回收毕， 加入50的氢氧化钠溶液10ml,回流2小时， 降温至室温25用盐酸调pH 值至89， 冷却至0， 析出固体， 过滤， 无水硫酸钠干燥得产品1。

20、1.8g,收率78.2。 0051 3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚II的制备 0052 往反应瓶中， 投加上步产物3-1-(甲基氨基)乙基苯酚III(11.8g,0.078mol)、 甲 醛(浓度3540， 10ml)和甲酸50ml， 加热回流反应， 反应温度120， 反应12小时， 反应毕， 减压回收(条件同实施例1)剩余甲酸。 0053 回收毕， 加入水30ml,再用50的氢氧化钠溶液调节pH值至89， 冷却到0， 搅拌 析晶， 过滤， 无水硫酸镁干燥得到产品11.2g， 产品经检测确定为3-1-(二甲基氨基)乙基 苯酚II， 收率87。 0054 实施例4 0055 3-1-(甲基氨基)。

21、乙基苯酚III的制备 0056 往反应瓶中， 投入间羟基苯乙酮IV(13.6g， 0.10mol)， 85甲酸(5.4g,0.1mol)N- 甲基甲酰胺59ml， 升温至110反应， 保温反应5小时， 冷却至70， 减压回收溶剂(0.06MPa, 温度50)， 回收毕， 加入50的氢氧化钠溶液10ml,回流2小时， 降温至室温25用盐酸调 pH值至89， 冷却至0， 析出固体， 过滤， 无水硫酸钠干燥得产品11.35g,收率75.2。 说明书 4/6 页 6 CN 104987294 B 6 0057 实施例5 0058 3-1-(甲基氨基)乙基苯酚III的制备 0059 往反应瓶中， 投入间。

22、羟基苯乙酮IV(13.6g， 0.10mol)， 85甲酸(10.8g,0.2mol)N- 甲基甲酰胺59ml， 升温至170反应， 保温反应5小时， 冷却至70， 减压回收溶剂(0.06MPa, 温度50)， 回收毕， 加入50的氢氧化钠溶液20ml,回流2小时， 降温至室温25用盐酸调 pH值至89， 冷却至0， 析出固体， 过滤， 无水硫酸钠干燥得产品12.08g,收率80。 0060 实施例6 0061 3-1-(甲基氨基)乙基苯酚III的制备 0062 往反应瓶中， 投入间羟基苯乙酮IV(13.6g， 0.10mol)， 85甲酸(10.8g,0.2mol)N- 甲基甲酰胺59ml，。

23、 升温至50反应， 保温反应24小时， 冷却至70， 减压回收溶剂(0.06MPa, 温度50)， 回收毕， 加入50的氢氧化钠溶液20ml,回流2小时， 降温至室温25用盐酸调 pH值至89， 冷却至0， 析出固体， 过滤， 无水硫酸钠干燥得产品10.7g,收率71。 0063 实施例7 0064 3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚II的制备 0065 往反应瓶中， 投加3-1-(甲基氨基)乙基苯酚III(7.5g,0.05mol)、 甲醛(浓度35 40， 38ml)和甲酸300ml， 加热回流反应， 反应温度60， 反应12小时， 反应毕， 减压回收 (条件同实施例1)剩余甲酸。 0066 。

24、回收毕， 加入水300ml,再用50的氢氧化钠溶液调节pH值至89， 冷却到0， 搅 拌析晶， 过滤， 无水硫酸镁干燥得到产品6.43g， 收率78,其中3-1-(甲基氨基)乙基苯酚 III在最后成品含量小于0.07。 说明本发明方法制得的产品杂质少。 文献报道现有技术方 法制备， 在最终产品中3-1-(甲基氨基)乙基苯酚III杂质的含量为0.5。 (见实施例9-对 比例) 0067 产品经检测确定为3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚II。 0068 实施例8 0069 3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚II的制备 0070 往反应瓶中， 投加3-1-(甲基氨基)乙基苯酚III(7.5g,0.05mo。

25、l)、 甲醛(浓度35 40， 3.8ml)和甲酸30ml， 加热回流反应， 反应温度120， 反应8小时， 反应毕， 减压回收 (条件同实施例1)剩余甲酸。 0071 回收毕， 加入水30ml,再用50的氢氧化钠溶液调节pH值至89， 冷却到0， 搅拌 析晶， 过滤， 无水硫酸镁干燥得到产品7.01g， 收率85,其中3-1-(甲基氨基)乙基苯酚 III在最后成品含量小于0.04。 说明本发明方法制得的产品杂质少。 0072 产品经检测确定为3-1-(二甲基氨基)乙基苯酚II。 0073 对比例： 0074 实施例9 0075 按照文献TetrahedronAsymmetry； vol.23； nb.9； (2012)； p.716-721等)报道了以 3-羟基苯乙酮为和盐酸羟胺为原料， 经过贵金属镍等催化下还原， 再用埃斯韦勒-克拉克 (Eschweiler-Clarke)反应甲基化方法制备到产物， 最终3-1-(甲基氨基)乙基苯酚III杂 质含量为0.5。 说明书 5/6 页 7 CN 104987294 B 7 0076 说明书 6/6 页 8 CN 104987294 B 8 。