苯并咪唑酰胺类化合物及其制备方法和应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201310186206.3 (22)申请日 2013.05.17 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 103288803 A (43)申请公布日 2013.09.11 (73)专利权人 郎恒元 地址 山西省忻州市代县城关关前巷 专利权人 复旦大学 (72)发明人 郎恒元余科赵荟 (74)专利代理机构 石家庄国域专利商标事务所 有限公司 13112 代理人 苏艳肃 (51)Int.Cl. C07D 401/14(2006.01) C07D 401/04(2006.01。

2、) C07D 413/14(2006.01) A61K 31/4545(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 CN 1496257 A,2004.05.12, JP 2000143635 A,2000.05.26, CN 101754967 A,2010.06.23, US 2003176438 A1,2003.09.18, 审查员 李占成 (54)发明名称 苯并咪唑酰胺类化合物及其制备方法和应 用 (57)摘要 本发明公开了一种苯并咪唑酰胺类化合物 或其药学上可以接受的。

3、盐及其制备方法， 其用于 与Hh信号通路持续激活相关的肿瘤包括皮肤基 底细胞癌、 脑瘤， 髓母细胞瘤、 肺癌、 消化道肿瘤、 乳腺癌或胰腺癌以及跟Hh信号通路有关的疾病。 权利要求书2页 说明书8页 CN 103288803 B 2017.10.31 CN 103288803 B 1.一种式( )所示的化合物或其药学上可以接受的盐， 其中， R1为H， 卤素， C1-6直链、 支链烷基或者卤素取代的C1-6直链或支链烷基； Ar为取代或 者未取代的芳基， 所述取代基包括卤素， C1-6直链、 支链烷基， 卤素取代的C1-6直链或支链烷 基取代的苯； R2为杂原子为氮或氧、 杂原子数量为一个或两。

4、个、 未取代或以烷基、 羟基或氨 基取代的6元杂环。 2.权利要求1所述的化合物或其药学上可以接受的盐， 其特征在于， 所述R 2为 3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 选自以下化合物之一： 4.权利要求1所述式(I)化合物的制备方法， 其特征在于包括下述步骤： a.化合物1的硝基被还原得化合物2； b.化合物2用对甲苯磺酰氯保护制得化合物3； c.将化合物3用硝硫混酸硝化得到化合物4； d.将化合物4脱保护得到化合物5； e.使化合物5与6-氯烟酰氯反应制得化合物6； f.化合物6在溶剂中加热合环得到苯并咪唑化合物7； g.由苯并咪唑化合物7制得式(I)化合物。 。

5、权利要求书 1/2 页 2 CN 103288803 B 2 所述g步为制备方法 或制备方法， 其中， 制备方法 包括如下步骤： 还原苯并咪唑化合物7得到化合物14； 使化合物14酰化得到酰胺化合物16； 将酰胺化合物16取代吡啶上的氯得到式(I)化合物。 制备方法包括如下步骤： 取代苯并咪唑化合物7中的吡啶上的氯得到化合物17； 再还原化合物17中的硝基得到化合物18； 将化合物18的氨基酰化得到式(I)化合物； 反应式如下： 5.权利要求1、 2或3所述的化合物或其可药物接受的盐在制备抗肿瘤药物方面的应用， 其中， 所述肿瘤为与Hh信号通路有关的疾病。 6.根据权利要求5所述的应用， 其特。

6、征在于， 所述肿瘤为与Hh信号通路持续激活相关的 肿瘤。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于， 所述肿瘤为皮肤基底细胞癌、 脑瘤， 髓母细 胞瘤、 肺癌、 消化道肿瘤、 乳腺癌或胰腺癌。 8.药物组合物， 其特征在于， 其中含权利要求1、 2或3所述的化合物或其可药物接受的 盐作为有效成份， 以及一种或多种药学上可接受的辅料。 权利要求书 2/2 页 3 CN 103288803 B 3 苯并咪唑酰胺类化合物及其制备方法和应用 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 具体地说是一种苯并咪唑酰胺类化合物、 制备方法及 其应用。 背景技术 0002 Hedgehog基因是在1980s。

7、早期由Wieschaus和Nusslein-Vollhard在果蝇中首次发 现。 Hedgehog(Hh)信号通路主要由分泌型糖蛋白配体Hedgehog、 跨膜蛋白受体Ptched (Ptch)、 跨膜蛋白Smoothened(Smo)、 核转录因子Gli蛋白及下游靶基因组成。 正常体内， 组 织Hh配体表达关闭， Ptch与Smo结合抑制Smo的活性， 该通路处于关闭状态。 当Hh与Ptch结 合， 解除了Ptch对Smo的抑制作用， Smo将信号传导至细胞质内， 激活下游Gli转录因子进而 活化整个信号通路。 0003 近年来， Hh信号通路与肿瘤的关系日益受到人们的重视。 有文献表明， 。

8、在正常条件 下， Hedgehog(Hh)信号通路在胚胎时期调控组织细胞的生长和分化。 胚胎发育成熟后， 该通 路进入关闭状态。 另有多项研究表明， Hh信号通路的异常激活与多种肿瘤密切相关， 如皮肤 基底细胞癌、 髓母细胞瘤、 肺癌、 消化道肿瘤、 乳腺癌、 胰腺癌等。 因此， 阻断肿瘤细胞中的Hh 信号通路将是人类治疗肿瘤的一个新的有效手段。 随着研究的进行， Hh信号通路在肿瘤发 生、 发展过程中的作用也越来越清晰。 在大量的人类肿瘤细胞中， Hh信号通路持续激活并调 控下游的基因转录， 从而参与肿瘤的增殖分化、 细胞凋亡、 血管新生和侵袭转移。 因此针对 Hh信号通路的靶向抑制也成为抗。

9、癌治疗的热点。 有文献记载Hh信号通路的抑制剂主要分为 3类： Shh抑制剂、 Smo抑制剂和Gli转录抑制剂。 其中Smo抑制剂Cyclopamine能抑制Smo的活 性， 阻止Hh信号通路的激活， 从而发挥抗肿瘤作用。 近年来， Cyclopamine及其衍生物作为抗 肿瘤药物的研究在国外发展迅速。 有些已进入临床阶段， 其中GDC-0449在2012年初已被FDA 批准上市用于治疗基地细胞癌(BCC)， 而GDC-0449治疗其他多种实体瘤的研究也进入临床 / 期。 综上所述， Hh信号通路为抗肿瘤药物的研发提供了一个很有前途的靶点。 0004 然而， 目前唯一一个上市的Hh信号通路抑制。

10、剂GDC-0449在应用中也存在一些问 题， 比如无论GDC-0449的用量加到多大， 在患者体内都无法达到更高的血药浓度， 而且对于 某些Smo位点的突变， GDC-0449药效降低甚至无效。 发明内容 0005 本发明的目的就是要提供一种苯并咪唑酰胺类化合物， 其用于与Hh信号通路持续 激活相关的肿瘤包括皮肤基底细胞癌、 脑瘤， 髓母细胞瘤、 肺癌、 消化道肿瘤、 乳腺癌或胰腺 癌以及跟Hh信号通路有关的疾病。 0006 本发明的另一目的是提供上述化合物及其药用盐的制备方法。 0007 本发明的进一步的目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤药物上的应用。 0008 本发明的更进一步的目的是提供一。

11、种以上述化合物及其药用盐为有效成份的药 物组合物。 说明书 1/8 页 4 CN 103288803 B 4 0009 为实现上述目的， 本发明的技术方案为： 0010 式( )所示的化合物或其药学上可以接受的盐， 0011 0012 其中， R1为H， 卤素， C1-6直链、 支链烷基或者卤素取代的C1-6直链或支链烷基； Ar为 取代或者未取代的芳基， 所述取代基包括卤素， C1-6直链、 支链烷基， 卤素取代的C1-6直链或 支链烷基取代的苯； R2为:杂原子为氮或氧、 杂原子数量为一个或两个、 未取代或以烷基、 羟 基或氨基取代的6元杂环。 0013所述R2为 0014 所述的化合物或。

12、其药学上可接受的盐， 选自以下化合物之一： 0015 0016 0017 式(I)化合物的制备方法， 包括下述步骤： 0018 a.化合物1的硝基被还原得化合物2； 0019 b.化合物2用对甲苯磺酰氯保护制得化合物3； 0020 c.将化合物3用硝硫混酸硝化得到化合物4； 0021 d.将化合物4脱保护得到化合物5； 0022 e.使化合物5与6-氯烟酰氯反应制得化合物6； 0023 f.化合物6在溶剂中加热合环得到苯并咪唑化合物7； 0024 g.由苯并咪唑化合物7制得式(I)化合物。 0025 所述g步为制备方法 或制备方法， 0026 其中， 制备方法 包括如下步骤： 说明书 2/8 。

13、页 5 CN 103288803 B 5 0027 还原苯并咪唑化合物7得到化合物14； 0028 使化合物14酰化得到酰胺化合物16； 0029 将酰胺化合物16取代吡啶上的氯得到式(I)化合物。 0030 制备方法包括如下步骤： 0031 取代苯并咪唑化合物7中的吡啶上的氯得到化合物17； 0032 再还原化合物17中的硝基得到化合物18； 0033 将化合物18的氨基酰化得到式(I)化合物； 0034 反应式如下： 0035 0036 式(I)化合物或其可药物接受的盐在制备抗肿瘤药物方面的应用， 其中， 所述肿瘤 为与Hh信号通路有关的疾病。 0037 所述肿瘤为与Hh信号通路持续激活相。

14、关的肿瘤； 所述肿瘤包括皮肤基底细胞癌、 脑瘤， 髓母细胞瘤、 肺癌、 消化道肿瘤、 乳腺癌或胰腺癌。 0038 再一方面， 本发明提供药物组合物， 其包含本发明所述的化合物或其可药物接受 的盐作为有效成份， 以及一种或多种药学上可接受的辅料。 0039 本发明提供的药物组合， 含有上述化合物或其在制药学上许可的盐、 制药学上许 可的载体或以该类化合物作为活性成分的混以要用赋形剂或稀释剂的组合。 0040 所述的本发明的用于治疗肿瘤的药物组合中药学上可以接受的载体是指药学领 域常规的药物载体， 例如： 稀释剂如水等； 赋形剂剂如淀粉、 蔗糖等， 粘合剂如纤维素衍生 物、 藻酸盐、 明胶等； 湿。

15、润剂如甘油； 崩解剂如琼脂、 碳酸钙、 碳酸氢钙等； 吸收剂如季铵化合 物； 表面活性剂如十六烷醇； 吸附载体如高岭土等； 润滑剂如滑石粉、 硬脂酸钙、 镁等。 另外 还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、 甜味剂等。 0041 本发明化合物可能组合物的形式通过口服、 鼻吸入、 直肠或肠胃外给药的方式施 用于需要这种治疗的患者。 用于口服时， 可将其制成常规的固体制剂如片剂、 粉剂、 粒剂、 胶 囊等， 制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆、 酊剂等； 用于肠胃外给药时， 可将其制成注射用的溶液、 水或油性悬浮剂等， 优选的形式是片剂、 胶囊和注射剂。 0042 本发明药物组合的各种。

16、剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。 例如使活性 成分与一种或多种载体混合， 然后将其制成所需的剂型。 说明书 3/8 页 6 CN 103288803 B 6 0043 本发明的化合物及其可药用盐对与Hh信号通路持续激活相关肿瘤的癌细胞生长 的抑制作用与GDC-0449相当甚至优于GDC-0449， 从而为相关肿瘤的治疗提供新的选择。 具体实施方式 0044 下面结合具体的实施例进一步详细描述本发明。 应理解， 这些实施例只是为了举 例说明本发明， 而非以任何方式限制发明的范围。 0045 在以下的实施例中， 未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。 所用试剂未标明来源、 规。

17、格的均为市售分析纯或化学纯。 0046 所述的化合物经核磁共振谱、 质谱确证其结构。 0047 实施例1 0048 合成N-5-氯-2-6-(4-羟基哌啶基)(3-吡啶基苯并咪唑-6-基-3-氯苯酰胺(I- 1) 0049 0050 实验步骤 0051 化合物1(20.0g)溶于600ml混合溶液(EtOH H2O5 1)， 加入氯化铵(20g)， 醋酸 (20ml)， 体系加热至60， 铁粉(32.4g)分批加入。 保持60反应1小时。 降温， 乙酸乙酯萃 取， 旋干得到化合物2(14g,收率85)。 0052 化合物2(14.0g)溶于吡啶(315ml)， 分批加入对甲苯黄酰氯(39.3g。

18、)， 升温至75 反应1.5小时。 反应液旋干， 乙酸乙酯溶解， 以0.1N HCl水溶液洗三次， 干燥,旋干得化合物3 (29g， 收率65.6)。 0053 化合物3(21g)溶于醋酸(170ml)， 反应加热至70， 滴加混合溶液(7ml硫酸/4.9ml 发烟硝酸)， 完毕后70反应2小时。 反应液冷却至室温， 过滤， 滤饼水洗三次， 干燥得化合物 4(14.6g， 收率63) 0054 化合物4(12g)溶于121ml硫酸(H2SO4 H2O10 1),体系加热至85， 反应0.5小时。 说明书 4/8 页 7 CN 103288803 B 7 反应液倒入冰水中， 用氨水调PH至9， 。

19、过滤得化合物5(3.0g， 收率67)。 0055 化合物5(3.0g)， N,N-二异丙基乙基胺(6.2g)， 溶于四氢呋喃(75ml)， 反应体系降 至0， 滴加混合液(3.4g 6-氯烟酰氯/10ml四氢呋喃)， 室温反应0.5小时。 旋干， EA溶解水 洗， 干燥， 旋干得化合物6(3.3g， 收率63.6)。 0056 化合物6(3.0g)溶于醋酸(120ml)， 反应体系升至100反应0.5小时。 反应体系倒 入冰水中， 过滤得化合物7(2.4g， 收率85)。 0057 化合物7(1.2g)， 4-羟基哌啶(0.79g)， N,N-二异丙基乙基胺(3.0g)溶于N-甲基吡 咯烷酮。

20、(50ml)， 加入到封管中氮气保护下130过夜。 将反应液倒入冰水中， 乙酸乙酯萃取， 水洗五次， 干燥,旋干得化合物8(0.8g,收率55)。 0058 化合物8(0.5g)， 咪唑(0.2g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60ml)， 0下加入叔丁基二 甲基氯硅烷(0.4g)， 体系升至室温反应过夜。 将反应液倒入水中， 乙酸乙酯萃取， 干燥， 旋干 得化合物9(0.45g,收率69)。 0059 化合物9(450mg)溶于EtOH H2O5 1(96ml)， 加入氯化铵(450mg)， 醋酸(0.45ml)， 体系加热至60， 铁粉分批加入(258mg)。 保持60反应1小时。 降温， 乙。

21、酸乙酯萃取， 旋干得 到化合物10(350mg,收率83)。 LC/MS458(M+1) 0060 化合物10(100mg)， N,N-二异丙基乙基胺(84mg)， 溶于(15ml)四氢呋喃中， 反应体 系降至0， 滴加混合溶液(46mg， 间氯苯甲酰氯/5ml， 四氢呋喃)， 室温反应2小时。 旋干， 乙 酸乙酯溶解， 水洗， 旋干得化合物11(92mg， 收率71)。 0061 化合物11(90mg)， 四丁基氟化铵(197mg)溶于四氢呋喃(50ml)， 加热至50反应3 小时。 加水淬灭， 乙酸乙酯萃取， 水洗， 旋干， 制备分离得化合物I-1(10mg,收率13.8)。 0062 1。

22、H-NMR(400MHz,CD3OD) :1.46-1.51(m,2H),1.88-1.92(m,2H),3.19-3.23(m, 2H),3.83-3.85(m,1H),4.12-4.18(m,2H),6.88-6.91(d,1H),7.46-7.50(m,1H),7.56-7.61 (m,2H),7.82(s,1H),7.87-7.89(d,1H),7.96(s,1H),8.06-8.09(m,1H),8.72-8.73(d,1H) LC/MS482(M+1) 0063 实施例2 0064 合成 0065 N-5-氯-2-6-(4-甲基哌嗪基)(3-吡啶基苯并咪唑-6-基-3-氯苯酰胺(I。

23、-2) 0066 0067 实验步骤 0068 化合物7(500mg)， N-甲基哌嗪(488mg)， N,N-二异丙基乙基胺(1.26g)溶于N-甲基 吡咯烷酮(20ml)， 加入到封管中氮气保护下130反应过夜。 将反应液倒入冰水中， 乙酸乙 酯萃取， 水洗五次， 干燥旋干得化合物12(450mg,收率75)。 0069 化合物12(450mg)溶于EtOH/H2O5/1(96ml)， 加入氯化铵(450mg)， 体系加热至60 ， 铁粉分批加入(408mg)。 保持60反应1小时。 降温， 乙酸乙酯萃取， 旋干得到化合物13 说明书 5/8 页 8 CN 103288803 B 8 (2。

24、00mg,收率48)。 0070 化合物13(100mg)， N,N-二异丙基乙基胺(113mg)， 溶于(15ml)四氢呋喃中， 反应体 系降至0， 滴加混合溶液(61mg对氯苯甲酰氯/5ml四氢呋喃)， 室温反应2小时。 旋干， 乙酸 乙酯溶解， 水洗， 旋干， 然后柱色谱分离得化合物I-2(90mg)。 LCMS481.4(M+1) 0071 实施例3 0072 合成 0073 N-5-氯-2-6-(4-甲基哌嗪基)(3-吡啶基苯并咪唑-6-基-3-三氟甲基苯酰胺 (I-3) 0074 0075 实验步骤 0076 化合物13(100mg)， N,N-二异丙基乙基胺(113mg)， 溶于。

25、(15ml)四氢呋喃中， 反应体 系降至0， 滴加混合溶液(72.6mg间三氟甲基苯甲酰氯/5ml四氢呋喃)， 室温反应2小时。 旋 干， 乙酸乙酯溶解， 水洗， 旋干并柱色谱分离得化合物I-3(65mg)。 LCM S515.9(M+1) 0077 实施例4 0078 合成 0079 N-5-氯-2-6-(2,6-二甲基吗啉-4-基)(3-吡啶基苯并咪唑-6-基-3-氯苯酰胺 (I-4) 0080 0081 实验步骤 0082 化合物7(1.0g)溶于EtOH/H2O5/1(96ml)， 加入氯化铵(1.0g)， 体系加热至60， 铁粉(0.9g)分批加入。 保持60反应1小时。 降温， 旋。

26、干， 加水、 乙酸乙酯萃取， 旋干得到化合 物14(0.5g,56)。 0083 化合物14(500mg)， N,N-二异丙基乙基胺(696mg)， 溶于四氢呋喃(90ml)中， 反应体 系降至0， 滴加混合溶液(378mg间氯苯甲酰氯/10ml四氢呋喃)， 室温反应2小时。 旋干， 过 柱子(PE/EA3:1)得化合物15(200mg， 收率27)。 LCMS417(M+1) 0084 化合物15(50mg)， 2,6-二甲基吗啉(69mg)， N,N-二异丙基乙基胺(93mg)溶于N-甲 基吡咯烷酮(1ml)， 加入到封管中氮气保护下130过夜。 将反应液倒入冰水中， 过滤并水洗 得化合物。

27、I-4(14mg,收率24)。 0085 1H-NMR(400MHz,DMSO_d6) :1.18-1.20(d,6H),3.61-3.64(m,2H),4.29-4.33(d, 2H),7.03-7.05(d,1H),7.58-7.62(m,1H),7.69-7.71(m,3H),7.98-8.00(d,1H),8.07(s, 说明书 6/8 页 9 CN 103288803 B 9 1H),8.24-8.26(d,1H),8.90(s,1H),7.96(s,1H),10.23(s,1H),12.88-12.96(m,1H)； LC/MS 497.3(M+1) 0086 实施例5 0087 。

28、合成N-5-氯-2-6-(3,5-二甲基哌嗪基)(3-吡啶基苯并咪唑-6-基-3-氯苯酰 胺(I-5) 0088 0089 实验步骤 0090 化合物15(50mg)， 2,6-二甲基哌嗪(68mg)， N,N-二异丙基乙基胺(93mg)溶于N-甲 基吡咯烷酮(1ml)， 加入到封管中氮气保护下130过夜。 将反应液倒入冰水中， 过滤,水洗 得化合物I-5(13mg,收率22)。 0091 1H-NMR(400MHz,DMSO_d6) :1.04-1.05(d,6H),2.32-2.38(m,2H),2.75(s,1H), 4.28-4.31(d,2H),6.99-7.01(d,1H),7.5。

29、7-7.99(m,4H),7.98-7.99(d,1H),8.07(s,1H), 8.19-8.21(d,1H),8.86(s,1H),10.22(s,1H),12.89-12.92(s,1H)； LC/MS496.3(M+1) 0092 试验实施例6 0093 本发明的具有式(I)结构的化合物及其药学上可接受的盐， 在抗肿瘤方面有显的 效用， 现通过以下药理实验说明： 0094 MTS细胞增殖实验 0095 1.试验材料 0096 1.1化合物及溶媒 0097 受试样品 0098 前述实施例所制备的式( )系列化合物 -1， -4， -5。 ； 0099 阳性对照品： GDC-0449从上海。

30、翰香香料有限公司购买。 0100 DMSO作为本实验的溶媒， 购自Sigma公司， 货号： D8418。 0101 1.2细胞株 0102 本实验使用二种类型细胞株， 1)人膀胱癌细胞株T24来源于中科院细胞库。 2)人慢 性髓系白血病细胞株K562来源于中科院细胞库。 0103 1.3试剂 0104 MTS检测细胞增殖试剂粉末， 购自Promega公司， 货号： G1111。 PMS购自sigma公司， 货号： P9625。 细胞培养基RPMI-1640和DMEM购自Gibco公司。 胎牛血清购自HyClone公司， 货 号： SV30087 02 0105 2.试验方法 0106 2.1药。

31、物处理剂量及配制方法 0107 空白溶媒组成： DMSO 0108 受试品式( )系列化合物及阳性对照品GDC-0449配制方法： 称取适量样品， 加入适 量DMSO使药物储存浓度为20mmol/L， 涡旋混合均匀。 根据药物在DMSO中的溶解度及DMSO在 细胞培养中的安全浓度(DMSO在1以下)， 设置以下药物处理浓度 mol/L： 60、 20、 6.67、 说明书 7/8 页 10 CN 103288803 B 10 2.22、 0.74、 0.25、 0.082、 0.027。 0109 2.2细胞培养 0110 T24人膀胱癌细胞株培养于DMEM完全培养基(含有10的胎牛血清， 1。

32、00U/ml青霉 素,100 g/ml链霉素)。 人慢性髓系白血病细胞株K562(悬浮细胞)培养于RPMI-1640完全培 养基(含有10的胎牛血清,100U/ml青霉素,100 g/ml链霉素)。 0111 2.3MTS法检测HB系列化合物对体外培养癌细胞生长的抑制作用 0112 将处于对数生长期的T24细胞， 用0.25的胰蛋白酶消化， 制成细胞悬液， 5103/ 孔加入96孔细胞培养板内(150 L/孔)， 三复孔， 置于37、 5CO2孵箱内培养， 次日贴壁后， 按照实验设计， 每孔加入50ul系列浓度的受试化合物或对照的培液， 并设置细胞对照组(仅 含细胞和培养基而不含药物的孔)、 。

33、空白对照组(仅含培养基而不含细胞的)。 K562悬浮细胞 直接计数， 1X104/孔加入96孔细胞培养板内， 其他处理与T24相同。 人膀胱癌细胞T24和人慢 性髓系白血病细胞株K562给药后均培养3天， 培养完成后， 采用MTS方法检测细胞增殖情况 并计算细胞相对于细胞对照组的细胞活力。 0113 细胞相对活力(加药组细胞吸光值-空白对照组平均吸光值)/(细胞对照组平 均吸光值-空白对照组平均吸光值)100 0114 3.试验结果 0115 HB系列化合物对体外培养癌细胞生长的抑制作用 0116 加药3天后， MTS法检测本发明系列化合物对T24和K562细胞生长的抑制作用。 结果 显示其中几个化合物的抑制作用与GDC-0449相当甚至优于GDC-0449， IC50结果见表1。 0117 表1:本发明化合物对癌细胞生长的抑制作 0118 说明书 8/8 页 11 CN 103288803 B 11 。