一种治疗白血病药物的合成方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710736325.X (22)申请日 2017.08.24 (71)申请人 扬州市三药制药有限公司 地址 225231 江苏省扬州市江都区宜陵镇 国泰路51号 (72)发明人 刘长福王福泉 (74)专利代理机构 北京华科联合专利事务所 (普通合伙) 11130 代理人 王为孟旭 (51)Int.Cl. C07D 405/14(2006.01) (54)发明名称 一种治疗白血病药物的合成方法 (57)摘要 本发明涉及一种治疗白血病药物的合成方 法， 该方法包括以下步骤:步骤。

2、1， 化合物3-甲基- 3-氧杂环丁烷甲醇和金属钠反应得到3-甲醇钠- 3-甲基-氧杂环丁烷； 步骤2， 向步骤1的产物中加 入4-氨基-3-硝基氯苯得红橙色固体(A1)； 将化 合物8-苄氧基喹啉-2-氯和A1反应， 得到橙色固 体即为A2； 步骤3， 化合物A2， 钯/碳13g， 甲酸反 应， 加入甲脒乙酸盐回流干燥得到类白色(或黄 色)固体即为A3； 步骤4， 将化合物A3和三氟甲基 磺酰氯反应干燥得米黄色固体即为A4； BINAP和 A4、 哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯、 碳酸钾反应干燥 得到A5； A5经过步骤5精制即得纯品。 其中1和2为 一锅法。 权利要求书4页 说明书9页 附图1。

3、页 CN 107382983 A 2017.11.24 CN 107382983 A 1.一种Crenolanib的合成方法， 所述方法包括以下步骤： 步骤1:置换： 步骤2:缩合 步骤3:关环 步骤4:酯化， 取代 权利要求书 1/4 页 2 CN 107382983 A 2 步骤5:精制。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤如下： 步骤1， 置换： 化合物3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇和金属钠反应得到3-甲醇钠-3-甲基- 氧杂环丁烷； 步骤2， 缩合： 4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-硝基-苯基胺的制备(A1)向步骤 1的产物中加入4-氨基-3-硝基氯苯。

4、得红橙色固体(A1)； (8-苄氧基-喹啉-2-基)- 【4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)2-硝基-苯基】 -胺的制 备(A2) 将化合物8-苄氧基喹啉-2-氯和A1反应， 得到橙色固体即为A2； 步骤3， 2-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基-喹啉-8-醇的制备 (A3) 化合物A2， 钯/碳13g， 甲酸反应， 加入甲脒乙酸盐回流干燥得到类白色(或黄色)固体即 为A3； 步骤4， 三氟-甲磺酸-2-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基-喹 啉-8-基酯的制备(A4) 将化合物A3和三氟甲基磺酰氯反应干燥得米黄色固体即为A4； (。

5、1-2-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基-喹啉-8-基-哌啶-4- 基)-氨基甲酸叔丁酯的制备(A5) BINAP和A4、 哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯、 碳酸钾反应干燥得到橙黄色固体既得A5； (1-2-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基-喹啉-8-基-哌啶-4- 基胺的制备(A6) 将化合物A5、 乙醇钠、 2-甲基四氢呋喃加热至回流， 过滤析晶干燥得淡黄色固体即为 A6； 步骤5， 精制。 称取A6粗品、 乙醇溶解， 加入苯磺酸回流干燥， 将干燥后的固体加入到水中， 用1N氢氧 化钠调至pH1012， 加入乙酸乙酯萃取， 有机相过滤掉固。

6、体， 滤液减压浓缩； 得到的油状 物干燥得到固体既为成品。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤如下： 步骤1， 置换： 化合物3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇和金属钠反应得到3-甲醇钠-3-甲基- 氧杂环丁烷； 步骤2， 缩合： 4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-硝基-苯基胺的制备(A1)向步骤 1的产物中加入4-氨基-3-硝基氯苯得红橙色固体(A1)； (8-苄氧基-喹啉-2-基)-4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)2-硝基-苯基-胺的制 备(A2) 将化合物8-苄氧基喹啉-2-氯， A1、 碳酸钾、 DIPHOS、 甲苯和乙酸钯， 搅拌均匀反应， 脱除。

7、 苄基， 得到橙色固体即为A2； 步骤3， 关环， 2-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基-喹啉-8-醇的 制备(A3) 化合物A2， 钯/碳13g， 甲酸反应， 加入甲脒乙酸盐回流干燥得到类白色(或黄色)固体即 权利要求书 2/4 页 3 CN 107382983 A 3 为A3； 步骤4， 酯化， 取代， 三氟-甲磺酸-2-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑- 1-基-喹啉-8-基酯的制备(A4) 将化合物A3和三氟甲基磺酰氯反应干燥得米黄色固体即为A4； (1-2-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基-喹啉-8-基-哌啶。

8、-4- 基)-氨基甲酸叔丁酯的制备(A5) BINAP和A4、 哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯、 碳酸钾反应干燥得到橙黄色固体既得A5； (1-2-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基-喹啉-8-基-哌啶-4- 基胺的制备(A6) 将化合物A5、 乙醇钠、 2-甲基四氢呋喃加热至回流， 过滤析晶干燥得淡黄色固体即为 A6； 步骤5， 精制。 称取A6粗品、 乙醇溶解， 加入苯磺酸回流干燥， 将干燥后的固体加入到水中， 用1N氢氧 化钠调至pH1012， 加入二氯甲烷萃取， 有机相过滤掉固体， 滤液减压浓缩； 得到的油状 物干燥得到固体既为成品。 4.根据权利要求1所述的制备。

9、方法， 其特征在于， 步骤如下： A1制备:将化合物3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇28g、 THF140ml、 金属钠6.32g,加入到 250ml三颈瓶中， 搅拌下加热至66回流4h， 冷却至55， 加入4-氨基-3-硝基氯苯40.4g， 搅 拌下加热， 控温在5060反应24h， 向反应瓶中加入乙酸乙酯180ml， 在3540搅拌 0.5h， 然后过滤， 用180mlx2冲洗滤饼， 滤液用分别用0.5N氢氧化钠500ml和氯化钠饱和溶液 洗涤， 有机相用30g无水硫酸镁干燥0.5h， 过滤掉干燥剂， 减压浓缩滤液， 浓缩剩余物加入异 丙醇140ml,在1520下搅拌10h， 过滤析出的固体，。

10、 40鼓风干燥， 得红橙色固体； A2的制备:将化合物8-苄氧基喹啉-2-氯47.2g、 A1 50g、 碳酸钾80g、 DIPHOS4.3g、 甲苯 700ml加入到2L三颈瓶中， 加入乙酸钯0.9g， 搅拌均匀， 搅拌下升温， 控温在98100反应 2430h， 反应完成后， 降温至55加入二氯乙烷700ml， 搅拌10min， 加硅藻土过滤反应液中 的固体， 滤饼用500ml二氯乙烷冲洗， 将滤液浓缩至干， 加入乙酸乙酯480ml,加热至回流， 降 温至2025析晶1020h， 过滤析出的固体， 50鼓风干燥， 得到橙色固体即为A2； A3的制备:将化合物A2 65g、 乙醇650ml、。

11、 三乙胺101.4ml、 钯/碳13g加入到1L三颈瓶中， 搅拌均匀， 然后加热反应液至45， 滴加甲酸28.6ml， 约40min滴加完毕， 加热反应液5055 ， 反应2024h， 停止加热， 降至40， 硅藻土过滤， 150ml乙醇洗涤滤饼， 滤液中加入甲脒 乙酸盐30g， 加热回流8h， 然后降温至2025析晶1020h,过滤， 干燥得到类白色固体即 为A3， A4的制备:将化合物A3 20g、 DMF60ml、 三氟甲基磺酰氯21.8g、 吡啶11.2g加入到250ml 三颈瓶中， 搅拌均匀， 控温在2530反应2030h， 反应完全后， 过滤析出的固体， 滤饼用 DMF 20ml洗。

12、涤， 然后再用正己烷40ml洗涤， 40鼓。 干燥， 所得米黄色固体即为A4。 A5的制备:向250ml三颈瓶中加入BINAP 0.8g、 甲苯70ml， 控温在2025搅拌0.5h， 再 向瓶中加入A4 10g、 哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯8.2g、 碳酸钾9.4g,搅拌下将反应液加热至 85， 保持此温度反应2430h， 停止加热， 降温至30， 加入二氯乙烷50ml， 加硅藻土过滤 掉反应液中的固体， 滤饼用二氯乙烷50ml洗涤， 然后将反应液浓缩至干， 然后加入乙酸乙酯 权利要求书 3/4 页 4 CN 107382983 A 4 150ml， 2025搅拌8h， 过滤掉溶液中析出的固。

13、体， 滤液用2.5氨水溶液2x90ml洗涤， 再 次将有机相浓缩至干， 加入乙腈50ml， 2025搅拌析晶1020h， 过滤析出的固体， 40鼓 风干燥得到橙黄色固体既得A5， A6的制备:将化合物A5精制品2g、 乙醇钠1.8g、 2-甲基四氢呋喃30ml和水0.08ml加入到 100ml三颈瓶中， 搅拌均匀， 将该混合物加热至回流， 并在回流下搅拌34h， TLC检测， 反应 完全， 停止加热， 加入纯化水60ml， 萃取分层， 水相用乙酸乙酯2X20ml萃取， 合并有机相， 用 饱和氯化钠溶液20ml洗涤， 减压浓缩有机相， 向浓缩剩余物中加入30ml乙酸乙酯， 在2025 搅拌析晶3。

14、h， 过滤析出的固体， 滤液减压浓缩至干， 向剩余物中加入14ml乙酸乙酯， 在20 25搅拌析晶10h， 过滤析出的固体， 干燥得淡黄色固体即为A6， A6的纯化:称取A6粗品10g、 乙醇100ml加入250ml三颈瓶中， 搅拌下加热至回流溶清， 然 后降至室温， 加入苯磺酸3.8g再加热至回流0.5h， 缓慢降至室温析晶16h， 过滤析出的固体， 干燥， 将干燥后的固体加入到100ml水中， 用10氢氧化钠调至pH1012， 继续搅拌0.5h， 加入乙酸乙酯3x50ml萃取， 有机相用50ml饱和氯化钠洗涤， 有机相中加入无水硫酸镁3g和 活性炭1g， 室温搅拌1h， 过滤掉固体， 滤液。

15、减压浓缩， 得到的油状物加入乙酸乙酯100ml， 室 温析晶4h， 过滤析出的固体， 40鼓风干燥得到固体既为纯品。 权利要求书 4/4 页 5 CN 107382983 A 5 一种治疗白血病药物的合成方法 技术领域： 本发明涉及药物化合物的制备， 具体涉及一种抗癌药物的合成方法。 背景技术： 急性髓系白血病(AML)是一类遗传学高度异质性的血液系统恶性疾病， 通过检测染色 体异常和基因突变， 可对疾病进行风险分级和预后评估。 目前国际标准的治疗方案包括含 有阿糖胞苷和蒽环类药物的诱导治疗， 其后的巩固治疗以及造血干细胞移植。 虽然大剂量 化疗等能使患者在短期受益， 但是大部分患者都可能经历。

16、疾病复发， 而且无论疾病复发， 还 是难治， 之后的大剂量化疗效果往往差强人意， 并且可选择的治疗策略也是十分有限了， 最 终导致不良预后。 因此如何治疗复发/难治急性髓系白血病仍是一项亟待解决的难题。 Crenolanib， 结构式如下： 是一种有效的， 选择性PDGFR / 抑制剂， 能够抑制对imatinib耐药的PDGFR 激酶 (D842I， D842V， D842Y， D1842-843IM， 和缺失I843)活性。 可用于多种癌症的治疗， 包括急性 髓性白血病、 胃肠道间质瘤、 胶质瘤和非小细胞肺癌等方面。 Crenolanib作用于同基因模型 系统中D842V， 比imatin。

17、ib有效135倍， IC50大约为10nM。 Crenolanib抑制EOL-1细胞中融合 致癌基因的激酶活性， 其衍生自慢性噬酸细胞白血病患者， 且表达持续活化的FIP1L1- PDGFR 融合激酶， IC5021nM。 Crenolanib也会抑制EOL-1细胞的增殖， IC500.2pM。 Crenolanib抑制在BaF3细胞中表达的V561D或D842V突变激酶的活化， IC50分别为85nM或 272nM。 Crenolanib抑制H1703非小细胞肺癌细胞系中PDGFR 活化， 其能够使包含PDGFR 基 因座的4q12区域扩增24倍， IC50为26nM。 Crenolanib。

18、是一种口服具有生物活性的， 高度有效 的， 选择性PDGFR TKI。 Crenolanib是苯并咪唑化合物， 对PDGFRA和PDGFRB的IC50s分别为 0.9nM和1.8nM。 由于该药物有良好的治疗前景， 所以对该药物的合成进行了大量研究。 其中WO2004/ 113322中的合成该化合物的路线如下： 说明书 1/9 页 6 CN 107382983 A 6 WO2004/020431的相关合成路线如下： 上述工艺路线涉及一些不常见且价格昂贵的试剂， 诸如： N-苯基-双(三氟甲磺酰亚 胺)、 三(二亚苄基丙酮)二钯、 4,5-双(二苯基瞵)-9， 9-二甲基三环二苯并配体(Xant。

19、phos) 等， 另外还有易燃易爆的氢化钠以及毒性大、 腐蚀性强、 易爆有毒的三溴化硼等等， 而且使 说明书 2/9 页 7 CN 107382983 A 7 用了混合溶剂， 不易回收， 容易给环境造成不必要的污染， 这些因素， 均不宜工业化生产。 故 寻找一种操作简单、 安全环保、 收率和纯度高、 生产成本低的工业化制备方法是非常有必要 的。 为此， 本方提供一种以3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇为起始原料， 经过酯化、 二步缩合、 还 原关环、 酯化、 取代、 脱保护、 成盐得到Crenolanib。 发明内容 本发明的目的在于一种潜在治疗急性髓细胞白血病药物的制备方法， 该方法克服了现 有技。

20、术存在的不足之处， 其优势在于操作简单、 安全环保、 收率和纯度高、 生产成本低， 特别 适合大量制备及工业化生产。 0004 为实现本发明的目的， 提供如下实施方案： 一种Crenolanib的合成方法， 所述方法包括以下步骤： 以3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇为起始原料， 经过以下步骤制备而成。 步骤1， 置换： 步骤2， 缩合： 步骤2中， 用乙酸钯替代了不易合成且昂贵的三(二亚苄基丙酮)合二钯， 使得收率提高 了19， 缩短了反应时间。 其中， 所用无机碱选自： 碳酸铯、 氢氧化钠、 氢氧化钾等。 0005 原工艺使用甲醛、 氢氧化钯还原硝基， 再用钯碳脱除苄基， 改进为采用甲酸、 钯碳。

21、 体系还原硝基， 同时脱除苄基， 收率提高了13.36 步骤3， 关环 步骤4， 酯化， 取代 说明书 3/9 页 8 CN 107382983 A 8 0006 取代步骤里， 原先使用了4 ,5-双(二苯基瞵)-9， 9-二甲基三环二苯并配体 (Xantphos)， 但是产品纯度较差， 收率低， 我们采用了BINAP为配体催化剂， 收率提高了 17； 0007 步骤5， 精制。 原工艺使用了大量的水及有机混合溶剂， 不易回收， 产生大量的无机 和有机废液， 改进后采用成盐返碱的方法， 大大地降低了其生产成本。 0008 优选的， 本发明的方法如下： 步骤1， 置换： 化合物3-甲基-3-氧杂。

22、环丁烷甲醇和金属钠反应得到3-甲醇钠-3-甲基- 氧杂环丁烷； 步骤2， 缩合： 4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-硝基-苯基胺的制备(A1)向步骤 1的产物中加入4-氨基-3-硝基氯苯得红橙色固体(A1)； (8-苄氧基-喹啉-2-基)-4-(3-甲 基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)2-硝基-苯基-胺的制备(A2) 将化合物8-苄氧基喹啉-2-氯和A1反应， 得到橙色固体即为A2； 步骤3， 2-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基-喹啉-8-醇的制备 (A3) 化合物A2， 钯/碳13g， 甲酸反应， 加入甲脒乙酸盐回流干燥得到类白色(或黄色)固体即 为。

23、A3； 步骤4， 三氟-甲磺酸-2-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基-喹 啉-8-基酯的制备(A4) 将化合物A3和三氟甲基磺酰氯反应干燥得米黄色固体即为A4； 说明书 4/9 页 9 CN 107382983 A 9 (1-2-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基-喹啉-8-基-哌啶-4- 基)-氨基甲酸叔丁酯的制备(A5) BINAP和A4、 哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯、 碳酸钾反应干燥得到橙黄色固体既得A5； (1-2-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基-喹啉-8-基-哌啶-4- 基胺的制备(A6) 将化合物A。

24、5， 乙醇钠， 2-甲基四氢呋喃加热至回流， 过滤析晶干燥得淡黄色固体即为 A6； 步骤5， 精制， 称取A6粗品、 乙醇溶解， 加入苯磺酸回流干燥， 将干燥后的固体加入到水中， 用1氢氧化 钠调至pH1012， 加入二氯甲烷萃取， 有机相过滤掉固体， 滤液减压浓缩； 得到的油状物 干燥得到固体既为成品。 特别优选的， 本发明的方法如下： 步骤1， 醇钠： 化合物3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇和金属钠反应得到3-甲磺酰基-3-甲 基-氧杂环丁烷； 步骤2， 缩合： 4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-硝基-苯基胺的制备(A1)向步骤 1的产物中加入4-氨基-3-硝基苯酚得红橙色固体(。

25、A1)； (8-苄氧基-喹啉-2-基)-4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)2-硝基-苯基-胺的制 备(A2) 将化合物8-苄氧基喹啉-2-氯， A1、 碳酸钾、 DIPHOS、 甲苯和乙酸钯， 搅拌均匀反应， 脱除 苄基， 得到橙色固体即为A2； 步骤3， 关环， 2-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基-喹啉-8-醇的 制备(A3) 化合物A2， 钯/碳13g， 甲酸反应， 加入甲脒乙酸盐回流干燥得到类白色(或黄色)固体即 为A3； 步骤4， 酯化， 取代， 三氟-甲磺酸-2-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑- 1-基-喹啉-8-基酯的制备。

26、(A4) 将化合物A3和三氟甲基磺酰氯反应干燥得米黄色固体即为A4； (1-2-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基-喹啉-8-基-哌啶-4- 基)-氨基甲酸叔丁酯的制备(A5) BINAP和A4、 哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯、 碳酸钾反应干燥得到橙黄色固体既得A5； (1-2-5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基-喹啉-8-基-哌啶-4- 基胺的制备(A6) 将化合物A5， 乙醇钠， 2-甲基四氢呋喃加热至回流， 过滤析晶干燥得淡黄色固体即为 A6； 步骤5， 精制， 称取A6粗品、 乙醇溶解， 加入苯磺酸回流干燥， 将干燥后的固体加入到水中，。

27、 用1氢氧化 钠调至pH1012， 加入二氯甲烷萃取， 有机相过滤掉固体， 滤液减压浓缩； 得到的油状物 干燥得到固体既为成品。 0009 采用本发明的方法， 能够在相对温和廉价的条件下， 合成出最终产品。 与原先工艺 说明书 5/9 页 10 CN 107382983 A 10 比较， 具有流程简易， 产品纯度高， 收率高， 流程短， 物料易得价廉， 成本低， 操作安全， 总收 率大大高于现有技术,更有利于工业化生产。 之所以做出本发明的改进,是因为现有技术存在以下缺陷： 1. 3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇与对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯， 得到相应的磺酸酯， 虽然 提高了反应活性， 但是由于对甲苯。

28、磺酰氯或甲磺酰氯， 为有刺激性的化工原料， 而且生成的 磺酸酯， 是药学领域已经验证过的遗传毒性物料， 可能会对终产品的质量， 带来潜在的隐 患。 2.缩合阶段， 现有技术使用了价格昂贵的三(二亚苄基丙酮)合二钯， 且收率并不高； 3.采用了甲醛与氢氧化钯还原硝基， 再用钯碳脱除苄基， 步骤相对繁琐； 4.取代步骤里， 使用了价格昂贵的4,5-双(二苯基瞵)-9， 9-二甲基三环二苯并配体 (Xantphos)， 增加了成本， 而且导致产品纯度差， 收率低 5.精制阶段， 现有技术使用了大量的水和有机混合溶剂， 不易回收， 产生大量的有机废 液， 容易给环境带来不必要的污染。 0010 为了改。

29、进后能很好地体现绿色、 环保、 低廉等特点， 我们通过如下方案对上述存在 的技术缺陷， 进行了必要的筛选， 详见实施例， 其中具体筛选过程如下： 1.中间体A1的制备 由于物料的毒性、 遗传毒性、 刺激性等缺陷， 由于起始物料3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇 结构里存在环醚， 对酸性不稳定， 所以试图采用williamson醚合成法， 这样可以很好地避免 原先技术的缺陷。 实施例中的THF,可以用苯、 甲苯、 二甲苯、 硝基苯、 乙腈、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 六甲基磷酰三胺等， 优先考虑低沸点溶剂， 如THF。 反应温度为50-70， 优选60-66。 2.中间体A2的制备 用乙酸钯替代。

30、了不易合成且昂贵的三(二亚苄基丙酮)合二钯， 使得收率提高了19， 缩短了反应时间。 实施例中的催化剂不限于醋酸钯， 诸如： 四(三苯基膦)合钯、 二苯基膦二茂铁二氯化 钯、 二氯二三苯基膦合钯、 钯碳以及钯附着在氧化铝、 碳酸钙、 硫酸钡等载体催化剂。 本实施 例优选乙酸钯， 可以更好地提高反应选择性和反应转化率。 3.中间体A3的制备 原工艺使用甲醛、 氢氧化钯还原硝基， 再用钯碳脱除苄基， 改进为采用甲酸、 钯碳体系 还原硝基， 同时脱除苄基， 收率提高了13.36。 实施例中催化剂， 不限于钯碳， 诸如： 氢氧化钯以及钯附着在各类金属盐， 如氧化铝、 二 氧化硅、 硅藻土等。 优选钯碳。

31、， 可以更好地促进反应， 并能在脱保护基方面， 发挥着重要的作 用。 4.中间体A4的制备 取代步骤里， 原先使用了4,5-双(二苯基瞵)-9， 9-二甲基三环二苯并配体(Xantphos)， 但是产品纯度较差， 收率低， 我们采用了BINAP为配体催化剂。 实施例采用催化剂不限于BINAP配体催化剂， 诸如： 2-双环己基膦-2-2 ,4 ,6 -三异丙 基联苯、 2-双环己基膦-2 ,6 -二甲氧基联苯、 2-二环己基膦-2 ,6 -二异丙氧基-1,1 -联 苯、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、 1,1 -双(二苯基膦)二茂铁、 1,1 -联二萘酚、 说明书 6/9 页 11 。

32、CN 107382983 A 11 ()-2,2 -双-(二苯膦基)-1,1 -联萘、 三环己基膦等。 其中BINAP作为配体催化剂， 可明显 提高反应收率。 5.中间体A5的制备 原先技术对产品的精制， 使用了大量的水和有机混合溶剂， 不易回收， 产生大量的有机 废液， 改进后采用常规析晶的方法， 即可达到。 经过筛选发现， 使用本发明的解决方法可以克服现有技术的上述缺陷。 有关优点的实验数据参见后边的实施例： 附图说明： 图1、 终产品的1HNMR 具体实施方式： 以下通过实施例进一步说明本发明。 0011 实施例 0012 4(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-硝基-苯基胺的制备。

33、(A1) 将化合物3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇28g、 THF140ml、 金属钠6.32g加入到250ml三颈瓶 中， 搅拌下加热至66回流4h， 冷却至55， 加入4-氨基-3-硝基氯苯40.4g， 搅拌下加热， 控 温在5060反应24h， 向反应瓶中加入乙酸乙酯180ml， 在3540搅拌0.5h， 然后过滤， 用180mlx2冲洗滤饼， 滤液用分别用0.5N氢氧化钠500ml和氯化钠饱和溶液洗涤， 有机相用 30g无水硫酸镁干燥0.5h， 过滤掉干燥剂， 减压浓缩滤液， 浓缩剩余物加入异丙醇140ml,在1 520下搅拌10h， 过滤析出的固体， 40鼓风干燥， 得红橙色固体45.2。

34、8g， 收率75.3。 0013 (8-苄氧基-喹啉-2-基)- 【4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)2-硝基-苯基】 -胺 的制备(A2) 将化合物8-苄氧基喹啉-2-氯47.2g、 A1 50g、 碳酸钾80g、 DIPHOS4.3g、 甲苯700ml加入 到2L三颈瓶中， 加入乙酸钯0.9g， 搅拌均匀。 搅拌下升温， 控温在98100反应2430h。 反 应完成后， 降温至55加入二氯乙烷700ml。 搅拌10min， 加硅藻土过滤反应液中的固体， 滤 饼用500ml二氯乙烷冲洗。 将滤液浓缩至干， 加入乙酸乙酯480ml,加热至回流， 降温至20 25析晶1020h。 过滤析。

35、出的固体， 50鼓风干燥， 得到橙色固体即为A2， 79 .69g， 96.37。 0014 2- 【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】 -喹啉-8-醇的制备 (A3) 将化合物A2 65g、 乙醇650ml、 三乙胺101.4ml、 钯/碳13g加入到1L三颈瓶中， 搅拌均匀。 然后加热反应液至45， 滴加甲酸28.6ml， 约40min滴加完毕。 加热反应液5055， 反应20 24h。 TLC检测反应完全(展开剂： 二氯甲烷)， 停止加热， 降至40。 硅藻土过滤， 150ml乙醇洗 涤滤饼。 滤液中加入甲脒乙酸盐30g， 加热回流8h。 然后降温至2025析。

36、晶1020h,过滤， 干燥得到类白色(或黄色)固体即为A3， 47.51g,95.36。 。 0015 三氟-甲磺酸-2- 【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】 -喹啉- 8-基酯的制备(A4) 说明书 7/9 页 12 CN 107382983 A 12 将化合物A3 20g、 DMF60ml、 三氟甲基磺酰氯21.8g、 吡啶11.2g加入到250ml三颈瓶中， 搅拌均匀。 控温在2530反应2030h。 反应完全后， 过滤析出的固体， 滤饼用DMF 20ml洗 涤， 然后再用正己烷40ml洗涤。 40鼓风干燥， 所得米黄色固体即为A4,24.89g ,收率 9。

37、1.16。 0016 (1-2- 【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】 -喹啉-8-基-哌 啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备(A5) 向250ml三颈瓶中加入BINAP 0.8g、 甲苯70ml， 控温在2025搅拌0.5h。 再向瓶中加 入A4 10g、 哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯8.2g、 碳酸钾9.4g,搅拌下将反应液加热至85， 保持 此温度反应2430h。 TLC检测， 反应是否完全。 反应完全， 停止加热。 降温至30， 加入二氯乙烷50ml， 加硅藻 土过滤掉反应液中的固体， 滤饼用二氯乙烷50ml洗涤。 然后将反应液浓缩至干， 然后加入乙 酸乙酯1。

38、50ml， 2025搅拌8h。 过滤掉溶液中析出的固体， 滤液用2.5氨水溶液2x90ml洗 涤。 再次将有机相浓缩至干， 加入乙腈50ml， 2025搅拌析晶1020h。 过滤析出的固体， 40鼓风干燥得到橙黄色固体既得A5， 10.41g， 收率94.16。 0017 (1-2- 【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】 -喹啉-8-基-哌 啶-4-基胺的制备(A6) 将化合物A5精制品2g、 乙醇钠1.8g、 2-甲基四氢呋喃30ml和水0.08ml加入到100ml三颈 瓶中， 搅拌均匀。 将该混合物加热至回流， 并在回流下搅拌34h。 TLC检测， 反应完全。 。

39、停止加热， 加入纯化水60ml， 萃取分层。 水相用乙酸乙酯2X20ml萃 取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液20ml洗涤。 减压浓缩有机相， 向浓缩剩余物中加入30ml 乙酸乙酯， 在2025搅拌析晶3h。 过滤析出的固体， 滤液减压浓缩至干。 向剩余物中加入 14ml乙酸乙酯， 在2025搅拌析晶10h。 过滤析出的固体， 干燥得淡黄色固体即为A6， 1, 613g,收率98.77。 0018 (1-2- 【5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基】 -喹啉-8-基-哌 啶-4-基胺的精制(A6的纯化) 称取A6粗品10g、 乙醇100ml加入250ml三颈瓶中， 搅。

40、拌下加热至回流溶清。 然后降至室 温， 加入苯磺酸3.8g再加热至回流0.5h。 缓慢降至室温析晶16h， 过滤析出的固体， 干燥。 将干燥后的固体加入到100ml水中， 用10氢氧化钠调至pH1012， 继续搅拌0.5h。 加入二氯甲烷3x50ml萃取， 有机相用50ml饱和氯化钠洗涤。 有机相中加入无水硫酸镁3g和 活性炭1g， 室温搅拌1h。 过滤掉固体， 滤液减压浓缩。 得到的油状物加入乙酸乙酯100ml， 室 温析晶4h。 过滤析出的固体， 40鼓风干燥得到固体既为成品9.34g， 结晶率93.40。 0019 终产品的1HNMR(详见附图) (d6-DMSO): 9.17(s,1H。

41、), 8.91(d,1H,J8.7Hz), 8.53(d,1H,J9.0Hz)， 8.16(d, 1H,J9.0Hz)， 7.60(d,1H,J7.5Hz)， 7.49(t,1H,J7.9Hz)7.29(d,1H,J2.4Hz)， 7.27 (d,1H,J7.6Hz)， 7.19(dd,1H,J9.2hz,2.5Hz)4.56(d,2H,J5.6Hz),4.34(d,2H,J 5.7Hz),4.15(s,2H),3.75(d,2H,J10.1Hz)， 2.80(m,3H)， 1.92(d,2H,J11.1Hz)， 1.71 (m,2H),1.41(s,3H) 0020 前面已经详细了本发明， 包括其优选的实施方案。 但是， 应当明白， 考虑到本发明 公开的内容， 本领域技术人员可在下述权利要求书的范围内对本发明进行改变和/或改进， 说明书 8/9 页 13 CN 107382983 A 13 这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。 说明书 9/9 页 14 CN 107382983 A 14 图1 说明书附图 1/1 页 15 CN 107382983 A 15 。