一种他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810997285.9 (22)申请日 2018.08.29 (71)申请人 上海晋景化学有限公司 地址 201500 上海市金山区亭林镇林宝路 39号6幢M15室 申请人 江西华邦药业有限公司 (72)发明人 谢骏陈学军李琴陈祥国 (74)专利代理机构 南昌洪达专利事务所 36111 代理人 何磊 (51)Int.Cl. C07D 499/87(2006.01) C07D 499/04(2006.01) (54)发明名称 一种他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法 (57)摘要。

2、 本发明提供一种他唑巴坦二苯甲酯中间体 的制备方法， 采用1H-1,2,3-三氮唑与DBU反应， 形成1,2,3-三氮唑与DBU盐的反应溶液， 然后将2 -氯甲基-2-甲基青霉烷-3-羧酸二苯甲酯 的溶液滴入上述制备的反应溶液中， 在卤代烃， 酮类， 醇类有机溶剂中， 在-530条件下反应， 可以显著抑制不希望的副产物头孢烷(cepham) 和甲基异构化(ciso)化合物的产生， 生成2-甲 基-2-(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯。 整个合成路线的原料均廉价 易得， 操作简便， 副产物少， 收率高， 易提纯， 生产 成本低， 工艺绿色环保， 十分适合于工业化生产，。

3、 具有极强的工业应用价值。 权利要求书1页 说明书6页 CN 108912143 A 2018.11.30 CN 108912143 A 1.一种他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 步骤a： 将1H-1， 2， 3-三氮唑、 低级脂肪醇溶液冷却到05， 加入DBU， 搅拌反应， 形成 络合盐溶液； 步骤b： 将2 -氯甲基-2 -甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯的有机溶液滴加至步骤a得到 的络合盐溶液中， -55保温反应0.51小时， 然后升温至2025保温， 反应结束后， 淋 洗， 分层， 浓缩， 加入溶剂析晶， 过滤， 得白色固体， 即为2 -甲基-2 -(1,。

4、2,3-三氮唑-1-基) 甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯； 具体合成路线为： 2.根据权利要求1所述的他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 a中， 所述低级脂肪醇为甲醇、 乙醇或异丙醇中的一种或两种以上混合物。 3.根据权利要求1所述的他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 a中， 1H-1， 2， 3-三氮唑与DBU的投料摩尔比为1： 11.5。 4.根据权利要求1所述的他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 a中， 所述反应温度为05， 反应时间为11.5小时。 5.根据权利要求1所述的他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法， 其特征。

5、在于， 所述步骤 b中， 用到的有机溶剂为低级卤代烃、 酮类或低级脂肪醇。 6.根据权利要求5所述的他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 b中， 所述低级卤代烃为二氯甲烷， 氯仿； 酮类为丙酮； 低级脂肪醇为甲醇、 乙醇或异丙醇。 7.根据权利要求1所述的他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 b中， 2 -氯甲基-2 -甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯与1H-1， 2， 3-三氮唑的投料摩尔比为1： 1 2。 8.根据权利要求1所述的他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 b中， 反应温度为-530。 权利要求书 1/1 页 2 C。

6、N 108912143 A 2 一种他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药化工制备技术领域， 具体涉及一种他唑巴坦二苯甲酯关键中间体 2 -甲基-2 -(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯的制备方法。 背景技术 0002 他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类 -内酰胺酶抑制剂， 其化学 名为2S-(2a,2 ,5e)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3,-三唑-1-甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环 (3,2,0)-庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物。 它是目前临床效果最佳的 内酰胺酶抑制剂， 具有 稳定性高， 活性低， 毒性低。

7、， 抑酶活性强等特点。 1992年， 他唑巴坦复合药(他唑巴坦/哌拉西 林),首次在法国上市， 用于治疗多种细菌感染。 他唑巴坦二苯甲酯是他唑巴坦的前体， 而化 合物2 -甲基-2 -(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯化学式(1)是他 唑巴坦二苯甲酯的关键中间体。 其结构式如下： 0003 0004 目前文献报道的他唑巴坦的关键中间体2 -甲基-2 -(1,2,3-三氮唑-1-基)甲 基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯的合成方法大致有如下几种路线： 0005 (1)文献US4898939中报道如下路线： 0006 0007 (2)中国专利CN105085544A中报道如下路。

8、线： 说明书 1/6 页 3 CN 108912143 A 3 0008 0009 (3)文献WO21014037893A1中报道如下路线： 0010 0011 (4) 中国药物化学杂志 ， 丁成荣， 2012年4月， 22卷第2期， p117119中报道： 0012 0013 (5)中国专利CN101048417B中报道如下路线： 0014 0015 综合上述几条路线总结， 采用的路线都是用2 -氯(或溴)甲基青霉烷基二苯甲酯 直接与三氮唑直接缩合反应制备2 -甲基-2 -(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基青霉烷-3 -羧 酸二苯甲酯。 虽然该路线操作简单， 工艺条件温和， 但是不可避免地产。

9、生异构体杂质化学 式(2)和甲基异构化杂质化合物(3)。 其结构是如下： 说明书 2/6 页 4 CN 108912143 A 4 0016 0017 路线(1)中用到剧毒氧化汞或汞盐催化剂， 安全环保受影响， 且收率不高， 不适合 工业化生产； 路线(2)中报道用1， 2， 3-三氮唑转换为其钠或钾盐， 再与2 -氯甲基青霉烷基 二苯甲酯缩合， 1， 2， 3-三氮唑钠盐或钾盐制备复杂， 需要用THF提取分层， 再减压蒸馏除水， 再用溶剂析晶， 车间操作周期长， 能耗大， 且反应过程中并没有抑制副产物的产生， 缩合收 率仅为60， 收率相比提高不大， 成本没有得到降低， 工业化生产没有优势；。

10、 路线(3)、 (4)、 (5)三条路线都是也是采用2 -氯(或溴)甲基青霉烷基二苯甲酯和1H-1， 2， 3-三氮唑直接缩 合， 区别在于所用的缩合碱不同， 催化剂不同， 这三条路线都存在收率低， 都不能抑制副产 物头孢烷(cepham)和甲基异构化(ciso)化合物产生成本高的特点； 路线(5)报道采用离子 交换树脂， 采用2 -氯甲基青霉烷基二苯甲酯与三氮唑反应， 可以提高选择性， 部分抑制副 产物头孢烷(cepham)的生成， 但是收率还是偏低， 实例报道最好的产物与副产物头孢烷选 择性比例为7.01： 1， 且对比实例报道采用2 -氯甲基青霉烷基二苯甲酯与三氮唑在低温时 不发生反应，。

11、 需要在40左右反应， 但是产物与副产物头孢烷选择性比例为4.24.55： 1， 没有改善反应的选择性， 收率低， 成本增加， 工业化放大生产经济价值低。 因此， 开发一条路 线具有安全， 绿色， 环保， 经济价值高的他唑巴坦二苯甲酯关键中间体2 -甲基-2 -(1,2, 3-三氮唑-1-基)甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯的合成方法对他唑巴坦工业化生产具有极 其重要意义。 发明内容 0018 本发明的目的在于提供一种工艺生产安全， 操作简单， 能过显著抑制副产物头孢 烷(cepham)和甲基异构化(ciso)化合物产生， 是成本较低的他唑巴坦二苯甲酯关键中间体 2 -甲基-2 -(1,2,3-。

12、三氮唑-1-基)甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯制备方法， 有效解决目 前存在的技术困难。 0019 一种他唑巴坦二苯甲酯关键中间体2 -甲基-2 -(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基青 霉烷-3 -羧酸二苯甲酯的制备方法， 包括如下步骤： 0020 步骤a： 将1H-1， 2， 3-三氮唑、 低级脂肪醇溶液冷却到05， 加入DBU， 搅拌反应， 形成络合盐溶液； 0021 步骤b： 将2 -氯甲基-2 -甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯的有机溶液滴加至步骤a 得到的络合盐溶液中， -55保温反应0.51小时， 然后升温至2025保温， 反应结束 后， 淋洗， 分层， 浓缩， 加入溶剂析晶， 过滤。

13、， 得白色固体， 即为2 -甲基-2 -(1,2,3-三氮唑- 1-基)甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯； 0022 具体合成路线为： 说明书 3/6 页 5 CN 108912143 A 5 0023 0024 优选地， 所述步骤a中， 所述低级脂肪醇为甲醇、 乙醇或异丙醇中的一种或两种以 上混合物。 0025 优选地， 所述步骤a中， 1H-1， 2， 3-三氮唑与DBU的投料摩尔比为1： 11.5。 0026 优选地， 所述步骤a中， 所述反应温度为05， 反应时间为11.5小时。 0027 优选地， 所述步骤b中， 用到的有机溶剂为低级卤代烃、 酮类或低级脂肪醇。 0028 进一步优选地。

14、， 所述步骤b中， 所述低级卤代烃为二氯甲烷， 氯仿； 酮类为丙酮； 低 级脂肪醇为甲醇、 乙醇或异丙醇。 0029 优选地， 所述步骤b中， 2 -氯甲基-2 -甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯与1H-1， 2， 3- 三氮唑的投料摩尔比为1： 12。 0030 优选地， 所述步骤b中， 反应温度为-530。 0031 与现有技术相比， 本发明的优点是： 0032 1.选用原料2 -氯甲基-2 -甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯和1H-1， 2， 3-三氮唑的 制造工艺成熟， 不受原料限制； 此合成路线较短， 操作简单， 条件温和， 适合工业化生成。 0033 2.本技术先采用强碱性试剂DBU与。

15、三氮唑络合成盐， 再与2 -氯甲基-2 -甲基青霉 烷-3 -羧酸二苯甲酯缩合； DBU既作为碱， 又作催化剂， 可以提高了反应活性和选择性， 可以 显著抑制不希望产生的副产物头孢烷(cepham)和甲基异构化(ciso)化合物产生， 降低了三 氮唑的投料量， 提高了收率， 同时DBU还可以回收套用， 大大降低原料成本， 工艺绿色环保， 适合工业化生产。 具体实施方式 0034 下面结合实施例对本发明作进一步说明， 但不作为本发明的限定。 0035 2 -氯甲基-2 -甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯的制备 0036 以6， 6-二氢青霉烷酸二苯甲酯亚砜为原料， 参照文献synthesis,19。

16、86， (4)， 292的 制备方法， 得到2 -氯甲基-2 -甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯。 0037 实施例1 0038 1、 络合盐的制备 0039 在1L反应烧瓶中投入三氮唑16.6g(0.24mol)， 甲醇83ml， 搅拌， 冷却到内温0， 加 入DBU36.5g(0.24mol)， 保温搅拌1.5小时； 得到络合盐溶液， 保温待用。 0040 2、 2 -甲基-2 -(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯的制备 说明书 4/6 页 6 CN 108912143 A 6 0041 向上步得到的络合盐溶液中滴加2 -氯甲基-2 -甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯。

17、 80.4g(0.2mol)和二氯甲烷320ml溶液， 滴加2小时； 滴加完毕， 0保温0.5小时， 然后升温至 20， 保温反应， 取样检测直至原料2 -氯甲基-2 -甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯消失； 反 应完毕， 加入水200ml洗涤2次， 分层， 有机相减压浓缩， 加入二氯甲烷160ml， 升温40， 搅拌 溶解， 保温滴加正己烷320ml， 滴毕保温搅拌1小时， 慢慢降温至室温， 保温搅拌1小时， 然后 冷却至0， 保温搅拌1小时， 过滤， 得到白色固体， 即为2 -甲基-2 -(1,2,3-三氮唑-1-基) 甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯湿品， 真空干燥得74g， 摩尔收率85，。

18、 ESI(m/z):434.51。 0042 实施例2 0043 1、 络合盐的制备 0044 在1L反应烧瓶中投入三氮唑16.6g(0.24mol)， 乙醇83ml， 搅拌， 冷却到内温5， 加 入DBU39.5g(0.26mol)， 保温搅拌1.5小时； 得到络合盐溶液， 保温待用。 0045 2、 2 -甲基-2 -(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯的制备 0046 向上步得到的络合盐溶液中滴加2 -氯甲基-2 -甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯 80.4g(0.2mol)和丙酮160ml溶液， 滴加3小时； 滴加完毕， 5保温0.5小时， 然后升温至25 ， 取。

19、样检测直至原料2 -氯甲基-2 -甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯消失； 反应完毕， 加入 二氯甲烷400ml， 水300ml洗涤2次， 分层， 有机相减压浓缩， 加入乙酸乙酯160ml， 升温40， 搅拌溶解， 保温滴加石油醚320ml， 滴毕保温搅拌1小时， 慢慢降温至室温， 保温搅拌1小时， 然后冷却至5， 保温搅拌1小时， 过滤， 得到白色固体， 即为2 -甲基-2 -(1,2,3-三氮唑- 1-基)甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯湿品， 真空干燥得71g， 摩尔收率82， ESI(m/z): 434.51。 0047 实施例3 0048 1、 络合盐的制备 0049 在1L反应烧瓶中投入。

20、三氮唑16.6g(0.24mol)， 异丙醇83ml， 搅拌， 冷却到内温0， 加入DBU36.5g(0.24mol)， 保温搅拌1.5小时； 得到络合盐溶液， 保温待用。 0050 2、 2 -甲基-2 -(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯的制备 0051 向上步得到的络合盐溶液中滴加2 -氯甲基-2 -甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯 96.48g(0.24mol)和氯仿320ml溶液， 滴加2小时； 滴加完毕， -5保温1小时， 然后升温至20 ， 保温反应， 取样检测直至原料2 -氯甲基-2 -甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯消失； 反应 完毕， 加入水200ml。

21、洗涤2次， 分层， 有机相减压浓缩， 加入二氯甲烷160ml， 升温40， 搅拌溶 解， 保温滴加正己烷320ml， 滴毕保温搅拌1小时， 慢慢降温至室温， 保温搅拌1小时， 然后冷 却至0， 保温搅拌1小时， 过滤， 得到白色固体， 即为2 -甲基-2 -(1,2,3-三氮唑-1-基)甲 基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯湿品， 真空干燥得87.39g， 摩尔收率83.8， ESI(m/z): 434.51。 0052 实施例4 0053 1、 络合盐的制备 0054 在1L反应烧瓶中投入三氮唑16.6g(0.24mol)， 甲醇83ml， 搅拌， 冷却到内温2， 加 入DBU45.67g(0.3。

22、mol)， 保温搅拌1.2小时； 得到络合盐溶液， 保温待用。 0055 2、 2 -甲基-2 -(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯的制备 0056 向上步得到的络合盐溶液中滴加2 -氯甲基-2 -甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯 说明书 5/6 页 7 CN 108912143 A 7 64.32g(0.16mol)和丙酮320ml溶液， 滴加2.5小时； 滴加完毕， 0保温0.5小时， 然后升温至 25， 保温反应， 取样检测直至原料2 -氯甲基-2 -甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯消失； 反 应完毕， 加入水200ml洗涤2次， 分层， 有机相减压浓缩， 加入二氯。

23、甲烷160ml， 升温40， 搅拌 溶解， 保温滴加正己烷320ml， 滴毕保温搅拌1小时， 慢慢降温至室温， 保温搅拌1小时， 然后 冷却至2， 保温搅拌1小时， 过滤， 得到白色固体， 即为2 -甲基-2 -(1,2,3-三氮唑-1-基) 甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯湿品， 真空干燥得59g， 摩尔收率84.9， ESI(m/z):434.51。 0057 实施例5 0058 1、 络合盐的制备 0059 在1L反应烧瓶中投入三氮唑16.6g(0.24mol)， 乙醇83ml， 搅拌， 冷却到内温5， 加 入DBU54.8g(0.36mol)， 保温搅拌1.5小时； 得到络合盐溶液， 保。

24、温待用。 0060 2、 2 -甲基-2 -(1,2,3-三氮唑-1-基)甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯的制备 0061 向上步得到的络合盐溶液中滴加2 -氯甲基-2 -甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯 48.24g(0.12mol)和乙醇320ml溶液， 滴加3小时； 滴加完毕， 5保温0.5小时， 然后升温至30 ， 保温反应， 取样检测直至原料2 -氯甲基-2 -甲基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯消失； 反应 完毕， 加入水200ml洗涤2次， 分层， 有机相减压浓缩， 加入二氯甲烷160ml， 升温40， 搅拌溶 解， 保温滴加正己烷320ml， 滴毕保温搅拌1小时， 慢慢降温至室温， 保温搅拌1小时， 然后冷 却至5， 保温搅拌1小时， 过滤， 得到白色固体， 即为2 -甲基-2 -(1,2,3-三氮唑-1-基)甲 基青霉烷-3 -羧酸二苯甲酯湿品， 真空干燥得44.16g， 摩尔收率84.7， ESI(m/z): 434.51。 0062 以上所述仅为本发明较佳的实施例， 并非因此限制本发明的实施方式及保护范 围， 对于本领域技术人员而言， 应当能够意识到凡运用本发明说明书内容所作出的等同替 换和显而易见的变化所得到的方案， 均应当包含在本发明的保护范围内。 说明书 6/6 页 8 CN 108912143 A 8 。