书签分享收藏举报版权申诉 / 8

立即下载加入VIP,免费下载

当前位置：首页 > > 一种西他沙星中间体的拆分母液中副产物的消旋回收方法.pdf

一种西他沙星中间体的拆分母液中副产物的消旋回收方法.pdf

上传人：狗**

文档编号：8888790

上传时间：2021-01-10

格式：PDF

页数：8

大小：400.41KB

《一种西他沙星中间体的拆分母液中副产物的消旋回收方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种西他沙星中间体的拆分母液中副产物的消旋回收方法.pdf（8页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810629687.3 (22)申请日 2018.06.19 (71)申请人武汉大学地址 430072 湖北省武汉市武昌区珞珈山武汉大学 (72)发明人周海兵杨录蒙秋妤 (74)专利代理机构武汉科皓知识产权代理事务所(特殊普通合伙) 42222 代理人彭劲松 (51)Int.Cl. C07C 61/15(2006.01) C07C 47/353(2006.01) C07C 23/18(2006.01) C07C 45/41(2006.01) C07C 51/1。

2、6(2006.01) C07C 51/487(2006.01) C07C 17/263(2006.01) C07B 57/00(2006.01) (54)发明名称一种西他沙星中间体的拆分母液中副产物的消旋回收方法 (57)摘要本发明公开了一种西他沙星中间体的拆分母液中副产物的消旋回收方法。具体包括如下：（1）将外消旋体2-氟环丙烷羧酸拆分得到的副产物(1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸和(1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸；（2）将回收的反式副产物经还原反应得到反式2-氟环丙烷甲醛；（3）将反式2-氟环丙烷甲醛转化成反式（3- （2-氟环丙基）烯丙基）苯；（4）再将。

3、反式（3- （2-氟环丙基）烯丙基）苯消旋化后，进一步氧化及拆分得到西他沙星中间体(1S, 2S)-2-氟环丙烷羧酸。由此提供了一种条件温和，操作简便，可工业化应用生产的西他沙星副产物反式中间体消旋化回收方法。权利要求书2页说明书5页 CN 108911972 A 2018.11.30 CN 108911972 A 1.一种西他沙星中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于，包括如下步骤： (1)外消旋的式(II)所示的2-氟环丙烷羧酸拆分：将外消旋的式(II)2-氟环丙烷羧酸使用(-)-马钱子碱、 (-)-番木鳖碱、 D-。

4、(-)-麻黄碱、 (+)或(-)- -苯乙胺拆分，拆分后滤液即为母液；然后母液经盐酸水溶液和水洗，干燥后得到所需要的中间体式(III)(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸及副产物(1R,2S)-2-氟环丙烷羧酸IV),(1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸(V)和(1S, 2R)-2-氟环丙烷羧酸(VI)； (2)还原：步骤(1)所述(1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸(V)和(1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸(VI) 的还原使用三叔丁氧基氢化锂铝在低温下实现，反应过程如下 (a)在无水无氧条件下，往50eq DCM、 20eq DMF混合物中缓慢加入1.5eq草酰氯， 0下搅拌1h，室温。

5、旋干待用； (b)在无水无氧条件下，往(a)所得物中加入20eq乙腈， 40eq THF，冷至-30；将1eq (1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸(V)和(1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸(VI)的混合物,2eq吡啶， 50eq THF混合均匀，在30min中将该混合物加入反应瓶中， -30搅拌1h， -20搅拌30min；冷至- 90，加入2eq三叔丁氧基氢化锂铝在30min中加入反应瓶， -90搅拌30min；反应结束，加入20eq稀盐酸(2M)，去冰浴，用100eq乙醚萃取三次，萃取液中加入10eq饱和碳酸氢钠溶液 (2次)及50eq H2O洗涤，加无水硫酸钠，干。

6、燥后得淡黄色液体，式(VII)所示的2-氟环丙烷甲醛： (3)烷基化：步骤(2)所述式(VII)所示的2-氟环丙烷甲醛的烷基化使用磷叶立德经 witting反应制得，反应过程如下： (a)在无水无氧条件下，往反应瓶中依次加入3eq三氯氧磷， 1eq 2-溴乙苯，用50eq甲苯做溶剂，回流12h，旋干得磷叶立德固体； (b)在无水无氧条件下，往上述所得物中加入20eq THF及5eq叔丁醇钾，回流1h，冷至室温，加入上述回收式(VII)2-氟环丙甲醛1eq，回流2h，反应结束，用饱和碳酸氢钠洗，并用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后通过层析柱将产物纯化，得到式(。

7、VIII)(3-(2-氟环丙基)烯丙基)苯； (4)消旋化：步骤(3)所述式(VIII)(3-(2-氟环丙基)烯丙基)苯的消旋化方法使用自由基引发剂及液溴进行，实验方法如下：在无水无氧条件下，往上述所得化合物加入0.05eq自由基引发剂，用100eq甲苯作溶剂，升温至8085；在15min内加入2eq Br2及50eq CCl4的混合溶液，搅拌片刻，加入3eq 10的氢氧化钠溶液，混匀并静置分层；水层用20稀硫酸调pH，至pH2，所得物用甲苯萃取，萃取液水洗到中性，干燥得产物； (5)氧化：消旋化的产物的氧化方法使用氧化剂实现，实验方法如下：权利要求。

8、书 1/2 页 2 CN 108911972 A 2 将2eq氧化剂分批次加入上述步骤(4)所得化合物中，将混合物加热到70反应3h，升温至90反应4h，反应结束，将反应物过滤并用热水洗涤；减压下旋蒸至反应液约剩10mL，缓慢加入1M HCl直至pH4，干燥；经柱层析纯化后得白色固体产物，为式(II)所示的2-氟环丙烷羧酸。 2.根据权利要求1所述的西他沙星中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于，步骤(1)所述盐酸水溶液溶度为2-30mol/L，优选为6-20mol/L。 3.根据权利要求1所述的西他沙星中间体(1S,2S)。

9、-2-氟环丙烷羧酸的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于，步骤(3)(a)所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、甲醇，优选甲苯。 4.根据权利要求1所述的西他沙星中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于，步骤(4)所述的消旋化反应时间为1-48小时。 5.根据权利要求1所述的西他沙星中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于，步骤(4)所述的消旋方法包括使用自由基引发和光引发，自由基引发剂为偶氮二异丁氰或过氧苯甲酰，优选偶氮二异丁氰。 6.根据权利要求1所述的西他沙星中间体(1S,2S。

10、)-2-氟环丙烷羧酸的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于，步骤(5)所述氧化剂为高锰酸钾、间氯过氧苯甲酸、臭氧、过氧化氢溶液中的任意一种。 7.根据权利要求1所述的西他沙星中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于，步骤(5)所述氧化剂的使用量为原料的2-5倍。权利要求书 2/2 页 3 CN 108911972 A 3 一种西他沙星中间体的拆分母液中副产物的消旋回收方法技术领域 0001 本发明涉及药物中间体的制备领域，具体涉及一种具有广谱抗菌药物-西他沙星的中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的拆分母液中副产物的消旋化回。

11、收方法。背景技术 0002 西他沙星是一种新型喹诺酮类抗菌素，临床应用表明对于革兰氏阳性菌及阴性菌都具有很好的抗菌活性。构-效关系研究表明结构中顺式氟丙胺基团的引入使西他沙星对于细菌酶的选择性提高，并且有利于减少了喹诺酮类药物的毒副作用。 (1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸是合成西他沙星的关键中间体。所公开的文献报道如下。 0003 首先， 1984年报道如下经典的合成方法 (Bulletin of Faculty of Education.Wakayama University,1984,33,33)。将二溴氟卡宾加入到丁二烯中，由此得到 1-溴-1-氟-2-乙烯基环丙烷。

12、。进一步氧化、成酯、脱溴、水解后拆分得到目标产物。然而，上述过程需要多个反应步骤。此外，制备过程中需要使用剧毒且昂贵Bu3SnH，不利于工业化应用。 0004 0005 随后，在1998年Akihiro Imura报道了一种通过微生物选择性拆分2-氟环丙烷羧酸的方法(Tetrahedron:Asymmetry,1998,9,3047-3052)，其从土壤中筛选出具有高特异性的菌株与2-氟环丙烷羧酸培养，获得了高对映异构体纯度的(1S， 2S)-2-氟环丙烷羧酸酯产物(98e.e.)，但未见后续的工业化应用报道。 0006 0007 最近， Yasumichi。

13、 Fukuda等人(The Journal of organic chemistry,2014,79, 7226-7231)报道了一种通过铑催化1-氟-1-(苯基磺酰基)-乙烯与重氮酯的反应可以实现较高立体选择性合成顺式-2-氟环丙烷羧酸的合成。但是拆分后剩余的反式-2-氟环丙烷羧酸难以转化，并会造成资源的浪费。 0008 0009 上述所报道的(1R,2S)-2-氟环丙烷羧酸制备工艺均存在很多不足，如副反应多、使用昂贵的催化剂、反应时间长、中间体副产物未回收利用导致生产成本高等问题。为了降说明书 1/5 页 4 CN 108911972 A 4 低生产成本、提高产品总收。

14、率，对中间体拆分母液中副产物进行消旋化回收将是一种非常具有应用前景及良好经济效益的方式。上述文献中报道的中间体拆分后所得到的副产物式 (1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸和(1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸，目前还没有相关的文献及专利报道进行消旋化回收；因此开发一种具有良好工业应用前景的拆分母液中副产物的方法受到相关科研工作者极大的关注。发明内容 0010 本发明的目的是克服现有的技术缺点，提供一种温和、操作简便、物耗少、污染较少的西他沙星中间体的拆分母液中副产物的消旋化回收方法，即将外消旋的式(II)所示的 2-氟环丙烷羧酸使用优选的手性碱性拆分后得到副产物(1R,2R。

15、)-2-氟环丙烷羧酸(V)和 (1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸(VI)；将式(V)和(VI)所示的2-氟环丙烷羧酸还原，得到式(VII) 所示的反式-2-氟环丙烷甲醛；将式(VII)反式-2-氟环丙烷甲醛与Witting试剂反应得到式 (VIII)(3-(2-氟环丙基)烯丙基)苯；再经消旋化及氧化反应可回收得到外消旋()2-氟环丙烷羧酸。采用此法，可将拆分后的母液中废弃的(1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸(V)和(1S,2R)- 2-氟环丙烷羧酸(VI)重新转化为西他沙星的中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸。其反应过程如下： 0011 0012 本发明采用的技术方案如下：。

16、0013 一种西他沙星中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的拆分副产物的消旋化回收方法，包括如下步骤： 0014 (1)外消旋的式(II)所示的2-氟环丙烷羧酸拆分：将外消旋的式(II)2-氟环丙烷羧酸使用(-)-马钱子碱、 (-)-番木鳖碱、 D-(-)-麻黄碱、 (+)或(-)- -苯乙胺拆分，拆分后滤液即为母液；然后母液经盐酸水溶液和水洗，干燥后得到所需要的中间体式(III)(1S,2S)- 2-氟环丙烷羧酸及副产物(1R,2S)-2-氟环丙烷羧酸IV),(1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸(V)和 (1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸(VI)；说明书 2/5 页 5 CN 1。

17、08911972 A 5 0015 0016 (2)还原：步骤(1)所述(1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸(V)和(1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸 (VI)的还原使用三叔丁氧基氢化锂铝在低温下实现，反应过程如下 0017 (a)在无水无氧条件下，往50eq DCM、 20eq DMF混合物中缓慢加入1.5eq草酰氯， 0 下搅拌1h，室温旋干待用； 0018 (b)在无水无氧条件下，往(a)所得物中加入20eq乙腈， 40eq THF，冷至-30；将 1eq(1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸(V)和(1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸(VI)的混合物,2eq吡啶， 50eq THF混合均。

18、匀，在30min中将该混合物加入反应瓶中， -30搅拌1h， -20搅拌30min；冷至- 90，加入2eq三叔丁氧基氢化锂铝在30min中加入反应瓶， -90搅拌30min；反应结束，加入20eq稀盐酸(2M)，去冰浴，用100eq乙醚萃取三次，萃取液中加入10eq饱和碳酸氢钠溶液 (2次)及50eq H2O洗涤，加无水硫酸钠，干燥后得淡黄色液体，式(VII)所示的2-氟环丙烷甲醛： 0019 0020 (3)烷基化：步骤(2)所述式(VII)所示的2-氟环丙烷甲醛的烷基化使用磷叶立德经witting反应制得，反应过程如下。 0021 (a)在无水无氧条件下，。

19、往反应瓶中依次加入3eq三氯氧磷， 1eq 2-溴乙苯，用50eq 甲苯做溶剂，回流12h，旋干得磷叶立德固体； 0022 (b)在无水无氧条件下，往上述所得物中加入20eq THF及5eq叔丁醇钾，回流1h，冷至室温，加入上述回收式(VII)2-氟环丙甲醛1eq，回流2h，反应结束，用饱和碳酸氢钠洗，并用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后通过层析柱将产物纯化，得到式(VIII)(3-(2-氟环丙基)烯丙基)苯； 0023 (4)消旋化：步骤(3)所述式(VIII)(3-(2-氟环丙基)烯丙基)苯的消旋化方法使用自由基引发剂及液溴进行，实验方法如下： 0024 。

20、在无水无氧条件下，往上述所得化合物加入0.05eq自由基引发剂，用100eq甲苯作溶剂，升温至8085；在15min内加入2eq Br2及50eq CCl4的混合溶液，搅拌片刻，加入3eq 10的氢氧化钠溶液，混匀并静置分层；水层用20稀硫酸调pH，至pH2，所得物用甲苯萃取，萃取液水洗到中性，干燥得产物； 0025 (5)氧化：消旋化的产物的氧化方法使用氧化剂实现，实验方法如下： 0026 将2eq氧化剂分批次加入上述步骤(4)所得化合物中，将混合物加热到70反应 3h，升温至90反应4h，反应结束，将反应物过滤并用热水洗涤；减压下旋蒸至反应液约剩。

21、10mL，缓慢加入1M HCl直至pH4，干燥；经柱层析纯化后得白色固体产物，为式(II)所示的 2-氟环丙烷羧酸。 0027 优选地，步骤(1)所述盐酸水溶液溶度为2-30mol/L，优选为6-20mol/L。 0028 优选地，步骤(3)(a)所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、甲醇，优选甲苯。 0029 优选地，步骤(4)所述的消旋化反应时间为1-48小时。说明书 3/5 页 6 CN 108911972 A 6 0030 优选地，步骤(4)所述的消旋方法包括使用自由基引发和光引发，自由基引发剂为偶氮二异丁氰或过氧苯甲酰，优选偶氮二异丁氰。 0031 。

22、优选地，步骤(5)所述氧化剂为高锰酸钾、间氯过氧苯甲酸、臭氧、过氧化氢溶液中的任意一种。 0032 优选地，步骤(5)所述氧化剂的使用量为原料的2-5倍。 0033 本发明的实施，实现了资源的合理利用，将废弃的母液转化为产品，变废为宝，一次回收能够将中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸(III)产品总的收率提高约1，其中所使用的溶剂均可回收再利用，降低生产成本，经济和社会效益明显，整个消旋化过程中未使用昂贵的试剂，可以应用于工业上大规模生产。是一种具有良好应用前景的西他沙星副产物反式中间体消旋化回收方法。具体实施方式 0034 为了使本发明的目的、。

23、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用如下具体实施例子进行说明，但本发明绝非限于这些例子。以下所述仅为本发明较好的实施实例，仅仅用于解释本发明，并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，应当指出的是，凡是本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。 0035 【实施例1】 2-氟环丙烷-1-甲醛(VII)的制备 0036 在无水无氧条件下，往50mL DCM、 3.07g DMF混合物中缓慢加入7.62g草酰氯， 0 下搅拌1h，室温旋干待用。无水无氧条件下，加入45mL乙腈， 80mL THF，冷至-30。将4.1。

24、6g 反式-2-氟-环丙甲酸， 3.21g吡啶， 80mL THF混合均匀，在30min中将该混合物加入反应瓶中， -30搅拌1h， -20搅拌30min。冷至-90，将34mL 0.046mol的三叔丁氧基氢化锂铝在 30min中加入反应瓶， -90搅拌30min。反应结束，往反应瓶中加入50mL 2M的稀盐酸，去冰浴，用50mL乙醚萃取三次，萃取液中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液(2次)及50mL H2O洗涤，加入无水硫酸钠，干燥后得淡黄色液体,产率为46。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 9.74(s,1H), 5.134.57(m,1H),2.18。

25、1.82(m,1H),1.561.39(m,1H),1.280.97(m,1H)。 0037 【实施例2】 3-(2-氟环丙基)烯丙基)苯(VIII)的制备及消旋化处理 0038 在无水无氧条件下，往三氯氧磷的反应瓶中加入2-溴乙苯，用甲苯做溶剂，回流 12h，旋干得磷叶立德固体，产率为72。 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.927.77(m,9H),7.69 (ddd,J13.4,8.8,3.2Hz,5H),7.347.12(m,6H),4.243.92(m,2H),3.172.88(m,2H)。随后在无水无氧条件下，加入0.367g上述所得磷叶立德中间体,2m。

26、L THF及0.56叔丁醇钾，回流1h，冷至室温， 0.1g反式2-氟环丙甲醛，回流2h。反应结束，用饱和碳酸氢钠洗，并用乙酸乙酯萃取。有机相干燥后通过层析柱将产物纯化。 0039 消旋化制备过程：在装有滴加装置的三口烧瓶中，加入3-(2-氟环丙基)烯丙基)苯 ()1.5g，偶氮二异丁氰0.08g，甲苯5mL，搅拌升温至8090，在30min时间内滴加0.1g液溴与3mL氯仿的混合溶液，滴加完毕后，保持反应温度继续搅拌，再加入饱和食盐水，静置分层。使用二氯甲烷多次萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗品，经柱层析纯化后得白色固体产物，产。

27、率为68。 1H NMR(400MHz,CDCl3) 8.066.94(m,5H),4.934.59(m, 1H),4.544.08(m,1H),3.282.80(m,1H),2.322.00(m,1H),1.651.09(m,3H)。 0040 【实施例3】 2-氟环丙烷-1-羧酸(II)的制备说明书 4/5 页 7 CN 108911972 A 7 0041 将1.0g高锰酸钾分批次加入3-(2-氟环丙基)烯丙基)苯(VIII)的乙醇溶液中，将混合物加热到70反应3h，升温至90反应4h。反应结束，将反应物过滤并用热水洗涤。减压下旋蒸至反应液约剩10mL，缓慢加入1M HCl直至pH4，干燥。经柱层析纯化后得白色固体产物，产率为49。其中四种异构体相对含量分别为： (1S,2S)4.5， (1R,2R)4.5， (1R,2S) 45.46， (1S,2SR)45.54。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 11.06(s,1H),5.054.67(m,1H),2.13 1.90(m,1H),1.561.31(m,1H),1.261.08(m,1H)。说明书 5/5 页 8 CN 108911972 A 8 。

摘要
申请专利号：	CN201810629687.3	申请日：	20180619
公开号：	CN108911972A	公开日：	20181130
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07C61/15,C07C47/353,C07C23/18,C07C45/41,C07C51/16,C07C51/487,C07C17/263,C07B57/00	主分类号：	C07C61/15,C07C47/353,C07C23/18,C07C45/41,C07C51/16,C07C51/487,C07C17/263,C07B57/00
申请人：	武汉大学
发明人：	周海兵,杨录,蒙秋妤
地址：	430072 湖北省武汉市武昌区珞珈山武汉大学
优先权：	CN201810629687A
专利代理机构：	武汉科皓知识产权代理事务所(特殊普通合伙)	代理人：	彭劲松
PDF完整版下载：	PDF下载

内容摘要

本发明公开了一种西他沙星中间体的拆分母液中副产物的消旋回收方法。具体包括如下：（1）将外消旋体2‑氟环丙烷羧酸拆分得到的副产物(1R,2R)‑2‑氟环丙烷羧酸和(1S,2R)‑2‑氟环丙烷羧酸；（2）将回收的反式副产物经还原反应得到反式2‑氟环丙烷甲醛；（3）将反式2‑氟环丙烷甲醛转化成反式（3‑（2‑氟环丙基）烯丙基）苯；（4）再将反式（3‑（2‑氟环丙基）烯丙基）苯消旋化后，进一步氧化及拆分得到西他沙星中间体(1S,2S)‑2‑氟环丙烷羧酸。由此提供了一种条件温和，操作简便，可工业化应用生产的西他沙星副产物反式中间体消旋化回收方法。

权利要求书

1.一种西他沙星中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)外消旋的式(II)所示的2-氟环丙烷羧酸拆分：将外消旋的式(II)2-氟环丙烷羧酸使用(-)-马钱子碱、(-)-番木鳖碱、D-(-)-麻黄碱、(+)或(-)-α-苯乙胺拆分，拆分后滤液即为母液；然后母液经盐酸水溶液和水洗，干燥后得到所需要的中间体式(III)(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸及副产物(1R,2S)-2-氟环丙烷羧酸IV),(1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸(V)和(1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸(VI)；(2)还原：步骤(1)所述(1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸(V)和(1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸(VI)的还原使用三叔丁氧基氢化锂铝在低温下实现，反应过程如下(a)在无水无氧条件下，往50eqDCM、20eqDMF混合物中缓慢加入1.5eq草酰氯，0℃下搅拌1h，室温旋干待用；(b)在无水无氧条件下，往(a)所得物中加入20eq乙腈，40eqTHF，冷至-30℃；将1eq(1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸(V)和(1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸(VI)的混合物,2eq吡啶，50eqTHF混合均匀，在30min中将该混合物加入反应瓶中，-30℃搅拌1h，-20℃搅拌30min；冷至-90℃，加入2eq三叔丁氧基氢化锂铝在30min中加入反应瓶，-90℃搅拌30min；反应结束，加入20eq稀盐酸(2M)，去冰浴，用100eq乙醚萃取三次，萃取液中加入10eq饱和碳酸氢钠溶液(2次)及50eqHO洗涤，加无水硫酸钠，干燥后得淡黄色液体，式(VII)所示的2-氟环丙烷甲醛：(3)烷基化：步骤(2)所述式(VII)所示的2-氟环丙烷甲醛的烷基化使用磷叶立德经witting反应制得，反应过程如下：(a)在无水无氧条件下，往反应瓶中依次加入3eq三氯氧磷，1eq2-溴乙苯，用50eq甲苯做溶剂，回流12h，旋干得磷叶立德固体；(b)在无水无氧条件下，往上述所得物中加入20eqTHF及5eq叔丁醇钾，回流1h，冷至室温，加入上述回收式(VII)2-氟环丙甲醛1eq，回流2h，反应结束，用饱和碳酸氢钠洗，并用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后通过层析柱将产物纯化，得到式(VIII)(3-(2-氟环丙基)烯丙基)苯；(4)消旋化：步骤(3)所述式(VIII)(3-(2-氟环丙基)烯丙基)苯的消旋化方法使用自由基引发剂及液溴进行，实验方法如下：在无水无氧条件下，往上述所得化合物加入0.05eq自由基引发剂，用100eq甲苯作溶剂，升温至80～85℃；在15min内加入2eqBr及50eqCCl的混合溶液，搅拌片刻，加入3eq10％的氢氧化钠溶液，混匀并静置分层；水层用20％稀硫酸调pH，至pH＝2，所得物用甲苯萃取，萃取液水洗到中性，干燥得产物；(5)氧化：消旋化的产物的氧化方法使用氧化剂实现，实验方法如下：将2eq氧化剂分批次加入上述步骤(4)所得化合物中，将混合物加热到70℃反应3h，升温至90℃反应4h，反应结束，将反应物过滤并用热水洗涤；减压下旋蒸至反应液约剩10mL，缓慢加入1MHCl直至pH＝4，干燥；经柱层析纯化后得白色固体产物，为式(II)所示的2-氟环丙烷羧酸。 2.根据权利要求1所述的西他沙星中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于，步骤(1)所述盐酸水溶液溶度为2-30mol/L，优选为6-20mol/L。 3.根据权利要求1所述的西他沙星中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于，步骤(3)(a)所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、甲醇，优选甲苯。 4.根据权利要求1所述的西他沙星中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于，步骤(4)所述的消旋化反应时间为1-48小时。 5.根据权利要求1所述的西他沙星中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于，步骤(4)所述的消旋方法包括使用自由基引发和光引发，自由基引发剂为偶氮二异丁氰或过氧苯甲酰，优选偶氮二异丁氰。 6.根据权利要求1所述的西他沙星中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于，步骤(5)所述氧化剂为高锰酸钾、间氯过氧苯甲酸、臭氧、过氧化氢溶液中的任意一种。 7.根据权利要求1所述的西他沙星中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于，步骤(5)所述氧化剂的使用量为原料的2-5倍。

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体的制备领域，具体涉及一种具有广谱抗菌药物-西他沙星的中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的拆分母液中副产物的消旋化回收方法。

背景技术

西他沙星是一种新型喹诺酮类抗菌素，临床应用表明对于革兰氏阳性菌及阴性菌都具有很好的抗菌活性。构-效关系研究表明结构中顺式氟丙胺基团的引入使西他沙星对于细菌酶的选择性提高，并且有利于减少了喹诺酮类药物的毒副作用。(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸是合成西他沙星的关键中间体。所公开的文献报道如下。

首先，1984年报道如下经典的合成方法(Bulletin of Faculty of Education.Wakayama University,1984,33,33)。将二溴氟卡宾加入到丁二烯中，由此得到1-溴-1-氟-2-乙烯基环丙烷。进一步氧化、成酯、脱溴、水解后拆分得到目标产物。然而，上述过程需要多个反应步骤。此外，制备过程中需要使用剧毒且昂贵Bu3SnH，不利于工业化应用。

随后，在1998年Akihiro Imura报道了一种通过微生物选择性拆分2-氟环丙烷羧酸的方法(Tetrahedron:Asymmetry,1998,9,3047-3052)，其从土壤中筛选出具有高特异性的菌株与2-氟环丙烷羧酸培养，获得了高对映异构体纯度的(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸酯产物(98％e.e.)，但未见后续的工业化应用报道。

最近，Yasumichi Fukuda等人(The Journal of organic chemistry,2014,79,7226-7231)报道了一种通过铑催化1-氟-1-(苯基磺酰基)-乙烯与重氮酯的反应可以实现较高立体选择性合成顺式-2-氟环丙烷羧酸的合成。但是拆分后剩余的反式-2-氟环丙烷羧酸难以转化，并会造成资源的浪费。

上述所报道的(1R,2S)-2-氟环丙烷羧酸制备工艺均存在很多不足，如副反应多、使用昂贵的催化剂、反应时间长、中间体副产物未回收利用导致生产成本高等问题。为了降低生产成本、提高产品总收率，对中间体拆分母液中副产物进行消旋化回收将是一种非常具有应用前景及良好经济效益的方式。上述文献中报道的中间体拆分后所得到的副产物式(1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸和(1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸，目前还没有相关的文献及专利报道进行消旋化回收；因此开发一种具有良好工业应用前景的拆分母液中副产物的方法受到相关科研工作者极大的关注。

发明内容

本发明的目的是克服现有的技术缺点，提供一种温和、操作简便、物耗少、污染较少的西他沙星中间体的拆分母液中副产物的消旋化回收方法，即将外消旋的式(II)所示的2-氟环丙烷羧酸使用优选的手性碱性拆分后得到副产物(1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸(V)和(1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸(VI)；将式(V)和(VI)所示的2-氟环丙烷羧酸还原，得到式(VII)所示的反式-2-氟环丙烷甲醛；将式(VII)反式-2-氟环丙烷甲醛与Witting试剂反应得到式(VIII)(3-(2-氟环丙基)烯丙基)苯；再经消旋化及氧化反应可回收得到外消旋(Ⅱ)2-氟环丙烷羧酸。采用此法，可将拆分后的母液中废弃的(1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸(V)和(1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸(VI)重新转化为西他沙星的中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸。其反应过程如下：

本发明采用的技术方案如下：

一种西他沙星中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的拆分副产物的消旋化回收方法，包括如下步骤：

(1)外消旋的式(II)所示的2-氟环丙烷羧酸拆分：将外消旋的式(II)2-氟环丙烷羧酸使用(-)-马钱子碱、(-)-番木鳖碱、D-(-)-麻黄碱、(+)或(-)-α-苯乙胺拆分，拆分后滤液即为母液；然后母液经盐酸水溶液和水洗，干燥后得到所需要的中间体式(III)(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸及副产物(1R,2S)-2-氟环丙烷羧酸IV),(1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸(V)和(1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸(VI)；

(2)还原：步骤(1)所述(1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸(V)和(1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸(VI)的还原使用三叔丁氧基氢化锂铝在低温下实现，反应过程如下

(a)在无水无氧条件下，往50eq DCM、20eq DMF混合物中缓慢加入1.5eq草酰氯，0℃下搅拌1h，室温旋干待用；

(b)在无水无氧条件下，往(a)所得物中加入20eq乙腈，40eq THF，冷至-30℃；将1eq(1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸(V)和(1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸(VI)的混合物,2eq吡啶，50eq THF混合均匀，在30min中将该混合物加入反应瓶中，-30℃搅拌1h，-20℃搅拌30min；冷至-90℃，加入2eq三叔丁氧基氢化锂铝在30min中加入反应瓶，-90℃搅拌30min；反应结束，加入20eq稀盐酸(2M)，去冰浴，用100eq乙醚萃取三次，萃取液中加入10eq饱和碳酸氢钠溶液(2次)及50eq H2O洗涤，加无水硫酸钠，干燥后得淡黄色液体，式(VII)所示的2-氟环丙烷甲醛：

(3)烷基化：步骤(2)所述式(VII)所示的2-氟环丙烷甲醛的烷基化使用磷叶立德经witting反应制得，反应过程如下。

(a)在无水无氧条件下，往反应瓶中依次加入3eq三氯氧磷，1eq 2-溴乙苯，用50eq甲苯做溶剂，回流12h，旋干得磷叶立德固体；

(b)在无水无氧条件下，往上述所得物中加入20eq THF及5eq叔丁醇钾，回流1h，冷至室温，加入上述回收式(VII)2-氟环丙甲醛1eq，回流2h，反应结束，用饱和碳酸氢钠洗，并用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后通过层析柱将产物纯化，得到式(VIII)(3-(2-氟环丙基)烯丙基)苯；

(4)消旋化：步骤(3)所述式(VIII)(3-(2-氟环丙基)烯丙基)苯的消旋化方法使用自由基引发剂及液溴进行，实验方法如下：

在无水无氧条件下，往上述所得化合物加入0.05eq自由基引发剂，用100eq甲苯作溶剂，升温至80～85℃；在15min内加入2eq Br2及50eq CCl4的混合溶液，搅拌片刻，加入3eq 10％的氢氧化钠溶液，混匀并静置分层；水层用20％稀硫酸调pH，至pH＝2，所得物用甲苯萃取，萃取液水洗到中性，干燥得产物；

(5)氧化：消旋化的产物的氧化方法使用氧化剂实现，实验方法如下：

将2eq氧化剂分批次加入上述步骤(4)所得化合物中，将混合物加热到70℃反应3h，升温至90℃反应4h，反应结束，将反应物过滤并用热水洗涤；减压下旋蒸至反应液约剩10mL，缓慢加入1M HCl直至pH＝4，干燥；经柱层析纯化后得白色固体产物，为式(II)所示的2-氟环丙烷羧酸。

优选地，步骤(1)所述盐酸水溶液溶度为2-30mol/L，优选为6-20mol/L。

优选地，步骤(3)(a)所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、甲醇，优选甲苯。

优选地，步骤(4)所述的消旋化反应时间为1-48小时。

优选地，步骤(4)所述的消旋方法包括使用自由基引发和光引发，自由基引发剂为偶氮二异丁氰或过氧苯甲酰，优选偶氮二异丁氰。

优选地，步骤(5)所述氧化剂为高锰酸钾、间氯过氧苯甲酸、臭氧、过氧化氢溶液中的任意一种。

优选地，步骤(5)所述氧化剂的使用量为原料的2-5倍。

本发明的实施，实现了资源的合理利用，将废弃的母液转化为产品，变废为宝，一次回收能够将中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸(III)产品总的收率提高约1％，其中所使用的溶剂均可回收再利用，降低生产成本，经济和社会效益明显，整个消旋化过程中未使用昂贵的试剂，可以应用于工业上大规模生产。是一种具有良好应用前景的西他沙星副产物反式中间体消旋化回收方法。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用如下具体实施例子进行说明，但本发明绝非限于这些例子。以下所述仅为本发明较好的实施实例，仅仅用于解释本发明，并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，应当指出的是，凡是本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

【实施例1】2-氟环丙烷-1-甲醛(VII)的制备

在无水无氧条件下，往50mL DCM、3.07g DMF混合物中缓慢加入7.62g草酰氯，0℃下搅拌1h，室温旋干待用。无水无氧条件下，加入45mL乙腈，80mL THF，冷至-30℃。将4.16g反式-2-氟-环丙甲酸，3.21g吡啶，80mL THF混合均匀，在30min中将该混合物加入反应瓶中，-30℃搅拌1h，-20℃搅拌30min。冷至-90℃，将34mL 0.046mol的三叔丁氧基氢化锂铝在30min中加入反应瓶，-90℃搅拌30min。反应结束，往反应瓶中加入50mL 2M的稀盐酸，去冰浴，用50mL乙醚萃取三次，萃取液中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液(2次)及50mL H2O洗涤，加入无水硫酸钠，干燥后得淡黄色液体,产率为46％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),5.13–4.57(m,1H),2.18–1.82(m,1H),1.56–1.39(m,1H),1.28–0.97(m,1H)。

【实施例2】3-(2-氟环丙基)烯丙基)苯(VIII)的制备及消旋化处理

在无水无氧条件下，往三氯氧磷的反应瓶中加入2-溴乙苯，用甲苯做溶剂，回流12h，旋干得磷叶立德固体，产率为72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92–7.77(m,9H),7.69(ddd,J＝13.4,8.8,3.2Hz,5H),7.34–7.12(m,6H),4.24–3.92(m,2H),3.17–2.88(m,2H)。随后在无水无氧条件下，加入0.367g上述所得磷叶立德中间体,2mL THF及0.56叔丁醇钾，回流1h，冷至室温，0.1g反式2-氟环丙甲醛，回流2h。反应结束，用饱和碳酸氢钠洗，并用乙酸乙酯萃取。有机相干燥后通过层析柱将产物纯化。

消旋化制备过程：在装有滴加装置的三口烧瓶中，加入3-(2-氟环丙基)烯丙基)苯(Ⅷ)1.5g，偶氮二异丁氰0.08g，甲苯5mL，搅拌升温至80～90℃，在30min时间内滴加0.1g液溴与3mL氯仿的混合溶液，滴加完毕后，保持反应温度继续搅拌，再加入饱和食盐水，静置分层。使用二氯甲烷多次萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗品，经柱层析纯化后得白色固体产物，产率为68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06–6.94(m,5H),4.93–4.59(m,1H),4.54–4.08(m,1H),3.28–2.80(m,1H),2.32–2.00(m,1H),1.65–1.09(m,3H)。

【实施例3】2-氟环丙烷-1-羧酸(II)的制备

将1.0g高锰酸钾分批次加入3-(2-氟环丙基)烯丙基)苯(VIII)的乙醇溶液中，将混合物加热到70℃反应3h，升温至90℃反应4h。反应结束，将反应物过滤并用热水洗涤。减压下旋蒸至反应液约剩10mL，缓慢加入1M HCl直至pH＝4，干燥。经柱层析纯化后得白色固体产物，产率为49％。其中四种异构体相对含量分别为：(1S,2S)4.5，(1R,2R)4.5，(1R,2S)45.46，(1S,2SR)45.54。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),5.05–4.67(m,1H),2.13–1.90(m,1H),1.56–1.31(m,1H),1.26–1.08(m,1H)。