一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201210090554.6 (22)申请日 2012.03.30 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 103360343 A (43)申请公布日 2013.10.23 (73)专利权人 凯惠药业(上海)有限公司 地址 201400 上海市奉贤区目华北路388号 501室 (72)发明人 陈功刘华祥张志文 (74)专利代理机构 上海弼兴律师事务所 31283 代理人 朱水平钟华 (51)Int.Cl. C07D 295/192(2006.01) C07D 207/33。

2、3(2006.01) C07D 207/34(2006.01) (56)对比文件 WO 9742177 A1,1997.11.13, WO 2011088192 A1,2011.07.21, CN 1469866 A,2004.01.21, Roger Olsson， 等.Microwave-assisted solvent-free parallel synthesis of thioamides. Tetrahedron Letters .2000,第 41卷(第41期), Tao Wang， 等.Benzoylation of Dianions: Preparation of Monob。

3、enzoylated Derivatives of Symmetrical Secondary Diamines. J.Org.Chem. .1999,第64卷(第20 期), 审查员 原静 (54)发明名称 一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种哌嗪酰胺类化合物的制 备方法， 包括： 溶剂中， 将化合物1与化合物2进行 反应， 得到化合物3， 反应温度20120； Ar为 取代或未取代的芳香基； R为氢、 甲基、 乙基、 丙 基、 苄基、 叔丁氧羰基、 苄氧羰基、 C1-C3的酰基， 或取代或未取代的芳香基； 所述的芳香基上的取 代基选自C1-C5的直链或支链烷基、 。

4、C1-C3的烷氧 基、 胺基、 卤素、 氰基、 醛基、 C1-C5的酰基、 三氟甲 基和羧基中的一种或多种； 所述的芳香基为苯 基、 噻吩基、 吡咯基、 嘧啶基或吡啶基。 本发明的 制备方法条件温和， 原料性质稳定， 易使用及储 藏， 收率高， 工艺简单， 对设备要求低， 后处理方 便， 产物的分离和提纯简单。 权利要求书1页 说明书4页 CN 103360343 B 2017.04.19 CN 103360343 B 1.一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法， 其特征在于步骤包括： 溶剂中， 将化合物1与化 合物2进行反应， 得到化合物3， 即可， 反应温度为20120； 其中， Ar为甲基取代的。

5、吡咯基， 苯基或甲苯基； R为甲基、 乙基、 丙基、 苄基或叔丁氧羰 基； 所述溶剂为N， N-二甲基甲酰胺、 乙腈、 四氢呋喃、 三乙胺、 二甲基亚砜、 二氧六环、 乙二醇 二乙醚、 甲苯和二甲苯中的一种或多种。 2.如权利要求1所述的哌嗪酰胺类化合物的制备方法， 其特征在于： 所述的反应的时间 为136小时。 3.如权利要求1所述的哌嗪酰胺类化合物的制备方法， 其特征在于： 所述的化合物1与 化合物2的摩尔比为1:11:10。 4.如权利要求1所述的哌嗪酰胺类化合物的制备方法， 其特征在于： 所述的反应温度为 20100。 5.如权利要求4所述的哌嗪酰胺类化合物的制备方法， 其特征在于： 。

6、所述的反应温度为 70100。 6.如权利要求1所述的哌嗪酰胺类化合物的制备方法， 其特征在于： 所述的反应中加入 碱； 所述的碱为有机碱和/或无机碱； 所述的有机碱为有机胺类、 吡啶和醇钠中的一种或多 种； 所述的有机胺类为三乙胺、 N-甲基吡咯烷、 二乙基异丙基胺、 苯胺、 1 ,5-二氮二环 5.4.0-5-十一碳烯、 1,5-二氮二环5.3.0-5-壬烯和1,5-二氮二环2.2.2辛烷的一种 或多种； 所述的醇钠为乙醇钠； 所述的无机碱为碱金属的氢氧化物和/或碱金属的弱酸盐； 所述的碱金属的氢氧化物为氢氧化钠和/或氢氧化钾； 所述的碱金属的弱酸盐为碳酸钾、 碳 酸钠和乙酸钠中的一种或多。

7、种。 7.如权利要求6所述的哌嗪酰胺类化合物的制备方法， 其特征在于： 所述的碱的摩尔用 量为化合物1的100371。 权利要求书 1/1 页 2 CN 103360343 B 2 一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法。 背景技术 0002 芳香酰胺取代的哌嗪类化合物是一类重要的有机合成中间体和原料， 在医药、 农 药、 染料等领域有广泛的应用。 目前， 合成这类化合物的方法大多经由酰氯和哌嗪反应制 得。 但由于酰氯性质十分活泼， 对水分十分敏感， 容易和空气中的水分反应而变坏， 反应还 会释放出氯化氢气体腐蚀生产设备。 这使得酰氯的储藏。

8、、 运输、 生产都十分不便， 对设备要 求较高。 发明内容 0003 本发明所要解决的技术问题在于， 为了克服现有技术中制备哌嗪酰胺类化合物的 方法中操作复杂， 产率较低， 对设备腐蚀性大， 且不利于工业化生产的缺陷， 而提供一种哌 嗪酰胺类化合物的制备方法。 本发明的制备方法原料稳定， 操作简便， 产率较高， 对设备腐 蚀性小， 后处理简单， 且适用于工业化生产。 0004 本发明提供了一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法， 其步骤包括： 溶剂中， 将化合物 1与化合物2进行反应， 得到化合物3， 即可， 反应温度为20120； 0005 0006 其中， Ar为取代或未取代的芳香基； R为氢、 。

9、甲基、 乙基、 丙基、 苄基、 叔丁氧羰基、 苄 氧羰基、 C1-C3的酰基， 或取代或未取代的芳香基； 所述的芳香基上的取代基选自C1-C5的直 链或支链烷基、 C1-C3的烷氧基、 胺基、 卤素、 氰基、 醛基、 C1-C5的酰基、 三氟甲基和羧基中的 一种或多种； 所述的芳香基为苯基、 噻吩基、 吡咯基、 嘧啶基或吡啶基。 0007 所述的溶剂可为极性溶剂和/或非极性溶剂。 所述的极性溶剂优选水、 醇、 醚、 酰 胺、 二甲基亚砜、 三乙胺、 乙腈、 二氧六环和N-甲基哌啶中的一种或多种， 更优选乙腈。 所述 的醇优选甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇和一缩二乙二醇中的一种或多种。 所述的。

10、醚优选乙二 醇二乙醚、 冠醚和四氢呋喃中的一种或多种。 所述的酰胺优选N， N-二甲基乙酰胺、 N， N-二甲 基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种， 更优选N， N-二甲基甲酰胺。 所述的非极性溶 剂优选正己烷和/或芳香烃。 所述的芳香烃优选甲苯、 二甲苯和苯中的一种或多种。 所述的 溶剂的用量为不影响反应的进行即可。 所述的化合物1与溶剂的重量比优选1 21 100， 更 优选1 41 15。 0008 所述的化合物1中的芳香基优选吡咯基或苯基。 当所述的化合物1中的芳香基上的 取代基为C1-C5的直链或支链烷基时， 优选甲基、 乙基或丙基， 更优选甲基。 当所述的化合物1 中的芳香基。

11、上的取代基为C1-C3的烷氧基时， 优选甲氧基或乙氧基， 更优选甲氧基。 当所述的 化合物1中的芳香基上的取代基为C1-C5的酰基时， 优选乙酰基。 所述的卤素优选氟、 氯、 溴或 说明书 1/4 页 3 CN 103360343 B 3 碘。 0009 所述的化合物2中R中的C1-C3的酰基优选甲酰基或乙酰基。 所述的化合物2中的芳 香基优选吡咯基或苯基。 当所述的化合物2中的芳香基上的取代基为C1-C5的直链或支链烷 基时， 优选甲基、 乙基或丙基， 更优选甲基。 当所述的化合物2中的芳香基上的取代基为C1-C3 的烷氧基时， 优选甲氧基或乙氧基， 更优选甲氧基。 当所述的化合物2中的芳香。

12、基上的取代 基为C1-C5的酰基时， 优选乙酰基。 所述的卤素优选氟、 氯、 溴或碘。 0010 所述的化合物1与化合物2的摩尔比优选1 11 100， 更优选1 11 10。 0011 所述的反应中可加入碱。 所述的碱可为有机碱和/或无机碱。 所述的有机碱优选有 机胺类、 吡啶和醇钠中的一种或多种。 所述的有机胺类优选三乙胺、 N-甲基吡咯烷、 二乙基 异丙基胺、 苯胺、 1， 5-二氮二环5.4.0-5-十一碳烯、 1， 5-二氮二环5.3.0-5-壬烯和1， 5- 二氮二环2.2.2辛烷的一种或多种， 更优选三乙胺和/或二乙基异丙基胺。 所述的醇钠优 选乙醇钠。 所述的无机碱优选碱金属的。

13、氢氧化物和/或碱金属的弱酸盐。 所述的碱金属的氢 氧化物优选氢氧化钠和/或氢氧化钾。 所述的碱金属的弱酸盐优选碳酸钾、 碳酸钠和乙酸钠 中的一种或多种， 更优选碳酸钾和/或碳酸钠。 所述的弱酸是指在溶液中不完全电离的酸。 所述的碱的摩尔用量优选为化合物1的100500， 更优选为化合物1的100371。 0012 所述的反应温度优选20100， 更优选70100。 0013 所述的反应可通过TLC或HPLC进行监控， 一般以反应物1消失时作为反应的终点。 所述的反应的时间优选136小时。 0014 所述的得到的化合物3还可以通过后处理进行进一步纯化， 其步骤包括： 将体系除 去溶剂， 剩余物与。

14、乙酸乙酯混合， 用氯化铵水溶液洗涤， 除去乙酸乙酯即可。 所述的除去溶 剂的方法优选蒸馏。 所述的蒸馏优选减压蒸馏。 所述的用氯化铵水溶液洗涤的次数优选2 次。 0015 在不违背本领域常识的基础上， 上述各优选条件， 可任意组合， 即得本发明各较佳 实例。 0016 本发明所用试剂和原料均市售可得。 0017 本发明的积极进步效果在于： 本发明的制备方法条件温和， 反应所用原料性质稳 定， 易使用、 易储藏， 反应收率高。 且本发明工艺简单， 对设备要求低， 反应后处理方便， 产物 的分离和提纯简单易行， 应用前景十分广阔。 具体实施方式 0018 下面通过实施例的方式进一步说明本发明， 但。

15、并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 按照常规方法和条件， 或按照商 品说明书选择。 0019 实施例1 0020 (4-甲基-1-哌嗪基)(1-甲基-1H-2-吡咯基)甲酮的合成 0021 向干燥的圆底烧瓶中加入14g 1-甲基哌嗪盐酸盐， 24g碳酸钾和100mL二甲基甲酰 胺， 混匀后加入23g 2， 2， 2-三氯-1-(1-甲基-1H-2-吡咯基)乙酮， 加热至100搅拌10小时。 反应完毕后减压蒸去二甲基甲酰胺， 将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解， 然后用200mL氯化铵 水溶液洗涤两次， 减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物， HPLC纯。

16、度98， 产率92。 说明书 2/4 页 4 CN 103360343 B 4 0022 实施例2 0023 (4-甲基-1-哌嗪基)(1-甲基-1H-2-吡咯基)甲酮的合成 0024 向干燥的圆底烧瓶中加入14g 1-甲基哌嗪盐酸盐， 17g乙醇钠和100mL二甲基甲酰 胺， 混匀后加入23g 2， 2， 2-三氯-1-(1-甲基-1H-2-吡咯基)乙酮， 20搅拌10小时。 反应完 毕后加水淬灭， 减压蒸去四氢呋喃， 将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解， 然后用200mL氯化铵水 溶液洗涤两次， 减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物， HPLC纯度98， 产率80。 0025 实施例3 0026 4。

17、-(1-甲基-1H-吡咯基-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 0027 向干燥的圆底烧瓶中加入22g 1-叔丁氧羰基哌嗪， 35g碳酸钾和100mL二甲基甲酰 胺， 混匀后加入21g 2， 2， 2-三氯-1-(1-甲基-1H-2-吡咯基)乙酮， 加热至70搅拌10小时。 反应完毕后减压蒸去二甲基甲酰胺， 将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解， 然后用200mL氯化铵 水溶液洗涤两次， 减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物， HPLC纯度98， 产率85。 0028 实施例4 0029 4-(1-甲基-1H-吡咯基-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 0030 向干燥的圆底烧瓶中加入220g 1-叔丁氧羰基哌嗪。

18、， 35g碳酸钾和100mL二甲基甲 酰胺， 混匀后加入19g 2， 2， 2-三氯-1-(1-甲基-1H-2-吡咯基)乙酮， 加热至70搅拌10小 时。 反应完毕后减压蒸去二甲基甲酰胺， 将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解， 然后用2000mL氯 化铵水溶液洗涤两次， 减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物， HPLC纯度98， 产率82。 0031 实施例5 0032 (4-乙基-1-哌嗪基)(苯基)甲酮 0033 向干燥的圆底烧瓶中加入24g 1-乙基哌嗪盐酸盐， 24g碳酸钾和100mL二甲基甲酰 胺， 混匀后加入23g 2， 2， 2-三氯-1-苯基乙酮， 加热至100搅拌10小时。 反应完毕后。

19、减压蒸 去二甲基甲酰胺， 将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解， 然后用200mL氯化铵水溶液洗涤两次， 减 压蒸去乙酸乙酯得到目标产物， HPLC纯度98， 产率95。 0034 实施例6 0035 (4-苄基-1-哌嗪基)(苯基)甲酮 0036 向干燥的圆底烧瓶中加入30g 1-苄基哌嗪盐酸盐， 30mL二乙基异丙基胺和300mL 乙腈， 混匀后加入20g 2， 2， 2-三氯-1-苯基乙酮， 搅拌下加热回流16小时。 反应完毕后减压 蒸去乙腈， 将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解， 然后用200mL氯化铵水溶液洗涤两次， 减压蒸去 乙酸乙酯得到目标产物， HPLC纯度98， 产率93。 003。

20、7 实施例7 0038 (4-苄基-1-哌嗪基)(苯基)甲酮 0039 向干燥的圆底烧瓶中加入90g 1-苄基哌嗪， 300mL乙腈， 混匀后加入22g 2， 2， 2-三 氯-1-苯基乙酮， 搅拌下加热回流16小时。 反应完毕后减压蒸去乙腈， 将剩余物用200mL乙酸 乙酯溶解， 然后用1000mL氯化铵水溶液洗涤两次， 减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物， HPLC纯 度98， 产率82。 0040 实施例8 0041 4-苯甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯 0042 向干燥的圆底烧瓶中加入20g 1-叔丁氧羰基哌嗪， 35g碳酸钠和100mL二甲基甲酰 说明书 3/4 页 5 CN 10336034。

21、3 B 5 胺， 混匀后加入20g 2， 2， 2-三氯-1-苯基乙酮， 加热至70搅拌10小时。 反应完毕后减压蒸 去二甲基甲酰胺， 将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解， 然后用200mL氯化铵水溶液洗涤两次， 减 压蒸去乙酸乙酯得到目标产物， HPLC纯度98， 产率90。 0043 实施例9 0044 4-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 0045 向干燥的圆底烧瓶中加入22g 1-叔丁氧羰基哌嗪， 35g碳酸钠和100mL四氢呋喃， 搅拌下加入20g 2， 2， 2-三氯-1-p-甲苯乙酮， 加热至70搅拌10小时。 反应完毕后减压蒸去 四氢呋喃， 将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解， 然后用200mL氯化铵水溶液洗涤两次， 减压蒸去 乙酸乙酯得到目标产物， HPLC纯度98， 产率75。 说明书 4/4 页 6 CN 103360343 B 6 。