技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种高纯度Vonoprazan Fumarate及其制备方法，高纯度Vonoprazan Fumarate中间体及其制备方法，以及Vonoprazan Fumarate及其中间体中含有的杂质，以及杂质的制备方法。
背景技术
Vonoprazan Fumarate(TAK-438，又名富马酸沃诺拉赞，式I)，化学名5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐，是一种新型钾离子竞争性酸抑制剂(P-CAB)，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K+对H+-K+-ATP酶的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。
现有技术(如CN102421753A)报道的合成方法均以5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛(式II)作为关键中间体，经过还原-胺化、成盐反应得到TAK-438。
然而，本发明人研究发现，根据现有技术方法制备的Vonoprazan Fumarate化合物纯度很难达到99％以上，其中含有极其顽固的杂质，影响目标产品的质量。通过小量制备和结构确证，证实该杂质的结构如式IV所示。式IV杂质与目标产品的结构类似，分离纯化的难度非常大，尤其要在纯化过程中同时兼顾纯度和收率，就更加困难了。发明人尝试了多种本领域常用的纯化方法，包括各种条件下的色谱分离、重结晶等，都无法得到式IV杂质含量低于0.1％的Vonoprazan Fumarate化合物。
本发明人进一步研究发现，Vonoprazan Fumarate中杂质的生成与式II中间体的合成相关。在制备式II中间体的过程中，同样产生了比较顽固的中间体杂质，通过小量制备和结构确证，证实该中间体杂质的结构如式III所示，HPLC含量维持在约0.6％以上，并且该中间体杂质也连续参与后续反应，导致上述Vonoprazan Fumarate杂质的生成。
因此，本发明人急切希望在药物中间体制备阶段，通过特定的纯化手段，制备出高纯度的式II中间体，以消除式III杂质对后续反应和最终产品质量的影响，从而得到高纯度的Vonoprazan Fumarate化合物。目前现有技术中还没有任何对上述中间体及最终产品的纯度和杂质问题进行分析和解决的相关报道。
发明内容
本发明的目的是解决上述技术问题，研究确证了Vonoprazan Fumarate及式II中间体的杂质结构，提供高纯度的Vonoprazan Fumarate及中间体化合物、以及它们的制备方法，还提供了上述关键杂质及其分析、制备方法，为Vonoprazan Fumarate原料药及制剂的生产和质量研究提供了保障。
本发明的一个方面是提供一种高纯度的Vonoprazan Fumarate化合物，结构如式I所示，其HPLC纯度大于99.6％，其中式IV所示杂质化合物的含量低于0.1％。
本发明的第二方面是提供一种制备上述高纯度Vonoprazan Fumarate化合物的方法。
本发明的第三方面是提供一种高纯度的Vonoprazan Fumarate中间体，结构如式II所示，其HPLC纯度大于97.5％，并且其中式III所示杂质化合物的含量低于0.25％。
本发明的第四方面是提供一种制备高纯度的Vonoprazan Fumarate中间体的方法。
本发明的第五方面是提供一种Vonoprazan Fumarate的杂质化合物，其结构如式IV所示。
本发明的第六方面是提供一种制备上述Vonoprazan Fumarate的杂质化合物的方法。
为此，本发明提供以下技术方案：
根据本发明的第一方面，提供一种高纯度Vonoprazan Fumarate化合物，其结构如式I所示，
其特征在于，所述Vonoprazan Fumarate化合物的纯度大于99.6％，并且其中式IV所示杂质化合物的含量低于0.1％；
所述高纯度Vonoprazan Fumarate化合物，其中所述纯度和含量用HPLC测定。
所述HPLC测定方法为：
色谱柱：YMC Basic柱，150mm×4.6mm，3μm；
流动相：A：30mmol/L磷酸钠缓冲盐(pH 6.0)-乙腈(95:5)；
B：30mmol/L磷酸钠缓冲盐(pH 6.0)-乙腈(40:60)；
流速：1.0ml/min；
检测波长：230nm；
柱温：25℃；
梯度：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 0 100 0 5 80 20 20 70 30 45 70 30 45.1 100 0 53 100 0
根据本发明的第二方面，提供一种制备上述高纯度Vonoprazan Fumarate化合物的方法，包括步骤：
1)将5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛粗品溶于良性溶剂中，然后加入不良溶剂，析晶，得到精制的5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛；其中所述良性溶剂为卤代烷烃，所述不良溶剂为C4-C7烷烃或石油醚；
2)精制的5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺发生缩合反应，得到亚胺化合物；然后亚胺化合物在还原剂作用下发生还原-胺化反应，得到Vonoprazan游离碱；
3)Vonoprazan游离碱与富马酸发生成盐反应，得到Vonoprazan Fumarate化合物；
其中步骤1)中，所述良性溶剂优选二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或两种；所述不良溶剂优选正戊烷、环己烷、正己烷、正庚烷、环庚烷、甲基环戊烷、甲基环己烷和石油醚中的一种或多种；更优选正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或多种。
其中步骤1)中，所述5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛粗品溶于良性溶剂可在室温或加热条件下进行，例如20℃～60℃的范围，包括但不限于25℃、30℃、40℃、50℃等，优选15-25℃。
其中步骤1)中，所述5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的析晶可在室温或低温条件下进行，例如-10℃～30℃，包括但不限于-5℃、0℃、5℃、10℃、20℃、25℃等，优选15-25℃。
其中步骤1)中，所述5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛粗品与良性溶剂的比例为1g:(1～6)mL，优选1g:(2～4)mL；所述良性溶剂与不良溶剂的体积比为1:(1～10)，优选1:(2～6)。
其中步骤1)中，所述精制的5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛中，其HPLC纯度高于97.5％，式III所示的杂质化合物的含量低于0.25％。
其中步骤2)中，所述缩合反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇等醇类化合物，优选为甲醇。5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺的摩尔比为1:(1～1.3)，反应温度为0℃～30℃，优选20℃～25℃。
其中步骤2)中，所述还原-胺化反应的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)。还原剂为本领域常用的还原剂，例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等。5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛与还原剂的摩尔比为1：(0.4～0.6)，优选1：(0.4～0.5)。反应温度为-10℃～10℃，优选0℃～10℃；
其中步骤3)中，所述成盐反应是在混合溶剂中进行，所述混合溶剂选自乙酸乙酯/二甲基乙酰胺，体积比(1：1～3)；乙酸乙酯/甲醇，体积比1：(1～3)；优选乙酸乙酯/二甲基乙酰胺，体积比优选为1：(1～2)。Vonoprazan游离碱与富马酸的摩尔比为1：(0.9～1.1)。反应温度为40℃～50℃。
其中步骤3)中，所得的Vonoprazan Fumarate化合物粗品可通过重结晶得到高纯度的Vonoprazan Fumarate，重结晶溶剂优选为甲醇/水，体积比1.5：1。
此外，所述步骤2)和3)也可按照现有技术的方法进行。
根据本发明的第三方面，提供一种高纯度Vonoprazan Fumarate中间体化合物，5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛，结构如式II所示，
其特征在于，所述式II化合物的纯度大于97.5％，其中式III所示杂质化合物的含量低于0.25％。
所述式III杂质化合物包括Cl位于2、5或6位的化合物。
所述高纯度Vonoprazan Fumarate中间体化合物，其中所述纯度和含量用HPLC测定。
所述HPLC测定方法为：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，250mm×4.6mm，5μm；
流动相：A：甲醇-三氟乙酸(100:0.01)；B：水-三氟乙酸(100:0.01)；
流速：1.0ml/min；
检测波长：235nm；
柱温：30℃；
梯度：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 0 60 40 15 60 40 25 80 20 35 80 20 35.1 60 40 45 60 40
根据本发明的第四方面，提供一种制备上述高纯度5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的方法，包括：将5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛粗品溶于良性溶剂中，然后加入不良溶剂，析晶，得到精制的5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛。
所述良性溶剂为卤代烷烃，优选二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或两种。
所述不良溶剂选自C4-C7烷烃或石油醚，优选正戊烷、环己烷、正己烷、正庚烷、环庚烷、甲基环戊烷、甲基环己烷、石油醚中的一种或多种。
所述5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛粗品溶于良性溶剂可在室温或加热条件下进行，例如20℃～60℃的范围，包括但不限于25℃、30℃、40℃、50℃等，优选15-25℃。
所述5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的析晶可在室温或低温条件下进行，例如-10℃～30℃，包括但不限于-5℃、0℃、5℃、10℃、20℃、25℃等，优选15-25℃。
所述5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛粗品与良性溶剂的比例优选为1g:(1～6)mL，更优选1g:(2～4)mL。
所述良性溶剂与不良溶剂的体积比优选为1:(1～10)，更优选1:(2～6)。
根据本发明的第五方面，提供一种Vonoprazan Fumarate的杂质化合物，其结构如式IV所示：
所述式IV杂质化合物在Vonoprazan Fumarate的HPLC图中相对保留时间约为1.42.
所述式IV杂质化合物可以作为杂质对照品使用，例如在Vonoprazan Fumarate制剂的有关物质检查中作为杂质对照品。
根据本发明的第六方面，提供一种制备上述式IV所示的Vonoprazan Fumarate杂质化合物的方法，包括步骤：
a)5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛与5-氯吡啶-3-磺酰氯反应，得到5-(2-氟苯基)-1-[(5-氯吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛；
b)5-(2-氟苯基)-1-[(5-氯吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺发生缩合反应；所得产物在还原剂作用下发生还原-胺化反应，得到1-[5-(2-氟苯基)-1-(5-氯-3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺；
c)1-[5-(2-氟苯基)-1-(5-氯-3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺与富马酸发生成盐反应，得到1-[5-(2-氟苯基)-1-(5-氯-3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐，即式IV杂质化合物。
其中步骤a)的反应可在有机溶剂中进行，优选非质子性溶剂，例如乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、吡啶等。反应可在碱性条件下进行，例如二异丙基乙胺，二乙基胺、三乙胺、DBU、哌啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶等，所述碱可以作为敷酸剂促进反应向正向发生。反应可在室温下进行。
其中步骤b)和c)可参照Vonoprazan Fumarate制备方法中的步骤2)和3)进行。例如：
其中步骤b)中，所述缩合反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇等醇类化合物，优选为甲醇。5-(2-氟苯基)-1-[(5-氯吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺的摩尔比为1:(1～1.3)，反应温度为0℃～30℃，优选20℃～25℃。
其中步骤b)中，所述还原-胺化反应的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)。还原剂为本领域常用的还原剂，例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等；5-(2-氟苯基)-1-[(5-氯吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛与还原剂的摩尔比为1：(0.4～0.6)，优选1：(0.4～0.5)。反应温度为-10℃～10℃，优选0℃～10℃；
其中步骤c)中，所述成盐反应是在混合溶剂中进行，所述混合溶剂选自乙酸乙酯/二甲基乙酰胺，体积比(1：1～3)；乙酸乙酯/甲醇，体积比1：(1～3)；优选乙酸乙酯/二甲基乙酰胺，体积比优选为1：(1～2)。1-[5-(2-氟苯基)-1-(5-氯-3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺与富马酸的摩尔比为1：(0.9～1.1)。反应温度为40℃～50℃。
本发明的主要技术优势在于：
1、本发明解决了Vonoprazan Fumarate化合物含有顽固杂质和纯度难以提到的问题，显著提高了式I化合物的纯度，也显著降低了其中的式IV杂质，获得纯度非常高的Vonoprazan Fumarate化合物。
2、本发明通过反复多次的实验，选择特定的制备条件，获得了纯度很高的式II中间体化合物，利用高纯度的式II中间体制备Vonoprazan Fumarate化合物，极大程度地减轻了Vonoprazan Fumaratec纯化步骤的工艺压力，使得通过已知的常规方法即可获得高纯度Vonoprazan Fumarate，产生了预料不到的技术效果。
3、本发明不仅有效降低式II中间体的杂质入手，有效去除了其中的式III杂质(包括Cl位于2、5或6位的杂质)，在后续制备Vonoprazan Fumarate的过程中，也显著降低了Vonoprazan Fumarate中的氯代杂质(仅存在少量Cl位于5位的杂质，即式IV，其含量低于0.1％)；所述方法简便易操作，收率高，非常适合工业化生产。
4、本发明提供了Vonoprazan Fumarate的关键杂质化合物及其制备方法，可以作为杂质对照品，用于Vonoprazan Fumarate原料药及其制剂的质量研究。
具体实施方式
以下实施例用于进一步理解本发明的优点，而不以任何方式限制本发明所揭示的内容。除非特别说明，实施例中使用的试剂和仪器均为普通市售产品。
5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛(式II中间体)的HPLC检测方法：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，250mm×4.6mm，5μm；
流动相：A：甲醇-三氟乙酸(100:0.01)；B：水-三氟乙酸(100:0.01)；
流速：1.0ml/min；
检测波长：235nm；
柱温：30℃；
梯度：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 0 60 40 15 60 40
25 80 20 35 80 20 35.1 60 40 45 60 40
5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐(Vonoprazan Fumarate)的HPLC检测方法：
色谱柱：YMC Basic柱，150mm×4.6mm，3μm；
流动相：A：30mmol/L磷酸钠缓冲盐(pH 6.0)-乙腈(95:5)；
B：30mmol/L磷酸钠缓冲盐(pH 6.0)-乙腈(40:60)；
流速：1.0ml/min；
检测波长：230nm；
柱温：25℃；
梯度：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 0 100 0 5 80 20 20 70 30 45 70 30 45.1 100 0 53 100 0
【制备例】5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛粗品的制备
参考CN102421753A说明书第57页实施例4：合成5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛粗品。收率：97％，粗品纯度：94.13％，式III杂质：0.58％。
【实施例1】
5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备
20～25℃下，取粗品(17g)溶于二氯甲烷(33mL)，滴加正庚烷(66mL)，搅拌30分钟，过滤，滤饼在20～25℃下鼓风干燥3小时，得到式II中间体11.1g。收率：65％，纯度：97.64％，式III杂质：0.21％。
Vonoprazan Fumarate的制备(参考CN102421753A说明书第57页实施例5)
20～25℃下，向200ml圆底烧瓶中依次加入甲醇(30.5mL)、5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛(6.0g，18.3mol)、甲胺的甲醇溶液(2.5g，30～33％甲胺，23.8mol)，搅拌1.5小时。降温至0～10℃，滴加NaBH4(346mg，9.16mol)的N,N-二甲基乙酰胺溶液(9.1mL)，滴加过程中体系内温控温在0～10℃，滴完后，TLC跟踪反应。在内温不超过20℃线性滴加1N盐酸(35mL)调节体系pH＝5～6，搅拌30分钟。用12.5％的氨水(40mL)调节体系pH＝8～9，加入乙酸乙酯(61mL)萃取，水相用乙酸乙酯萃取(35mL×3)。合并有机相，5％食盐水(25mL)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浓缩液。
向100mL圆底烧瓶中依次加入N,N-二甲基乙酰胺(36mL)、乙酸乙酯(18mL)和上述浓缩液，将混合液加热至45～50℃，加入富马酸(2.13g，18.3mmol)。在内部温度45～50℃搅拌1～1.5小时，降温至20～25℃，继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯/N,N-二甲基乙酰胺(1:1，28mL)混合溶剂打浆30分钟，过滤。滤饼再用乙酸乙酯(28mL)打浆30分钟，过滤，得到粗品(6.3g)。
55～60℃下，将粗品溶于甲醇与水(1.5:1，92mL)的混合溶液中，加入药用活性炭(343mg)，继续搅拌10分钟，过滤，滤饼用甲醇与水的混合溶液洗涤。将所有滤液合并在55～60℃下再次溶清，降温至20～30℃搅拌1小时，并在0～10℃继续搅拌析晶1.5～2小时，过滤，得到Vonoprazan Fumarate(5.2g)。HPLC检测结果：纯度：99.79％，式IV杂质：0.05％。
【实施例2】
5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备
20～25℃下，取粗品(17g)溶于二氯甲烷(33mL)，滴加正庚烷(99mL)，搅拌30分钟，过滤，滤饼在20～25℃下鼓风干燥3小时，得到产品11.9g。收率：70％，纯度：97.57％，式III杂质：0.25％。
Vonoprazan Fumarate的制备
20～25℃下，向200ml圆底烧瓶中依次加入甲醇(30mL)、5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛(6.0g，18.3mol)、甲胺的甲醇溶液(2.1g，30～33％甲胺，20.1mol)，搅拌1.5小时。降温至0～10℃，滴加NaBH4(346mg，9.16mol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(9.1mL)，滴加过程中体系内温控温在0～10℃，滴完后，TLC跟踪反应。在内温不超过20℃线性滴加1N盐酸(35mL)调节体系pH＝5～6，搅拌30分钟。用12.5％的氨水(40mL)调节体系pH＝8～9，加入乙酸乙酯(61mL)萃取，水相用乙酸乙酯萃取(35mL×3次)。合并有机相，5％食盐水(25mL)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浓缩液。
向100mL圆底烧瓶中依次加入N,N-二甲基乙酰胺(18mL)、乙酸乙酯(18mL)和上述浓缩液，将混合液加热至45～50℃，加入富马酸(2.13g，18.3mmol)。在内部温度45～50℃搅拌1～1.5小时，降温至20～25℃，继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯/N,N-二甲基乙酰胺(1:1，28mL)混合溶剂打浆30分钟，过滤。滤饼再用乙酸乙酯(28mL)打浆30分钟，过滤，得到粗品(5.9g)。
55～60℃下，将粗品溶于甲醇与水(1.5:1，85mL)的混合溶液中，加入药用活性炭(343mg)，继续搅拌10分钟，过滤，滤饼用甲醇与水的混合溶液洗涤。将所有滤液合并在55～60℃下再次溶清，降温至20～30℃搅拌1小时，并在0～10℃继续搅拌析晶1.5～2小时，过滤，得到Vonoprazan Fumarate(4.7g)。HPLC检测结果：纯度：99.67％，式IV氯代杂质：0.07％。
【实施例3】
5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备
20～25℃下，取粗品(17g)溶于二氯甲烷(33mL)，滴加正庚烷(132mL)，搅拌30分钟，过滤，滤饼在20～25℃下鼓风干燥3小时，得到产品12.2g。收率72％，纯度：98.01％，式III氯代杂质：0.22％。
Vonoprazan Fumarate的制备
20～25℃下，向200ml圆底烧瓶中依次加入甲醇(30mL)、5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛(6.0g,18.3mol)、甲胺的甲醇溶液(2.5g，30～33％甲胺，23.8mol)，搅拌1.5小时。降温至0～10℃，滴加NaBH4(311mg，8.24mol)的N,N-二甲基乙酰胺溶液(9.1mL)，滴加过程中体系内温控温在0～10℃，滴完后，TLC跟踪反应。在内温不超过20℃线性滴加1N盐酸(35mL)调节体系pH＝5～6，搅拌30分钟。用12.5％的氨水(40mL)调节体系pH＝8～9，加入乙酸乙酯(61mL)萃取，水相用乙酸乙酯萃取(35mL×3)。合并有机相，5％食盐水(25mL)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浓缩液。
向100mL圆底烧瓶中依次加入N,N-二甲基乙酰胺(36mL)、乙酸乙酯(18mL)和上述浓缩液，将混合液加热至45～50℃，加入富马酸(2.34g，20.1mmol)。在内部温度45～50℃搅拌1～1.5小时，降温至20～25℃，继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯/N,N-二甲基乙酰胺(1:1，28mL)混合溶剂打浆30分钟，过滤。滤饼再用乙酸乙酯(28mL)打浆30分钟，过滤，得到粗品(6.1g)。
在55～60℃下，将粗品溶于甲醇与水(1.5:1，92mL)的混合溶液中，加入药用活性炭(343mg)，继续搅拌10分钟，过滤，滤饼用甲醇与水的混合溶液洗涤。将所有滤液合并在55～60℃下再次溶清，降温至20～30℃搅拌1小时，并在0～10℃继续搅拌析晶1.5～2小时，过滤，得到Vonoprazan Fumarate(5.0g)。HPLC检测结果：纯度：99.83％，式IV氯代杂质：0.04％。
【实施例4】
5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备
室温(20～25℃)下，取粗品(17g)溶于二氯甲烷(33mL)，滴加正庚烷(165mL)，搅拌30分钟，过滤，滤饼在20～25℃下鼓风干燥3小时，得到产品12.6g。收率：74％，纯度：97.99％，式III氯代化合物杂质：0.22％。
Vonoprazan Fumarate的制备
0～10℃下，向200ml圆底烧瓶中依次加入甲醇(30.5mL)、5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛(6.0g,18.3mol)、甲胺的甲醇溶液(2.5g，30～33％甲胺，23.8mol)，搅拌1.5小时。滴加NaBH4(346mg，9.16mol)的N,N-二甲基乙酰胺溶液(9.1mL)，滴加过程中体系内温控温在0～10℃，滴完后，TLC跟踪反应。在内温不超过20℃线性滴加1N盐酸(35mL)调节体系pH＝5～6，搅拌30分钟。用12.5％的氨水(40mL)调节体系pH＝8～9，加入乙酸乙酯(61mL)萃取，水相用乙酸乙酯萃取(35mL×3)。合并有机相，5％食盐水(25mL)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浓缩液。
向100mL圆底烧瓶中依次加入N,N-二甲基乙酰胺(36mL)、乙酸乙酯(18mL)和上述浓缩液，将混合液加热至40～45℃，加入富马酸(2.13g，18.3mmol)。在内部温度40～45℃搅拌1～1.5小时，降温至20～25℃，继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯/N,N-二甲基乙酰胺(1:1，28mL)混合溶剂打浆30分钟，过滤。滤饼再用乙酸乙酯(28mL)打浆30分钟，过滤，得到粗品(6.5g)。
55～60℃下，将粗品溶于甲醇与水(1.5:1，96mL)的混合溶液中，加入药用活性炭(343mg)，继续搅拌10分钟，过滤，滤饼用甲醇与水的混合溶液洗涤。将所有滤液合并在55～60℃下再次溶清，降温至20～30℃搅拌1小时，并在0～10℃继续搅拌析晶1.5～2小时，过滤，得到Vonoprazan Fumarate(5.4g)。HPLC检测结果：纯度：99.75％，式IV氯代杂质：0.05％。
【实施例5】5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备
20～25℃下，取粗品(17g)溶于二氯甲烷(33mL)，滴加正庚烷(198mL)，搅拌30分钟，过滤，滤饼在20～25℃下鼓风干燥3小时，得到产品13.1g。收率：77％，纯度：97.84％，式III氯代杂质：0.21％。
【实施例6】5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备
20～25℃下，取粗品(17g)溶于三氯甲烷(33mL)，滴加正庚烷(165mL)，搅拌30分钟，过滤，滤饼在20～25℃下鼓风干燥3小时，得到产品12.1g。收率71％，纯度是97.89％，氯代物杂质含量是0.20％。
【实施例7】5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备
20～25℃下，取粗品(17g)溶于二氯甲烷(33mL)，滴加正己烷(165mL)，搅拌30分钟，过滤，滤饼在20～25℃下鼓风干燥3小时，得到产品12.4g。收率73％，纯度是97.86％，氯代物杂质含量是0.22％。
【实施例8】5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备
20～25℃下，取粗品(17g)溶于二氯甲烷(33mL)，滴加石油醚(165mL)，搅拌30分钟，过滤，滤饼在20～25℃下鼓风干燥3小时，得到产品12.5g。收率：73.5％，纯度：97.78％，式III氯代杂质：0.19％。
【对照例1】
5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备
20～25℃下，取粗品(17g)溶于乙酸乙酯(33mL)，滴加甲基叔丁基醚(132mL)，搅拌30分钟，过滤，滤饼在20～25℃下鼓风干燥3小时，得到产品11g。收率：64.7％，纯度：97.22％，式III氯代杂质：0.59％。
Vonoprazan Fumarate的制备：
20～25℃下，向100ml圆底烧瓶中依次加入甲醇(21.8mL)、5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛(4.3g，13.07mol)、甲胺的甲醇溶液(1.76g,30～33％甲胺，17.0mol)，搅拌1.5小时。降温至0～10℃，滴加NaBH4(247mg,6.54mol)的N,N-二甲基乙酰胺溶液(6.5mL)，滴加过程中体系内温控温在0～10℃，滴完后，TLC跟踪反应。在内温不超过20℃线性滴加1N盐酸(25mL)调节体系pH＝5～6，搅拌30分钟。用12.5％的氨水(28mL)调节体系pH＝8～9，加入乙酸乙酯(44mL)萃取，水相用乙酸乙酯萃取(25mL×3次)。合并有机相，5％食盐水(25mL)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浓缩液。
向100mL圆底烧瓶中依次加入N,N-二甲基乙酰胺(26mL)、乙酸乙酯(13mL)和上述浓缩液，将混合液加热至45～50℃，加入富马酸(1.52g，13.07mmol)。在内部温度45～50℃搅拌1～1.5小时，降温至20～25℃，继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯/N,N-二甲基乙酰胺(1:1，20mL)混合溶剂打浆30分钟，过滤。滤饼再用乙酸乙酯(20mL)打浆30分钟，过滤，得到粗品(4.4g)。
在55～60℃下，将粗品溶于甲醇与水(1.5:1,66mL)的混合溶液中，加入药用活性炭(245mg)，继续搅拌10分钟，过滤，滤饼用甲醇与水的混合溶液洗涤。将所有滤液合并在55～60℃下再次溶清，降温至20～30℃搅拌1小时，并在0～10℃继续搅拌析晶1.5～2小时，过滤，得到Vonoprazan Fumarate(3.4g)。HPLC检测结果：纯度：98.92％，式VI氯代杂质：0.231％。
【对照例2】
5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备
室温(20～25℃)下，取粗品(17g)溶于乙酸乙酯(33mL)，滴加异丙基醚(132mL)，搅拌30分钟，过滤，滤饼在20～25℃下鼓风干燥3小时，得到产品11.4g。收率：67％，纯度：97.42％，式III氯代杂质：0.49％。
Vonoprazan Fumarate的制备
20～25℃下，向100ml圆底烧瓶中依次加入甲醇(20mL)、5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛(4.31g，13.07mol)、甲胺的甲醇溶液(1.49g，30～33％甲胺，14.4mol)，搅拌1.5小时。降温至0～10℃，滴加NaBH4(247mg，6.54mol)的DMF溶液(6.0mL)，滴加过程中体系内温控温在0～10℃，滴完后，TLC跟踪反应。在内温不超过20℃线性滴加1N盐酸(25mL)调节体系pH＝5～6，搅拌30分钟。用12.5％的氨水(28mL)调节体系pH＝8～9，加入乙酸乙酯(44mL)萃取，水相用乙酸乙酯萃取(25mL×3)。合并有机相，5％食盐水(25mL)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浓缩液。
向100mL圆底烧瓶中依次加入N,N-二甲基乙酰胺(26mL)、乙酸乙酯(13mL)和上述浓缩液，将混合液加热至45～50℃，加入富马酸(1.67g，14.38mmol)。在内部温度45～50℃搅拌1～1.5小时，降温至20～25℃，继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯/N,N-二甲基乙酰胺(1:1，20mL)混合溶剂打浆30分钟，过滤。滤饼再用乙酸乙酯(20mL)打浆30分钟，过滤，得到粗品(4.2g)。
在55～60℃下，将粗品溶于甲醇与水(1.5:1,65mL)的混合溶液中，加入药用活性炭(245mg)，继续搅拌10分钟，过滤，滤饼用甲醇与水的混合溶液洗涤。将所有滤液合并在55～60℃下再次溶清，降温至20～30℃搅拌1小时，并在0～10℃继续搅拌析晶1.5～2小时，过滤，得到Vonoprazan Fumarate(3.3g)。HPLC检测结果：纯度：98.88％，式VI氯代杂质：0.22％。
【对照例3】
5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备
20～25℃下，取粗品(17g)溶于乙酸乙酯(33mL)，滴加正庚烷(132mL)，搅拌30分钟，过滤，滤饼在20～25℃下鼓风干燥3小时，得到产品12g。收率70％，纯度：96.32％，式III氯代杂质：0.53％。
Vonoprazan Fumarate的制备
20～25℃下，向100ml圆底烧瓶中依次加入甲醇(21.8mL)、5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛(4.3g，13.07mol)、甲胺的甲醇溶液(1.76g，30～33％甲胺，17.0mol)，搅拌1.5小时。降温至0～10℃，滴加NaBH4(198mg，5.23mol)的N,N-二甲基乙酰胺溶液(6.0mL)，滴加过程中体系内温控温在0～10℃，滴完后，TLC跟踪反应。在内温不超过20℃线性滴加1N盐酸(25mL)调节体系pH＝5～6，搅拌30分钟。用12.5％的氨水(28mL)调节体系pH＝8～9，加入乙酸乙酯(44mL)萃取，水相用乙酸乙酯萃取(25mL×3次)。合并有机相，5％食盐水(25mL)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浓缩液。
向100mL圆底烧瓶中依次加入N,N-二甲基乙酰胺(26mL)、乙酸乙酯(13mL)和上述浓缩液，将混合液加热至45～50℃，加入富马酸(1.52g，13.07mmol)。在内部温度45～50℃搅拌1～1.5小时，降温至20～25℃，继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯/N,N-二甲基乙酰胺(1:1，20mL)混合溶剂打浆30分钟，过滤。滤饼再用EA(20mL)打浆30分钟，过滤，得到粗品(4.3g)。
在55～60℃下，将粗品溶于甲醇与水(1.5:1,66mL)的混合溶液中，加入药用活性炭(245mg)，继续搅拌10分钟，过滤，滤饼用甲醇与水的混合溶液洗涤。将所有滤液合并在55～60℃下再次溶清，降温至20～30℃搅拌1小时，并在0～10℃继续搅拌析晶1.5～2小时，过滤，得到Vonoprazan Fumarate(3.52g)。HPLC检测结果：纯度：99.1％，式VI氯代杂质：0.25％。
【对照例4】
5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备
室温(20～25℃)下，取粗品(17g)溶于二氯甲烷(33mL)，滴加甲基叔丁基醚(165mL)，搅拌30分钟，过滤，滤饼在20～25℃下鼓风干燥3小时，得到产品13.6g。收率80％，纯度：96.64％，式III氯代杂质：0.55％。
Vonoprazan Fumarate的制备
0～10℃下，向100ml圆底烧瓶中依次加入甲醇(21.8mL)、5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛(4.3g，13.07mol)、甲胺的甲醇溶液(1.73g，30～33％甲胺，17.0mol)，搅拌1.5小时。滴加NaBH4(250mg，6.54mol)的N,N-二甲基乙酰胺溶液(7.0mL)，滴加过程中体系内温控温在0～10℃，滴完后，TLC跟踪反应。在内温不超过20℃线性滴加1N盐酸(25mL)调节体系pH＝5～6，搅拌30分钟。用12.5％的氨水(28mL)调节体系pH＝8～9，加入乙酸乙酯(44mL)萃取，水相用乙酸乙酯萃取(25mL×3)。合并有机相，5％食盐水(25mL)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浓缩液。
向100mL圆底烧瓶中依次加入N,N-二甲基乙酰胺(26mL)、乙酸乙酯(13mL)和上述浓缩液，将混合液加热至45～50℃，加入富马酸(1.37g，11.76mmol)。在内部温度45～50℃搅拌1～1.5小时，降温至20～25℃，继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯/N,N-二甲基乙酰胺(1:1，20mL)混合溶剂打浆30分钟，过滤。滤饼再用乙酸乙酯(20mL)打浆30分钟，过滤，得到粗品(4.6g)。
55～60℃下，将粗品溶于甲醇与水(1.5:1，70mL)的混合溶液中，加入药用活性炭(245mg)，继续搅拌10分钟，过滤，滤饼用甲醇与水的混合溶液洗涤。将所有滤液合并在55～60℃下再次溶清，降温至20～30℃搅拌1小时，并在0～10℃继续搅拌析晶1.5～2小时，过滤，得到Vonoprazan Fumarate(3.6g)。HPLC检测结果：纯度：98.8％，式VI氯代杂质：0.20％。
【对照例5】5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备
室温(20～25℃)下，取粗品(17g)溶于二氯甲烷(33mL)，滴加异丙基醚(165mL)，搅拌30分钟，过滤，滤饼在20～25℃下鼓风干燥3小时，得到产品11.7g。收率：68.8％，纯度：96.55％，式III氯代杂质：0.61％。
【对照例6】5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的精制
30～40℃下，将粗品(19g)溶于甲醇(57mL)中，滴加纯水(114mL)，滴加完继续搅拌30分钟，过滤，滤饼真空干燥，得到产品15.2g。收率：80％，纯度：96.04％，式III氯代杂质：0.66％。
【对照例7】5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备
30～40℃下，将粗品(19g)溶于乙腈(57mL)中，滴加纯水(114mL)，滴加完继续搅拌30分钟，过滤，滤饼真空干燥，得到产品15.8g。收率：83％，纯度：96.21％，式III氯代杂质：0.58％。
【实施例9】式IV杂质的制备
5-(2-氟苯基)-1-[(5-氯吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备
向25mL圆底烧瓶中依次加入乙腈(8mL)，5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(0.848g)，二异丙基乙胺(1.0mL)，一次性加入5-氯吡啶-3-磺酰氯(1.1g)，室温搅拌4h，TLC跟踪反应结束。滴加纯化水(16mL)，搅拌半小时，过滤，50℃真空干燥得到固体1.2g。
1-[5-(2-氟苯基)-1-(5-氯-3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐(式IV)的制备
20～25℃下，向25ml圆底烧瓶中依次加入甲醇(8mL)、5-(2-氟苯基)-1-[(5-氯吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛(1.0g)、甲胺的甲醇溶液(369mg，30～33％甲胺)，搅拌1.5小时。降温至0～10℃，滴加NaBH4(52mg)的N,N-二甲基乙酰胺溶液(1.8mL)，滴加过程中体系内温控温在0～10℃，滴完后，TLC跟踪反应。在内温不超过20℃线性滴加1N盐酸(6mL)调节体系pH＝5～6，搅拌30分钟。用12.5％的氨水(8mL)调节体系pH＝8～9，加入乙酸乙酯(15mL)萃取，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×3次)。合并有机相，5％食盐水(25mL)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浓缩液。
向25mL圆底烧瓶中依次加入N,N-二甲基乙酰胺(6mL)、乙酸乙酯(3mL)和上述浓缩液，将混合液加热至45～50℃，加入富马酸(319mg)。在内部温度45～50℃搅拌1～1.5小时，降温至20～25℃，继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼再用乙酸乙酯(10mL)打浆30分钟，过滤，得到杂质IV(800mg)。HPLC纯度:96.7％；MS(ESI,m/z)380(M+H+,100)；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):2.454(s,3H),3.840(s,2H),6.477(s,2H),6.533(d,J＝2.0Hz,2H),7.153-7.112(m,1H),7.277-7.224(m,2H),7.579-7.523(m,1H),7.798(d,J＝2.0Hz,1H),7.948(d,J＝2.5Hz,1H),8.518(d,J＝2.5Hz,1H),8.993(d,J＝2.5Hz,1H),10.292(brs,2H)ppm.
【实施例10】式IV杂质的制备
5-(2-氟苯基)-1-[(5-氯吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛的制备
向25mL圆底烧瓶中依次加入乙腈(9mL)，5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(1g)，二异丙基乙胺(1.18mL)，一次性加入5-氯吡啶-3-磺酰氯(1.3g)，室温搅拌4h，TLC跟踪反应结束。滴加纯化水(18mL)，搅拌半小时，过滤，50℃真空干燥得到固体1.4g。
1-[5-(2-氟苯基)-1-(5-氯-3-吡啶磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐(式IV)的制备
20～25℃下，向25ml圆底烧瓶中依次加入甲醇(10mL)、5-(2-氟苯基)-1-[(5-氯吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛(1.2g)、甲胺的甲醇溶液(443mg，30～33％甲胺)，搅拌1.5小时。降温至0～10℃，滴加NaBH4(62mg)的N,N-二甲基乙酰胺溶液(2.2mL)，滴加过程中体系内温控温在0～10℃，滴完后，TLC跟踪反应。在内温不超过20℃线性滴加1N盐酸(7.2mL)调节体系pH＝5～6，搅拌30分钟。用12.5％的氨水(9.6mL)调节体系pH＝8～9，加入乙酸乙酯(15mL)萃取，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×3次)。合并有机相，5％食盐水(25mL)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得浓缩液。
向25mL圆底烧瓶中依次加入甲醇(6mL)、乙酸乙酯(6mL)和上述浓缩液，将混合液加热至45～50℃，加入富马酸(383mg)。在内部温度45～50℃搅拌1～1.5小时，降温至20～25℃，继续搅拌1～2小时，过滤，滤饼再用乙酸乙酯(10mL)打浆30分钟，过滤，得到杂质IV(960mg)。结构确证数据与实施例9一致。
以上实施例仅是解释说明的目的，本领域普通技术人员可以在本发明描述的基础上进行改变和修饰上述目的，例如式II化合物溶解后可选择地进行过滤、活性炭吸附等处理，析晶后通过其他常规方法进行过滤，干燥处理，使用与本发明相近的良性溶剂和不良溶剂等；再例如，由本发明的高纯度式II化合物通过现有技术已知或等同的、以及未知的方法制备Vonoprazan Fumarate等，只要在不违背本发明的精神前提下做出的改变，均属于本发明所揭示和保护的范围。