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一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布及其制备方法.pdf

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文档编号：8885535

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810660087.3 (22)申请日 2018.06.25 (71)申请人湖南华腾制药有限公司地址 410205 湖南省长沙市高新开发区文轩路27号麓谷钰园C2幢N单元1308号 (72)发明人冯波 (51)Int.Cl. C07D 205/08(2006.01) (54)发明名称一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布及其制备方法 (57)摘要本发明涉及一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布及其制备方法。该修饰性依折麦布具有如下结构通式：其中， n为1-24。

2、的整数。其制备方法包括以下步骤： (1)以单甲氧基聚乙二醇为反应物制备得到化合物 (2)化合物与依折麦布在失水剂和碱作用的条件下发生缩合反应，制备得到所需的修饰性依折麦布。该制备方法工艺流程短，反应操作简单，副反应少，成本低廉，反应选择性高，具有较高产率。权利要求书2页说明书4页 CN 108863885 A 2018.11.23 CN 108863885 A 1.一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布，其特征在于依折麦布的酚羟基与活化的单甲氧基聚乙二醇连接，其结构式为：其中， n为1-24的整数。 2.根据权利要求1所述的一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦。

3、布，其特征在于，所述的 n2,4,12,24。 3.根据权利要求1所述的一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布的制备方法，其特征在于，其合成路线包括以下步骤： (1)在第一有机溶剂中，单甲氧基聚乙二醇与丁二酸酐反应，得到化合物，反应式如下： (2)在第二有机溶剂中，在失水剂和碱的作用下，步骤(1)得到的化合物与依折麦布反应，得到单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布，反应式如下： 4.根据权利要求3所述的一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的第一有机溶剂为甲苯、 DMF、 DMSO、乙酸乙酯、乙腈以及四氢呋喃中的一种。 5.。

4、根据权利要求3所述的一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所使用的丁二酸酐的物质的量为单甲氧基聚乙二醇的物质的量的1至 20倍；反应温度为60-150。 6.根据权利要求3所述的一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的第二有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、 N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯以及甲苯中的一种。 7.根据权利要求3所述的一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所使用的失水剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸。

5、盐(EDC)、 N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)、羟基苯并三唑(HOBt)、 1-羟基- 7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)、苯并三氮唑-N,N,N ,N -四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)中的一种。 8.根据权利要求3所述的一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所使用的碱为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、叔丁醇钾、三甲胺、乙二胺、异丙胺、吡啶、叔丁醇钠中的一种。权利要求书 1/2 页 2 CN 108863885 A 2 9.根据权利要求3所述的一种单甲氧基聚乙二醇。

6、修饰的依折麦布的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所使用的依折麦布的物质的量为单甲氧基聚乙二醇的物质的量的1至 20倍。 10.根据权利要求3所述的一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所使用的失水剂的物质的量为单甲氧基聚乙二醇的物质的量的0.1至 10倍；所使用的碱的物质的量为单甲氧基聚乙二醇的物质的量的0.1至10倍；反应温度为5- 50。权利要求书 2/2 页 3 CN 108863885 A 3 一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布及其制备方法技术领域 0001 本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦。

7、布及其制备方法。背景技术 0002 依折麦布(Ezetimibe)由默克公司和先灵葆雅公司共同开发的新型胆固醇拮抗剂，是一种新型降血脂药。 2002年在德国首次上市，同期在美国上市，是第一个得到FDA批准上市的具有选择性胆固醇吸收抑制作用的新型降血脂药物，目前已经在90多个国家和地区得到了广泛的应用，具有毒副作用小、疗效显著等优点，市场前景广阔。 0003 依折麦布局部作用于小肠上皮细胞，选择性地抑制肠道胆固醇及相关谷甾醇的吸收，使到达肝脏的胆固醇减少，降低肝脏中胆固醇贮量并增加胆固醇血浆清除率。依折麦布主要对外源性胆固醇有作用，而对内源性胆固醇则无抑制作。

8、用。 0004 聚乙二醇(polyethylene glycol， PEG)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步发生加成聚合而得到的一类分子量较低的水溶性聚醚。小分子量的低聚聚乙二醇为无色、无臭有吸湿性的粘稠液体，分子中既有醚链，又有羟基，故具有独特的溶解性能，能与水、醇混溶，微溶于醚。单分散长链聚乙二醇聚合度一定，分子量一定，结构一定，在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。例如，在药物合成领域，利用聚乙二醇修饰药物，可以增加药物的稳定性、水溶性，提高药物的生物利用度，降低药物的免疫原性，这些作用不仅能降低药物的副作用，而且能延长药物的作。

9、用时间，减少用药频率，增加患者依从性，减少患者的经济负担。 0005 依折麦布作为首个胆固醇吸收抑制剂在临床上具有显著的疗效，但是依折麦布在化学结构上和物理性质上存在着一些缺陷。依折麦布的化学结构中存在一个内酰胺键，极易被体内的内酰胺酶水解，导致依折麦布的体内稳定性不好，生物利用度较低。此外，依折麦布的水溶性较差，妨碍了依折麦布在体内的溶出吸收。这些缺陷使得依折麦布的作用时间较短，患者的用药频率较高。 0006 现有技术 0007 现有技术中还没有聚乙二醇修饰依折麦布的药物及其制备方法。发明内容 0008 本发明的目的在于提供一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折。

10、麦布，以增加依折麦布的水溶性、体内稳定性，从而提高依折麦布的生物利用度，延长了药物的半衰期，降低了给药量、给药频率以及毒副作用。此外，修饰后的依折麦布还具有缓释作用。 0009 本发明的另一目的在于提供该单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布的制备方法，该制备方法工艺流程短，反应操作简单，副反应少，成本低廉，反应选择性高，具有较高产率。 0010 本发明提供了一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布，其结构式为：说明书 1/4 页 4 CN 108863885 A 4 0011其中， n为1-24的整数。 0012 进一步地，所述的n2,4,12,24。 0013 本。

11、发明还提供了一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布的制备方法，其合成路线包括以下步骤： 0014 (1)在第一有机溶剂中，单甲氧基聚乙二醇与丁二酸酐反应，得到化合物，反应式如下： 0015 0016 (2)在第二有机溶剂中，在失水剂和碱的作用下，步骤(1)得到的化合物与依折麦布反应，得到单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布，反应式如下： 0017 0018 进一步地，所述步骤(1)中的第一有机溶剂为甲苯、 DMF、 DMSO、乙酸乙酯、乙腈以及四氢呋喃中的一种，优选甲苯、 DMF。 0019 进一步地，所述步骤(1)中所使用的丁二酸酐的物质的量为单甲氧基聚乙二醇的。

12、物质的量的1至20倍，优选2至6倍。 0020 进一步地，所述步骤(1)的反应温度为60-150，优选90-120。 0021 进一步地，所述步骤(2)中的第二有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、 N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯以及甲苯中的一种，优选二氯甲烷、四氢呋喃。 0022 进一步地，所述步骤(2)中所使用的失水剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、 1-乙基- (3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、 N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)、羟基苯并三唑 (HOBt)、 1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)、苯并三氮唑-N,N,N ,N -四甲基脲六氟磷酸酯。

13、 (HBTU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)中的一种，优选二环己基碳二亚胺(DCC)、 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)。 0023 进一步地，所述步骤(2)中所使用的碱为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、叔丁醇钾、三甲胺、乙二胺、异丙胺、吡啶、叔丁醇钠中的一种，优选4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺。 0024 进一步地，所述步骤(2)中所使用的依折麦布的物质的量为单甲氧基聚乙二醇的物质的量的1至20倍，优选2至4倍。 0025 进一步地，所述步骤(2)中所使用的失水剂的物质的量为单甲氧基聚乙二醇。

14、的物质的量的0.1至10倍，优选1至4倍。 0026 进一步地，所述步骤(2)中所使用的碱的物质的量为单甲氧基聚乙二醇的物质的说明书 2/4 页 5 CN 108863885 A 5 量的0.1至10倍，优选1至4倍。 0027 进一步地，所述步骤(2)的反应温度为5-50，优选20-40。 0028 本发明具有以下有益效果： 0029 单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布，水溶性、体内稳定性增加，半衰期延长，生物利用度提高，具有更优的降脂作用且具有缓释作用。 0030 该单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布的制备方法工艺流程短，反应操作简单，副反应少，成本低廉，反应选。

15、择性高，具有较高产率。具体实施方式 0031 下面结合实施例描述本发明的结合物及其制备方法，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。 0032 实施例1： mPEG2-依折麦布的制备 0033 将10mmol甲氧基二缩聚乙二醇(mPEG2-OH)溶于甲苯中，加入20mmol丁二酸酐， 110 下搅拌反应12h。反应完毕后，降温，旋干溶剂，加水， 60下搅拌2h。二氯甲烷萃取，分相，得到下层有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，重结晶，得到产物甲氧基二缩乙二醇丁酸酯(mPEG2-COOH)， 9.1mmol，收率91。 1HNMR(400MHz， C。

16、DCl3)核磁数据如下： 4.24 4.20(m， 2H)； 3.653.63(m， 2H)； 3.54(s， 4H)； 3.30(s， 3H)； 2.852.82(m， 2H)； 2.762.72(m， 2H)。 0034 取得到的mPEG2-COOH 8 .5mmol溶于二氯甲烷中，依次加入8 .5mmolDCC， 8.5mmolDMAP， 17mmol依折麦布， 30下搅拌反应24h。反应完毕后，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得到产物单甲氧基二缩乙二醇修饰的依折麦布(mPEG2-依折麦布)， 7.2mmol，收率84.7。 1HNMR(500MHz，。

17、DMSO-d6)核磁数据如下： 7.347.02(m， 10H)； 6.78(dd， 2H)； 5.04(s， 1H)； 4.87(d， 1H)； 4.554.51(m， 1H)； 4.20 4.17(m， 2H)； 3.65(s， 6H)； 3.493.47(m， 1H)； 3.30(s， 3H)； 2.842.81(m， 2H)； 2.732.70(m， 2H)； 2.14(s， 1H)； 1.801.76(m， 2H)； 1.651.61(m， 2H)。 0035 实施例2： mPEG4-依折麦布的制备 0036 将10mmol甲氧基四缩聚乙二醇(mPEG4-OH)溶于甲苯中，加入30。

18、mmol丁二酸酐， 110 下搅拌反应12h。反应完毕后，降温，旋干溶剂，加水， 60下搅拌2h。二氯甲烷萃取，分相，得到下层有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，重结晶，得到产物甲氧基四缩乙二醇丁酸酯(mPEG4-COOH)， 9.2mmol，收率92。 1HNMR(400MHz， CDCl3)核磁数据如下： 4.26 4.21(m， 2H)； 3.673.62(m， 2H)； 3.53(s， 12H)； 3.30(s， 3H)； 2.862.82(m， 2H)； 2.732.70(m， 2H)。 0037 取得到的mPEG4-COOH 8 .5mmol溶于二氯。

19、甲烷中，依次加入17mmolDCC， 17mmolDMAP， 17mmol依折麦布， 30下搅拌反应24h。反应完毕后，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得到产物单甲氧基四缩乙二醇修饰的依折麦布(mPEG4-依折麦布)， 7.5mmol，收率88.2。 1HNMR(500MHz， DMSO-d6)核磁数据如下： 7.357.00(m， 10H)； 6.77(dd， 2H)； 5.02(s， 1H)； 4.86(d， 1H)； 4.584.54(m， 1H)； 4.254.17(m， 2H)； 3.64(s， 14H)； 3.473.43(m， 1H)； 3.31。

20、(s， 3H)； 2.862.83(m， 2H)；说明书 3/4 页 6 CN 108863885 A 6 2.762.74(m， 2H)； 2.13(s， 1H)； 1.811.75(m， 2H)； 1.641.60(m， 2H)。 0038 实施例3： mPEG12-依折麦布的制备 0039 将10mmol甲氧基十二缩聚乙二醇(mPEG12-OH)溶于甲苯中，加入40mmol丁二酸酐， 110下搅拌反应12h。反应完毕后，降温，旋干溶剂，加水， 60下搅拌2h。二氯甲烷萃取，分相，得到下层有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，重结晶，得到产物甲氧基十二缩乙。

21、二醇丁酸酯(mPEG12-COOH)， 9.4mmol，收率94。 1HNMR(400MHz， CDCl3)核磁数据如下： 4.254.21(m， 2H)； 3.673.60(m， 2H)； 3.54(s， 44H)； 3.31(s， 3H)； 2.86 2.80(m， 2H)； 2.752.70(m， 2H)。 0040 取得到的mPEG12-COOH 8.5mmol溶于二氯甲烷中，依次加入17mmolEDC， 17mmol三乙胺， 17mmol依折麦布， 30下搅拌反应24h。反应完毕后，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得到产物单甲氧基十二缩乙二醇修饰的依。

22、折麦布(mPEG12-依折麦布)， 7.6mmol，收率89.4。 1HNMR(500MHz， DMSO-d6)核磁数据如下： 7.407.05(m， 10H)； 6.73(dd， 2H)； 5.01(s， 1H)； 4.88(d， 1H)； 4.574.54(m， 1H)； 4.254.16(m， 2H)； 3.64(s， 46H)； 3.473.42(m， 1H)； 3.30(s， 3H)； 2.862.82(m， 2H)； 2.762.73(m， 2H)； 2.12(s， 1H)； 1.811.76(m， 2H)； 1.641.61(m， 2H)。 0041 实施例4： mPEG24-。

23、依折麦布的制备 0042 将10mmol甲氧基二十四缩聚乙二醇(mPEG24-OH)溶于甲苯中，加入40mmol丁二酸酐， 110下搅拌反应12h。反应完毕后，降温，旋干溶剂，加水， 60下搅拌2h。二氯甲烷萃取，分相，得到下层有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，重结晶，得到产物甲氧基二十四缩乙二醇丁酸酯(mPEG24-COOH)， 9.4mmol，收率94。 1HNMR(400MHz， CDCl3)核磁数据如下： 4.264.22(m， 2H)； 3.663.60(m， 2H)； 3.54(s， 92H)； 3.30(s， 3H)； 2.862.81(。

24、m， 2H)； 2.752.71(m， 2H)。 0043 取得到的mPEG24-COOH 8.5mmol溶于二氯甲烷中，依次加入17mmolEDC， 17mmol三乙胺， 17mmol依折麦布， 30下搅拌反应24h。反应完毕后，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得到产物单甲氧基二十四缩乙二醇修饰的依折麦布(mPEG24-依折麦布)， 7.5mmol，收率88.2。 1HNMR(500MHz， DMSO-d6)核磁数据如下： 7.407.03(m， 10H)； 6.75(dd， 2H)； 5.04(s， 1H)； 4.87(d， 1H)； 4.584.53(m， 1H)； 4.254.16(m， 2H)； 3.63(s， 94H)； 3.473.40(m， 1H)； 3.31(s， 3H)； 2.862.82(m， 2H)； 2.762.70(m， 2H)； 2.13(s， 1H)； 1.811.78(m， 2H)； 1.641.60(m， 2H)。说明书 4/4 页 7 CN 108863885 A 7 。

摘要
申请专利号：	CN201810660087.3	申请日：	20180625
公开号：	CN108863885A	公开日：	20181123
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07D205/08	主分类号：	C07D205/08
申请人：	湖南华腾制药有限公司
发明人：	冯波
地址：	410205 湖南省长沙市高新开发区文轩路27号麓谷钰园C2幢N单元1308号
优先权：	CN201810660087A
专利代理机构：		代理人：
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内容摘要

本发明涉及一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布及其制备方法。该修饰性依折麦布具有如下结构通式：其中，n为1‑24的整数。其制备方法包括以下步骤：(1)以单甲氧基聚乙二醇为反应物制备得到化合物Ⅰ(2)化合物Ⅰ与依折麦布在失水剂和碱作用的条件下发生缩合反应，制备得到所需的修饰性依折麦布。该制备方法工艺流程短，反应操作简单，副反应少，成本低廉，反应选择性高，具有较高产率。

权利要求书

1.一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布，其特征在于依折麦布的酚羟基与活化的单甲氧基聚乙二醇连接，其结构式为：其中，n为1-24的整数。 2.根据权利要求1所述的一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布，其特征在于，所述的n＝2,4,12,24。 3.根据权利要求1所述的一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布的制备方法，其特征在于，其合成路线包括以下步骤：(1)在第一有机溶剂中，单甲氧基聚乙二醇与丁二酸酐反应，得到化合物Ⅰ，反应式如下：(2)在第二有机溶剂中，在失水剂和碱的作用下，步骤(1)得到的化合物Ⅰ与依折麦布反应，得到单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布，反应式如下： 4.根据权利要求3所述的一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的第一有机溶剂为甲苯、DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈以及四氢呋喃中的一种。 5.根据权利要求3所述的一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所使用的丁二酸酐的物质的量为单甲氧基聚乙二醇的物质的量的1至20倍；反应温度为60-150℃。 6.根据权利要求3所述的一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的第二有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯以及甲苯中的一种。 7.根据权利要求3所述的一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所使用的失水剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)、羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)中的一种。 8.根据权利要求3所述的一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所使用的碱为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、叔丁醇钾、三甲胺、乙二胺、异丙胺、吡啶、叔丁醇钠中的一种。 9.根据权利要求3所述的一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所使用的依折麦布的物质的量为单甲氧基聚乙二醇的物质的量的1至20倍。 10.根据权利要求3所述的一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所使用的失水剂的物质的量为单甲氧基聚乙二醇的物质的量的0.1至10倍；所使用的碱的物质的量为单甲氧基聚乙二醇的物质的量的0.1至10倍；反应温度为5-50℃。

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布及其制备方法。

背景技术

依折麦布(Ezetimibe)由默克公司和先灵葆雅公司共同开发的新型胆固醇拮抗剂，是一种新型降血脂药。2002年在德国首次上市，同期在美国上市，是第一个得到FDA批准上市的具有选择性胆固醇吸收抑制作用的新型降血脂药物，目前已经在90多个国家和地区得到了广泛的应用，具有毒副作用小、疗效显著等优点，市场前景广阔。

依折麦布局部作用于小肠上皮细胞，选择性地抑制肠道胆固醇及相关谷甾醇的吸收，使到达肝脏的胆固醇减少，降低肝脏中胆固醇贮量并增加胆固醇血浆清除率。依折麦布主要对外源性胆固醇有作用，而对内源性胆固醇则无抑制作用。

聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步发生加成聚合而得到的一类分子量较低的水溶性聚醚。小分子量的低聚聚乙二醇为无色、无臭有吸湿性的粘稠液体，分子中既有醚链，又有羟基，故具有独特的溶解性能，能与水、醇混溶，微溶于醚。单分散长链聚乙二醇聚合度一定，分子量一定，结构一定，在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。例如，在药物合成领域，利用聚乙二醇修饰药物，可以增加药物的稳定性、水溶性，提高药物的生物利用度，降低药物的免疫原性，这些作用不仅能降低药物的副作用，而且能延长药物的作用时间，减少用药频率，增加患者依从性，减少患者的经济负担。

依折麦布作为首个胆固醇吸收抑制剂在临床上具有显著的疗效，但是依折麦布在化学结构上和物理性质上存在着一些缺陷。依折麦布的化学结构中存在一个内酰胺键，极易被体内的内酰胺酶水解，导致依折麦布的体内稳定性不好，生物利用度较低。此外，依折麦布的水溶性较差，妨碍了依折麦布在体内的溶出吸收。这些缺陷使得依折麦布的作用时间较短，患者的用药频率较高。

现有技术

现有技术中还没有聚乙二醇修饰依折麦布的药物及其制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布，以增加依折麦布的水溶性、体内稳定性，从而提高依折麦布的生物利用度，延长了药物的半衰期，降低了给药量、给药频率以及毒副作用。此外，修饰后的依折麦布还具有缓释作用。

本发明的另一目的在于提供该单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布的制备方法，该制备方法工艺流程短，反应操作简单，副反应少，成本低廉，反应选择性高，具有较高产率。

本发明提供了一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布，其结构式为：

其中，n为1-24的整数。

进一步地，所述的n＝2,4,12,24。

本发明还提供了一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布的制备方法，其合成路线包括以下步骤：

(1)在第一有机溶剂中，单甲氧基聚乙二醇与丁二酸酐反应，得到化合物Ⅰ，反应式如下：

(2)在第二有机溶剂中，在失水剂和碱的作用下，步骤(1)得到的化合物Ⅰ与依折麦布反应，得到单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布，反应式如下：

进一步地，所述步骤(1)中的第一有机溶剂为甲苯、DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈以及四氢呋喃中的一种，优选甲苯、DMF。

进一步地，所述步骤(1)中所使用的丁二酸酐的物质的量为单甲氧基聚乙二醇的物质的量的1至20倍，优选2至6倍。

进一步地，所述步骤(1)的反应温度为60-150℃，优选90-120℃。

进一步地，所述步骤(2)中的第二有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯以及甲苯中的一种，优选二氯甲烷、四氢呋喃。

进一步地，所述步骤(2)中所使用的失水剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)、羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)中的一种，优选二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)。

进一步地，所述步骤(2)中所使用的碱为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、叔丁醇钾、三甲胺、乙二胺、异丙胺、吡啶、叔丁醇钠中的一种，优选4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺。

进一步地，所述步骤(2)中所使用的依折麦布的物质的量为单甲氧基聚乙二醇的物质的量的1至20倍，优选2至4倍。

进一步地，所述步骤(2)中所使用的失水剂的物质的量为单甲氧基聚乙二醇的物质的量的0.1至10倍，优选1至4倍。

进一步地，所述步骤(2)中所使用的碱的物质的量为单甲氧基聚乙二醇的物质的量的0.1至10倍，优选1至4倍。

进一步地，所述步骤(2)的反应温度为5-50℃，优选20-40℃。

本发明具有以下有益效果：

单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布，水溶性、体内稳定性增加，半衰期延长，生物利用度提高，具有更优的降脂作用且具有缓释作用。

该单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布的制备方法工艺流程短，反应操作简单，副反应少，成本低廉，反应选择性高，具有较高产率。

具体实施方式

下面结合实施例描述本发明的结合物及其制备方法，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。

实施例1：mPEG2-依折麦布的制备

将10mmol甲氧基二缩聚乙二醇(mPEG2-OH)溶于甲苯中，加入20mmol丁二酸酐，110℃下搅拌反应12h。反应完毕后，降温，旋干溶剂，加水，60℃下搅拌2h。二氯甲烷萃取，分相，得到下层有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，重结晶，得到产物甲氧基二缩乙二醇丁酸酯(mPEG2-COOH)，9.1mmol，收率91％。1HNMR(400MHz，CDCl3)核磁数据如下：δ＝4.24～4.20(m，2H)；δ＝3.65～3.63(m，2H)；δ＝3.54(s，4H)；δ＝3.30(s，3H)；δ＝2.85～2.82(m，2H)；δ＝2.76～2.72(m，2H)。

取得到的mPEG2-COOH 8.5mmol溶于二氯甲烷中，依次加入8.5mmolDCC，8.5mmolDMAP，17mmol依折麦布，30℃下搅拌反应24h。反应完毕后，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得到产物单甲氧基二缩乙二醇修饰的依折麦布(mPEG2-依折麦布)，7.2mmol，收率84.7％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)核磁数据如下：δ＝7.34～7.02(m，10H)；δ＝6.78(dd，2H)；δ＝5.04(s，1H)；δ＝4.87(d，1H)；δ＝4.55～4.51(m，1H)；δ＝4.20～4.17(m，2H)；δ＝3.65(s，6H)；δ＝3.49～3.47(m，1H)；δ＝3.30(s，3H)；δ＝2.84～2.81(m，2H)；δ＝2.73～2.70(m，2H)；δ＝2.14(s，1H)；δ＝1.80～1.76(m，2H)；δ＝1.65～1.61(m，2H)。

实施例2：mPEG4-依折麦布的制备

将10mmol甲氧基四缩聚乙二醇(mPEG4-OH)溶于甲苯中，加入30mmol丁二酸酐，110℃下搅拌反应12h。反应完毕后，降温，旋干溶剂，加水，60℃下搅拌2h。二氯甲烷萃取，分相，得到下层有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，重结晶，得到产物甲氧基四缩乙二醇丁酸酯(mPEG4-COOH)，9.2mmol，收率92％。1HNMR(400MHz，CDCl3)核磁数据如下：δ＝4.26～4.21(m，2H)；δ＝3.67～3.62(m，2H)；δ＝3.53(s，12H)；δ＝3.30(s，3H)；δ＝2.86～2.82(m，2H)；δ＝2.73～2.70(m，2H)。

取得到的mPEG4-COOH 8.5mmol溶于二氯甲烷中，依次加入17mmolDCC，17mmolDMAP，17mmol依折麦布，30℃下搅拌反应24h。反应完毕后，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得到产物单甲氧基四缩乙二醇修饰的依折麦布(mPEG4-依折麦布)，7.5mmol，收率88.2％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)核磁数据如下：δ＝7.35～7.00(m，10H)；δ＝6.77(dd，2H)；δ＝5.02(s，1H)；δ＝4.86(d，1H)；δ＝4.58～4.54(m，1H)；δ＝4.25～4.17(m，2H)；δ＝3.64(s，14H)；δ＝3.47～3.43(m，1H)；δ＝3.31(s，3H)；δ＝2.86～2.83(m，2H)；δ＝2.76～2.74(m，2H)；δ＝2.13(s，1H)；δ＝1.81～1.75(m，2H)；δ＝1.64～1.60(m，2H)。

实施例3：mPEG12-依折麦布的制备

将10mmol甲氧基十二缩聚乙二醇(mPEG12-OH)溶于甲苯中，加入40mmol丁二酸酐，110℃下搅拌反应12h。反应完毕后，降温，旋干溶剂，加水，60℃下搅拌2h。二氯甲烷萃取，分相，得到下层有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，重结晶，得到产物甲氧基十二缩乙二醇丁酸酯(mPEG12-COOH)，9.4mmol，收率94％。1HNMR(400MHz，CDCl3)核磁数据如下：δ＝4.25～4.21(m，2H)；δ＝3.67～3.60(m，2H)；δ＝3.54(s，44H)；δ＝3.31(s，3H)；δ＝2.86～2.80(m，2H)；δ＝2.75～2.70(m，2H)。

取得到的mPEG12-COOH 8.5mmol溶于二氯甲烷中，依次加入17mmolEDC，17mmol三乙胺，17mmol依折麦布，30℃下搅拌反应24h。反应完毕后，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得到产物单甲氧基十二缩乙二醇修饰的依折麦布(mPEG12-依折麦布)，7.6mmol，收率89.4％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)核磁数据如下：δ＝7.40～7.05(m，10H)；δ＝6.73(dd，2H)；δ＝5.01(s，1H)；δ＝4.88(d，1H)；δ＝4.57～4.54(m，1H)；δ＝4.25～4.16(m，2H)；δ＝3.64(s，46H)；δ＝3.47～3.42(m，1H)；δ＝3.30(s，3H)；δ＝2.86～2.82(m，2H)；δ＝2.76～2.73(m，2H)；δ＝2.12(s，1H)；δ＝1.81～1.76(m，2H)；δ＝1.64～1.61(m，2H)。

实施例4：mPEG24-依折麦布的制备

将10mmol甲氧基二十四缩聚乙二醇(mPEG24-OH)溶于甲苯中，加入40mmol丁二酸酐，110℃下搅拌反应12h。反应完毕后，降温，旋干溶剂，加水，60℃下搅拌2h。二氯甲烷萃取，分相，得到下层有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，重结晶，得到产物甲氧基二十四缩乙二醇丁酸酯(mPEG24-COOH)，9.4mmol，收率94％。1HNMR(400MHz，CDCl3)核磁数据如下：δ＝4.26～4.22(m，2H)；δ＝3.66～3.60(m，2H)；δ＝3.54(s，92H)；δ＝3.30(s，3H)；δ＝2.86～2.81(m，2H)；δ＝2.75～2.71(m，2H)。

取得到的mPEG24-COOH 8.5mmol溶于二氯甲烷中，依次加入17mmolEDC，17mmol三乙胺，17mmol依折麦布，30℃下搅拌反应24h。反应完毕后，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化，得到产物单甲氧基二十四缩乙二醇修饰的依折麦布(mPEG24-依折麦布)，7.5mmol，收率88.2％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)核磁数据如下：δ＝7.40～7.03(m，10H)；δ＝6.75(dd，2H)；δ＝5.04(s，1H)；δ＝4.87(d，1H)；δ＝4.58～4.53(m，1H)；δ＝4.25～4.16(m，2H)；δ＝3.63(s，94H)；δ＝3.47～3.40(m，1H)；δ＝3.31(s，3H)；δ＝2.86～2.82(m，2H)；δ＝2.76～2.70(m，2H)；δ＝2.13(s，1H)；δ＝1.81～1.78(m，2H)；δ＝1.64～1.60(m，2H)。