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一种含氟苯硼酸的生产工艺.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410547838.2 (22)申请日 2014.10.16 (65)同一申请的已公布的文献号申请公布号 CN 104311587 A (43)申请公布日 2015.01.28 (66)本国优先权数据 201310558988.9 2013.11.12 CN (73)专利权人广州康瑞泰药业有限公司地址 510530 广东省广州市开源大道11号科技企业加速器A7栋5层 (72)发明人郎丰睿 (74)专利代理机构广州嘉权专利商标事务所有限公司 44205 代理人郑莹。

2、 (51)Int.Cl. C07F 5/02(2006.01) 审查员赵立立 (54)发明名称一种含氟苯硼酸的生产工艺 (57)摘要本发明公开了一种含氟苯硼酸的制备工艺，包括以下步骤： 1）将镁屑、氮硼烷、有机溶剂加入反应容器中； 2）加入引发剂碘或格式试剂，搅拌 10-60min； 3）在1.5-2.5h内滴加入有机溶剂和含氟苯基化合物形成的混合溶液进行反应，控制体系的温度在20至回流温度之间； 4）将上步的反应体系进行分离纯化，得产品。本发明解决硼酸生产中的格氏试剂中间体的稳定性及安全性问题以及超低温操作的问题，降低成本，利于操作；也解决了官能。

3、团兼容性问题。权利要求书2页说明书6页 CN 104311587 B 2017.05.17 CN 104311587 B 1.一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：包括以下步骤： 1)将镁屑、氮硼烷、有机溶剂加入反应容器中； 2)加入引发剂碘或格式试剂，搅拌10-60min； 3)在1.5-2.5h内滴加入有机溶剂和含氟苯基化合物形成的混合溶液进行反应，控制体系的温度在20至回流温度之间； 4)将上步的反应体系进行分离纯化，得产品；步骤3)中，所述的含氟苯基化合物的结构如下：其中，所述的X为Cl或Br； Y为CF3或F； n为1-3；或者，所述的含氟苯基化合物的。

4、结构如下：所述的X为Cl或Br， Y为CF3或F； n为1-3； R为烷基、氧烷基或者氮烷基；所述的氮硼烷的结构式如下：其中， R1、 R2、 R3、 R4为独立的保护基， X为氯或溴；所述的保护基选自以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、 2-烯丁基、 3-烯丁基、 2-甲基-2-烯丙基、正戊基、 1-甲基丁基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 1-乙基-丙基、环戊基、 2-烯戊基、 3-烯戊基、 4-烯戊基、 1-甲基-2-烯丁基、 1-甲基-3-烯丁基、 2-甲基-2-烯丁基、 2-甲基-3-烯丁基、 3-甲基-2-烯丁。

5、基、 3-甲基-3-烯丁基、 1-乙基- 2-烯丙基、 2-环戊烯基、 3-环戊烯基。 2.根据权利要求1所述的一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：所述的镁屑、含氟苯基化合物、氮硼烷三者的摩尔比为1:(0.3-0.6):(0.8-1.2)。 3.根据权利要求1所述的一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：加入引发剂碘时，碘单质的加入质量为镁屑的1-10；加入格氏试剂时，格氏试剂的加入摩尔数为镁屑的1 20。 4.根据权利要求1所述的一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：步骤4)中的分离纯化的方法具体为：将反应体系降温至-5-0，加入饱和盐溶液，搅拌，静置分相，。

6、用酯类溶剂萃取水相，合并有机相，除去水份，浓缩，残余物再用温度处于高于室温低于沸点的酯类溶权利要求书 1/2 页 2 CN 104311587 B 2 剂溶解， 2-4h内降温至室温， 1-3h内加入烃类溶剂，搅拌过滤即可。 5.根据权利要求4所述的一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：所述的酯类溶剂为 C1-4的脂肪醇和C1-4的脂肪酸合成的酯类溶剂。 6.根据权利要求4所述的一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：所述的烃类溶剂为 C5-10的脂肪烃或脂环烃溶剂。权利要求书 2/2 页 3 CN 104311587 B 3 一种含氟苯硼酸的生产工艺技术领域 000。

7、1 本发明涉及一种含氟苯硼酸的生产工艺。背景技术 0002 有机氟化学品已广泛应用于药物和农药研究上。由于氟电负性大，半径和氢原子半径相近，在有机药物分子上特别是苯基上引入氟原子可以增加药物分子的脂溶性和渗透性，促进其在生物体内吸收和传递速度，大大增加其药性，使得此类药物具有用量少，毒性低，药效高和代谢能力强的特点。因此各大医药公司都在大力开发含氟医药和农药。国家医药管理局关于八五和九五计划中亟待开发上市和跟踪观察的159种医药产品中，含氟药物就有24种，占15.1%。 0003 含氟药物中通常引入的片段是氟苯基和三氟甲基苯基。如默克和勃林格殷格翰等公司。

8、最近开发的几个药物中都使用了三氟甲基苯基作为其中的一个基团。而如何在药物分子中引入这些氟苯基中间体和三氟甲基苯基中间体却是药物合成上的一个难点。现有的通用技术是通过氟苯基格氏试剂和三氟甲基苯基格氏试剂的加成反应来实现引入此类基团。如默克的在研新药MK869就使用了3,5-二（三氟甲基）苯基溴化镁为中间体（Leazer, J. L. J. Org. Chem. 2003, 68, 3695）。但是该中间体的合成在放大生产中容易发生安全问题。 0004 0005 默克在研药物MK869 0006 从二十世纪六十年代开始，就已经有三氟甲基苯基格氏试剂的合成和应用报道。但是直到。

9、今天，此类格氏试剂的放大生产仍存在安全等各种问题，导致其成本较高，应用受限。并且使用三氟甲基苯基格氏试剂没有普适性，如不能制备有含羰基和酯基等对格氏试剂不稳定的基团的三氟甲基苯基格氏试剂。而药物研发和工业界应用非常广泛的一个技术是使用苯硼酸通过Suzuki交叉偶联反应来在药物分子上引入苯基。这样，使用氟苯硼酸中间体和三氟甲基苯硼酸中间体，通过Suzuki反应来引入此类基团是一个高效的解决方案。氟苯硼酸中间体和三氟甲基苯硼酸中间体与其格氏试剂相比，有着普适性广，操作简单，稳定性高，性价比高，和容易工业化等优点。因此，开发合成含苯硼酸中间体和三氟甲基苯硼。

10、酸中间体的技术从2000年来已经成为了药物研发上的一个热点。 0007 现有的合成氟苯硼酸中间体和三氟甲基苯硼酸中间体的最通用方法是通过氟苯基格氏试剂和三氟甲基苯基格氏试剂与硼酸三烷基酯反应（如下面的路线，以三氟甲基溴苯为例）。由于现有技术同样需要使用格氏试剂，因此同样具有放大生产的安全问题。而是用溴锂交换来制备的话，则需要超低温，也存在放大问题。说明书 1/6 页 4 CN 104311587 B 4 0008。 0009 现有的合成氟苯硼酸中间体和三氟甲基苯硼酸中间体的技术必须要先制备其格氏试剂或者锂试剂，然后再与硼酸三烷基酯反应。此技术在放大生产中有很多问。

11、题。 0010 一、氟苯基格氏试剂和三氟甲基苯基格氏试剂有热不稳定性问题，当浓度大于0.6 摩尔每升时，很有可能会分解，剧烈放热，导致爆炸。如果试剂中还有残余的镁屑，则会使爆炸更容易发生。在1971年，辉瑞制药公司的研发实验室在制备3-三氟甲基苯基溴化镁时曾发生过一次爆炸事件，导致实验室被毁（Appleby, I. C. Chem. Ind. 1971, 120）； Ashby， E. C.也在1990报道过在工厂生产4-三氟甲基苯基溴化镁时发生爆炸，导致人员伤亡（J. Organomet. Chem. 1990, 390, 275）；另一次工厂爆炸由Way。

12、mouth， R.报道在1997年75期第六页的Chem. Eng. News上。正是这些安全问题阻碍了三氟甲基苯基格氏试剂在生产上的应用。因此，默克和勃林格殷格翰在最近10年来都一直致力于如何安全生产此类格氏试剂。默克公司和勃林格殷格翰的研究表明，氟苯基格氏试剂和三氟甲基苯基格氏试剂在放大生产时都有着爆炸风险，需要严格的工艺和工程控制（Leaser, J. L. J. Org. Chem. 2003, 68, 3695; Tang, W. Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 1426; Reeves, J. T. Org. Process 。

13、Res. Dev. 2006, 10 ,1258）。 0011 二、使用溴锂交换来合成苯硼酸中间体和三氟甲基苯硼酸中间体则面临超低温的问题。此类反应一般在-78度下进行，在生产上极难实现或成本太高。而当温度上升到-50度以上，在该条件下其硼酸酯中间体不稳定，导致反应变杂，收率下降和纯化困难。并且溴锂交换条件下，苯基上不能带有羰基和酯基等基团，否则此类基团会被破坏，因此导致该方法普适性不广。发明内容 0012 本发明的目的是提供一种含氟苯硼酸的生产工艺。 0013 本发明所采取的技术方案是： 0014 一种含氟苯硼酸的生产工艺，包括以下步骤： 0015 1）。

14、将镁屑、氮硼烷、有机溶剂加入反应容器中； 0016 2）加入引发剂碘或格式试剂，搅拌10-60min； 0017 3）在1.5-2.5h内滴加入有机溶剂和含氟苯基化合物形成的混合溶液进行反应，控制体系的温度在20至回流温度之间； 0018 4）将上步的反应体系进行分离纯化，得产品； 0019 步骤3）中，所述的含氟苯基化合物的结构如下： 0020； 0021 其中，所述的X为Cl或Br； Y为CF3或F； n为1-3； 0022 或者，所述的含氟苯基化合物的结构如下：说明书 2/6 页 5 CN 104311587 B 5 0023； 0024 所述的X为Cl或Br。

15、， Y为CF3或F； n为1-3； R为烷基、氧烷基或者氮烷基。 0025 所述的氮硼烷的结构式如下： 0026； 0027 其中， R1、 R2、 R3、 R4为独立的保护基， X为氯或溴， n = 15。 0028 所述的保护基选自以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、 2-烯丁基、 3-烯丁基、 2-甲基-2-烯丙基、正戊基、 1-甲基丁基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 1-乙基-丙基、环戊基,2-烯戊基、 3-烯戊基、 4-烯戊基、 1-甲基-2-烯丁基、 1-甲基- 3-烯丁基、 2-甲基-2-烯丁基、 2-甲基-3-烯丁。

16、基、 3-甲基-2-烯丁基、 3-甲基-3-烯丁基、 1-乙基-2-烯丙基、 2-环戊烯基、 3-环戊烯基和含更多碳原子的带支链或不带支链的烷基。 0029 所述的保护基为带杂原子的烷基，所述的烷基选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、 2-烯丁基、 3-烯丁基、 2-甲基-2-烯丙基、正戊基、 1-甲基丁基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 1-乙基-丙基、环戊基,2-烯戊基、 3-烯戊基、 4-烯戊基、 1-甲基-2-烯丁基、 1-甲基-3-烯丁基、 2-甲基-2-烯丁基、 2-甲基-3-烯丁基、 3-甲基-2-烯丁基、 3-甲基-3。

17、-烯丁基、 1-乙基-2-烯丙基、 2-环戊烯基、 3-环戊烯基和含更多碳原子的带支链或不带支链的烷基。 0030 所述的镁屑的摩尔量、步骤2）、 3）中的所述的含氟苯基化合物总摩尔量、含氮的氯硼烷的摩尔量三者的比值为1:(0.3-0.6):(0.8-1.2) 。 0031 加入引发剂碘时，碘单质的加入质量为镁屑的1-10%；加入格氏试剂时，格氏试剂的加入摩尔数为镁屑的120%。 0032 步骤4）中的分离纯化的方法具体为：将反应体系降温至-5-0，加入饱和盐溶液，搅拌，静置分相，用酯类溶剂萃取水相，合并有机相，除去水份，浓缩，残余物再用温度处于高于室。

18、温低于沸点的酯类溶剂溶解， 2-4h内降温至室温， 1-3h内加入烃类溶剂，搅拌过滤即可。 0033 所述的酯类溶剂包括C1-4的脂肪醇和C1-4的脂肪酸合成的酯类溶剂。 0034 所述的烃类溶剂包括C5-10的脂肪烃或脂环烃溶剂。 0035 本发明的有益效果是： 0036 本发明解决硼酸生产中的格氏试剂中间体的稳定性及安全性问题以及超低温操作的问题，降低成本，利于操作；也解决了官能团兼容性问题。 0037 具体来说：说明书 3/6 页 6 CN 104311587 B 6 0038 （1）安全性；解决硼酸生产中的格氏试剂中间体的稳定性及安全性。如果三氟苯基格氏试剂中间体。

19、在反应体系中累计到一定量时，会有发生爆炸的危险，我们通过采用含氮的氯硼烷试剂，使得三氟苯基格氏试剂这个中间体生成后就马上消耗，成功的避免了这个高度不稳定中间体在体系中的累积，解决了潜在的危险性。 0039 （2）实用性；解决超低温操作的问题，降低成本，利于操作。通过调整格氏试剂的生产条件和反应体系的溶剂效应，做到了此类硼酸在一般的低温条件下（零度左右）就可以大量生产。 0040 （3）普遍性；解决官能团兼容性问题。 0041 此技术可以应用在有酯基等对格氏试剂不稳定的官能团的底物上，因此解决了有机硼酸上官能团兼容性问题。具体实施方式 0042 一种含。

20、氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：包括以下步骤： 0043 1）将镁屑、氮硼烷、有机溶剂加入反应容器中； 0044 2）加入引发剂碘或格式试剂，搅拌10-60min； 0045 3）在1.5-2.5h内滴加入有机溶剂和含氟苯基化合物形成的混合溶液进行反应，控制体系的温度在20至回流温度之间； 0046 4）将上步的反应体系进行分离纯化，得产品； 0047 步骤3）中，所述的含氟苯基化合物的结构如下： 0048； 0049 其中，所述的X为Cl或Br； Y为CF3或F； n为1-3； 0050 或者，所述的含氟苯基化合物的结构如下： 0051； 0052 所述的X为。

21、Cl或Br， Y为CF3或F； n为1-3； R为烷基、氧烷基或者氮烷基。 0053 所述的氮硼烷的结构式如下： 0054； 0055 其中， R1、 R2、 R3、 R4为独立的保护基， X为氯或溴， n = 15。 0056 所述的保护基（即R1、 R2、 R3、 R4）选自以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、 2-烯丁基、 3-烯丁基、 2-甲基-2-烯丙基、正戊基、 1-甲基丁说明书 4/6 页 7 CN 104311587 B 7 基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 1-乙基-丙基、环戊基,2-烯戊基、 3-烯戊基、。

22、4-烯戊基、 1-甲基-2-烯丁基、 1-甲基-3-烯丁基、 2-甲基-2-烯丁基、 2-甲基-3-烯丁基、 3-甲基-2-烯丁基、 3-甲基-3-烯丁基、 1-乙基-2-烯丙基、 2-环戊烯基、 3-环戊烯基和含更多碳原子的带支链或不带支链的烷基。 0057 所述的保护基为带杂原子的烷基，所述的烷基选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、 2-烯丁基、 3-烯丁基、 2-甲基-2-烯丙基、正戊基、 1-甲基丁基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 1-乙基-丙基、环戊基,2-烯戊基、 3-烯戊基、 4-烯戊基、 1-甲基-2-烯丁基、 1。

23、-甲基-3-烯丁基、 2-甲基-2-烯丁基、 2-甲基-3-烯丁基、 3-甲基-2-烯丁基、 3-甲基-3-烯丁基、 1-乙基-2-烯丙基、 2-环戊烯基、 3-环戊烯基和含更多碳原子的带支链或不带支链的烷基。 0058 优选的，所述的保护基（即R1、 R2、 R3、 R4）为甲基或乙基。 0059 所述的镁屑、含氟苯基化合物、氮硼烷三者的摩尔比为1:(0.3-0.6):(0.8-1.2) 。 0060 加入引发剂碘时，碘单质的加入质量为镁屑的1-10%；加入格氏试剂时，格氏试剂的加入摩尔数为镁屑的120%。 0061 步骤4）中的分离纯化的方法具体为：将反应体系降温至。

24、-5-0，加入饱和盐溶液，搅拌，静置分相，用酯类溶剂萃取水相，合并有机相，除去水份，浓缩，残余物再用温度处于高于室温低于沸点的酯类溶剂溶解， 2-4h内降温至室温， 1-3h内加入烃类溶剂，搅拌过滤即可。 0062 所述的酯类溶剂为C1-4的脂肪醇和C1-4的脂肪酸合成的酯类溶剂。 0063 所述的烃类溶剂为C5-10的脂肪烃或脂环烃溶剂。 0064 下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明： 0065 实施例1： 0066 4-三氟甲基苯硼酸的合成 0067 在500 mL的四口反应瓶中，加入5.76 g镁屑，然后在氮气保护下加热干燥。再将 0.2 g碘， 32 。

25、g二（二甲胺基）氯硼烷和50 mL四氢呋喃加入到反应瓶中。然后开始滴加6 g的 4-氯三氟甲苯和30 mL四氢呋喃的混合溶液，搅拌半个小时。继续滴加30.1 g的4-氯三氟甲苯和150 mL四氢呋喃的混合溶液，将溶液温度维持在2030度， 2小时加完。然后将混合液降温到0度，加入100 mL饱和氯化铵溶液，继续搅拌1小时。静置分相，将水相用100 mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用150 mL65的乙酸乙酯溶解，然后在2小时内降温到室温，再在1小时内加入600 mL的正己烷，搅拌3小时后，过滤得到22.8 g白色固体4。

26、-三氟甲基苯硼酸，收率60%。所得产物表征数据如下：性状：白色固体；熔点： 258 ;1H-NMR (400MHZ 丙酮-d6) 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.31 (bs, 2H); 13C-NMR (100MHZ 丙酮-d6) 123.9 (q, J = 3.7 Hz), 124.4 (q, J = 269.6 Hz), 130.2 (q, J = 30.9 Hz), 134.7;. 19F-NMR (470.8 MHz, 丙酮-d6) -61.80. 11B-NMR (128.4 MHz, 丙酮-d。

27、6) 26.3. 0068 实施例2： 0069 2-三氟甲基苯硼酸的合成 0070 在250 mL的三口反应瓶中，加入2.3 g镁屑，然后在氮气保护下加热干燥。再将0.1 g碘， 12.8 g二（二甲胺基）氯硼烷和30 mL四氢呋喃加入到反应瓶中。然后开始滴加2.4 g的说明书 5/6 页 8 CN 104311587 B 8 2-氯三氟甲苯和20 mL四氢呋喃的混合溶液，搅拌半个小时。继续滴加12.0 g的4-氯三氟甲苯和100 mL四氢呋喃的混合溶液，将溶液温度维持在2030度， 2小时加完。然后将混合液降温到0度，加入50 mL饱和氯化铵溶液，继续搅拌1小。

28、时。静置分相，将水相用70 mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用80 mL65的热乙酸乙酯溶解，然后在2小时内降温到室温，再在1小时内加入300 mL的正己烷，搅拌3小时后，过滤得到7.9 g白色固体2-三氟甲基苯硼酸，收率52%。所得产物表征数据如下：性状：白色固体；熔点： 106-107。 0071 实施例3： 0072 2-甲基-4-三氟甲基苯硼酸的合成 0073 在500 mL的四口反应瓶中，加入5.76 g镁屑，然后在氮气保护下加热干燥。再将 0.2 g碘， 32 g二（二甲胺基）氯硼烷和50 mL四氢呋喃加入到反。

29、应瓶中。然后开始滴加8 g的 2-甲基-4-溴三氟甲苯和30 mL四氢呋喃的混合溶液，搅拌半个小时。继续滴加40 g的4-氯三氟甲苯和150 mL四氢呋喃的混合溶液，将溶液温度维持在2030度， 2小时加完。然后将混合液降温到0度，加入150 mL饱和氯化铵溶液，继续搅拌1小时。静置分相，将水相用150 mL 乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用160 mL65的热乙酸乙酯溶解，然后在2小时内降温到室温，再在1小时内加入650 mL的正己烷，搅拌3小时后，过滤得到29 g白色固体4-三氟甲基苯硼酸，收率71%。所得产物表征数据如下：性状：白色固体；熔点： 220。说明书 6/6 页 9 CN 104311587 B 9 。

摘要
申请专利号：	CN201410547838.2	申请日：	20141016
公开号：	CN104311587B	公开日：	20170517
当前法律状态：		有效性：	有效
法律详情：
IPC分类号：	C07F5/02	主分类号：	C07F5/02
申请人：	广州康瑞泰药业有限公司
发明人：	郎丰睿
地址：	510530 广东省广州市开源大道11号科技企业加速器A7栋5层
优先权：	2013105589889
专利代理机构：	广州嘉权专利商标事务所有限公司	代理人：	郑莹
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内容摘要

本发明公开了一种含氟苯硼酸的制备工艺，包括以下步骤：1）将镁屑、氮硼烷、有机溶剂加入反应容器中；2）加入引发剂碘或格式试剂，搅拌10‑60min；3）在1.5‑2.5h内滴加入有机溶剂和含氟苯基化合物形成的混合溶液进行反应，控制体系的温度在20℃至回流温度之间；4）将上步的反应体系进行分离纯化，得产品。本发明解决硼酸生产中的格氏试剂中间体的稳定性及安全性问题以及超低温操作的问题，降低成本，利于操作；也解决了官能团兼容性问题。

权利要求书

1.一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：包括以下步骤：1)将镁屑、氮硼烷、有机溶剂加入反应容器中；2)加入引发剂碘或格式试剂，搅拌10-60min；3)在1.5-2.5h内滴加入有机溶剂和含氟苯基化合物形成的混合溶液进行反应，控制体系的温度在20℃至回流温度之间；4)将上步的反应体系进行分离纯化，得产品；步骤3)中，所述的含氟苯基化合物的结构如下：其中，所述的X为Cl或Br；Y为CF或F；n为1-3；或者，所述的含氟苯基化合物的结构如下：所述的X为Cl或Br，Y为CF或F；n为1-3；R为烷基、氧烷基或者氮烷基；所述的氮硼烷的结构式如下：其中，R、R、R、R为独立的保护基，X为氯或溴；所述的保护基选自以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、2-烯丁基、3-烯丁基、2-甲基-2-烯丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基-丙基、环戊基、2-烯戊基、3-烯戊基、4-烯戊基、1-甲基-2-烯丁基、1-甲基-3-烯丁基、2-甲基-2-烯丁基、2-甲基-3-烯丁基、3-甲基-2-烯丁基、3-甲基-3-烯丁基、1-乙基-2-烯丙基、2-环戊烯基、3-环戊烯基。 2.根据权利要求1所述的一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：所述的镁屑、含氟苯基化合物、氮硼烷三者的摩尔比为1:(0.3-0.6):(0.8-1.2)。 3.根据权利要求1所述的一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：加入引发剂碘时，碘单质的加入质量为镁屑的1-10％；加入格氏试剂时，格氏试剂的加入摩尔数为镁屑的1～20％。 4.根据权利要求1所述的一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：步骤4)中的分离纯化的方法具体为：将反应体系降温至-5-0℃，加入饱和盐溶液，搅拌，静置分相，用酯类溶剂萃取水相，合并有机相，除去水份，浓缩，残余物再用温度处于高于室温低于沸点的酯类溶剂溶解，2-4h内降温至室温，1-3h内加入烃类溶剂，搅拌过滤即可。 5.根据权利要求4所述的一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：所述的酯类溶剂为C1-4的脂肪醇和C1-4的脂肪酸合成的酯类溶剂。 6.根据权利要求4所述的一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：所述的烃类溶剂为C5-10的脂肪烃或脂环烃溶剂。

说明书

技术领域

本发明涉及一种含氟苯硼酸的生产工艺。

背景技术

有机氟化学品已广泛应用于药物和农药研究上。由于氟电负性大，半径和氢原子半径相近，在有机药物分子上特别是苯基上引入氟原子可以增加药物分子的脂溶性和渗透性，促进其在生物体内吸收和传递速度，大大增加其药性，使得此类药物具有用量少，毒性低，药效高和代谢能力强的特点。因此各大医药公司都在大力开发含氟医药和农药。国家医药管理局关于八五和九五计划中亟待开发上市和跟踪观察的159种医药产品中，含氟药物就有24种，占15.1%。

含氟药物中通常引入的片段是氟苯基和三氟甲基苯基。如默克和勃林格殷格翰等公司最近开发的几个药物中都使用了三氟甲基苯基作为其中的一个基团。而如何在药物分子中引入这些氟苯基中间体和三氟甲基苯基中间体却是药物合成上的一个难点。现有的通用技术是通过氟苯基格氏试剂和三氟甲基苯基格氏试剂的加成反应来实现引入此类基团。如默克的在研新药MK869就使用了3,5-二（三氟甲基）苯基溴化镁为中间体（Leazer, J. L. J. Org. Chem. 2003, 68, 3695）。但是该中间体的合成在放大生产中容易发生安全问题。

默克在研药物MK869

从二十世纪六十年代开始，就已经有三氟甲基苯基格氏试剂的合成和应用报道。但是直到今天，此类格氏试剂的放大生产仍存在安全等各种问题，导致其成本较高，应用受限。并且使用三氟甲基苯基格氏试剂没有普适性，如不能制备有含羰基和酯基等对格氏试剂不稳定的基团的三氟甲基苯基格氏试剂。而药物研发和工业界应用非常广泛的一个技术是使用苯硼酸通过Suzuki交叉偶联反应来在药物分子上引入苯基。这样，使用氟苯硼酸中间体和三氟甲基苯硼酸中间体，通过Suzuki反应来引入此类基团是一个高效的解决方案。氟苯硼酸中间体和三氟甲基苯硼酸中间体与其格氏试剂相比，有着普适性广，操作简单，稳定性高，性价比高，和容易工业化等优点。因此，开发合成含苯硼酸中间体和三氟甲基苯硼酸中间体的技术从2000年来已经成为了药物研发上的一个热点。

现有的合成氟苯硼酸中间体和三氟甲基苯硼酸中间体的最通用方法是通过氟苯基格氏试剂和三氟甲基苯基格氏试剂与硼酸三烷基酯反应（如下面的路线，以三氟甲基溴苯为例）。由于现有技术同样需要使用格氏试剂，因此同样具有放大生产的安全问题。而是用溴锂交换来制备的话，则需要超低温，也存在放大问题。

。

现有的合成氟苯硼酸中间体和三氟甲基苯硼酸中间体的技术必须要先制备其格氏试剂或者锂试剂，然后再与硼酸三烷基酯反应。此技术在放大生产中有很多问题。

一、氟苯基格氏试剂和三氟甲基苯基格氏试剂有热不稳定性问题，当浓度大于0.6摩尔每升时，很有可能会分解，剧烈放热，导致爆炸。如果试剂中还有残余的镁屑，则会使爆炸更容易发生。在1971年，辉瑞制药公司的研发实验室在制备3-三氟甲基苯基溴化镁时曾发生过一次爆炸事件，导致实验室被毁（Appleby, I. C. Chem. Ind. 1971, 120）；Ashby，E. C.也在1990报道过在工厂生产4-三氟甲基苯基溴化镁时发生爆炸，导致人员伤亡（J. Organomet. Chem. 1990, 390, 275）；另一次工厂爆炸由Waymouth，R.报道在1997年75期第六页的Chem. Eng. News上。正是这些安全问题阻碍了三氟甲基苯基格氏试剂在生产上的应用。因此，默克和勃林格殷格翰在最近10年来都一直致力于如何安全生产此类格氏试剂。默克公司和勃林格殷格翰的研究表明，氟苯基格氏试剂和三氟甲基苯基格氏试剂在放大生产时都有着爆炸风险，需要严格的工艺和工程控制（Leaser, J. L. J. Org. Chem. 2003, 68, 3695; Tang, W. Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 1426; Reeves, J. T. Org. Process Res. Dev. 2006, 10 ,1258）。

二、使用溴锂交换来合成苯硼酸中间体和三氟甲基苯硼酸中间体则面临超低温的问题。此类反应一般在-78度下进行，在生产上极难实现或成本太高。而当温度上升到-50度以上，在该条件下其硼酸酯中间体不稳定，导致反应变杂，收率下降和纯化困难。并且溴锂交换条件下，苯基上不能带有羰基和酯基等基团，否则此类基团会被破坏，因此导致该方法普适性不广。

发明内容

本发明的目的是提供一种含氟苯硼酸的生产工艺。

本发明所采取的技术方案是：

一种含氟苯硼酸的生产工艺，包括以下步骤：

1）将镁屑、氮硼烷、有机溶剂加入反应容器中；

2）加入引发剂碘或格式试剂，搅拌10-60min；

3）在1.5-2.5h内滴加入有机溶剂和含氟苯基化合物形成的混合溶液进行反应，控制体系的温度在20℃至回流温度之间；

4）将上步的反应体系进行分离纯化，得产品；

步骤3）中，所述的含氟苯基化合物的结构如下：

；

其中，所述的X为Cl或Br；Y为CF3或F；n为1-3；

或者，所述的含氟苯基化合物的结构如下：

；

所述的X为Cl或Br，Y为CF3或F；n为1-3；R为烷基、氧烷基或者氮烷基。

所述的氮硼烷的结构式如下：

；；；；

其中，R1、 R2、 R3、 R4为独立的保护基，X为氯或溴，n = 1~5。

所述的保护基选自以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、2-烯丁基、3-烯丁基、2-甲基-2-烯丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基-丙基、环戊基,2-烯戊基、 3-烯戊基、4-烯戊基、1-甲基-2-烯丁基、1-甲基-3-烯丁基、2-甲基-2-烯丁基、2-甲基-3-烯丁基、3-甲基-2-烯丁基、3-甲基-3-烯丁基、1-乙基-2-烯丙基、2-环戊烯基、3-环戊烯基和含更多碳原子的带支链或不带支链的烷基。

所述的保护基为带杂原子的烷基，所述的烷基选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、2-烯丁基、3-烯丁基、2-甲基-2-烯丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基-丙基、环戊基,2-烯戊基、 3-烯戊基、4-烯戊基、1-甲基-2-烯丁基、1-甲基-3-烯丁基、2-甲基-2-烯丁基、2-甲基-3-烯丁基、3-甲基-2-烯丁基、3-甲基-3-烯丁基、1-乙基-2-烯丙基、2-环戊烯基、3-环戊烯基和含更多碳原子的带支链或不带支链的烷基。

所述的镁屑的摩尔量、步骤2）、3）中的所述的含氟苯基化合物总摩尔量、含氮的氯硼烷的摩尔量三者的比值为1:(0.3-0.6):(0.8-1.2) 。

加入引发剂碘时，碘单质的加入质量为镁屑的1-10%；加入格氏试剂时，格氏试剂的加入摩尔数为镁屑的1~20%。

步骤4）中的分离纯化的方法具体为：将反应体系降温至-5-0℃，加入饱和盐溶液，搅拌，静置分相，用酯类溶剂萃取水相，合并有机相，除去水份，浓缩，残余物再用温度处于高于室温低于沸点的酯类溶剂溶解，2-4h内降温至室温，1-3h内加入烃类溶剂，搅拌过滤即可。

所述的酯类溶剂包括C1-4的脂肪醇和C1-4的脂肪酸合成的酯类溶剂。

所述的烃类溶剂包括C5-10的脂肪烃或脂环烃溶剂。

本发明的有益效果是：

本发明解决硼酸生产中的格氏试剂中间体的稳定性及安全性问题以及超低温操作的问题，降低成本，利于操作；也解决了官能团兼容性问题。

具体来说：

（1）安全性；解决硼酸生产中的格氏试剂中间体的稳定性及安全性。如果三氟苯基格氏试剂中间体在反应体系中累计到一定量时，会有发生爆炸的危险，我们通过采用含氮的氯硼烷试剂，使得三氟苯基格氏试剂这个中间体生成后就马上消耗，成功的避免了这个高度不稳定中间体在体系中的累积，解决了潜在的危险性。

（2）实用性；解决超低温操作的问题，降低成本，利于操作。通过调整格氏试剂的生产条件和反应体系的溶剂效应，做到了此类硼酸在一般的低温条件下（零度左右）就可以大量生产。

（3）普遍性；解决官能团兼容性问题。

此技术可以应用在有酯基等对格氏试剂不稳定的官能团的底物上，因此解决了有机硼酸上官能团兼容性问题。

具体实施方式

一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：包括以下步骤：

1）将镁屑、氮硼烷、有机溶剂加入反应容器中；

2）加入引发剂碘或格式试剂，搅拌10-60min；

3）在1.5-2.5h内滴加入有机溶剂和含氟苯基化合物形成的混合溶液进行反应，控制体系的温度在20℃至回流温度之间；

4）将上步的反应体系进行分离纯化，得产品；

步骤3）中，所述的含氟苯基化合物的结构如下：

；

其中，所述的X为Cl或Br；Y为CF3或F；n为1-3；

或者，所述的含氟苯基化合物的结构如下：

；

所述的X为Cl或Br，Y为CF3或F；n为1-3；R为烷基、氧烷基或者氮烷基。

所述的氮硼烷的结构式如下：

；；；；

其中，R1、 R2、 R3、 R4为独立的保护基，X为氯或溴，n = 1~5。

所述的保护基（即R1、 R2、 R3、 R4）选自以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、2-烯丁基、3-烯丁基、2-甲基-2-烯丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基-丙基、环戊基,2-烯戊基、 3-烯戊基、4-烯戊基、1-甲基-2-烯丁基、1-甲基-3-烯丁基、2-甲基-2-烯丁基、2-甲基-3-烯丁基、3-甲基-2-烯丁基、3-甲基-3-烯丁基、1-乙基-2-烯丙基、2-环戊烯基、3-环戊烯基和含更多碳原子的带支链或不带支链的烷基。

所述的保护基为带杂原子的烷基，所述的烷基选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、2-烯丁基、3-烯丁基、2-甲基-2-烯丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基-丙基、环戊基,2-烯戊基、 3-烯戊基、4-烯戊基、1-甲基-2-烯丁基、1-甲基-3-烯丁基、2-甲基-2-烯丁基、2-甲基-3-烯丁基、3-甲基-2-烯丁基、3-甲基-3-烯丁基、1-乙基-2-烯丙基、2-环戊烯基、3-环戊烯基和含更多碳原子的带支链或不带支链的烷基。

优选的，所述的保护基（即R1、 R2、 R3、 R4）为甲基或乙基。

所述的镁屑、含氟苯基化合物、氮硼烷三者的摩尔比为1:(0.3-0.6):(0.8-1.2) 。

加入引发剂碘时，碘单质的加入质量为镁屑的1-10%；加入格氏试剂时，格氏试剂的加入摩尔数为镁屑的1~20%。

步骤4）中的分离纯化的方法具体为：将反应体系降温至-5-0℃，加入饱和盐溶液，搅拌，静置分相，用酯类溶剂萃取水相，合并有机相，除去水份，浓缩，残余物再用温度处于高于室温低于沸点的酯类溶剂溶解，2-4h内降温至室温，1-3h内加入烃类溶剂，搅拌过滤即可。

所述的酯类溶剂为C1-4的脂肪醇和C1-4的脂肪酸合成的酯类溶剂。

所述的烃类溶剂为C5-10的脂肪烃或脂环烃溶剂。

下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明：

实施例1：

4-三氟甲基苯硼酸的合成

在500 mL的四口反应瓶中，加入5.76 g镁屑，然后在氮气保护下加热干燥。再将0.2 g碘，32 g二（二甲胺基）氯硼烷和50 mL四氢呋喃加入到反应瓶中。然后开始滴加6 g的4-氯三氟甲苯和30 mL四氢呋喃的混合溶液，搅拌半个小时。继续滴加30.1 g的4-氯三氟甲苯和150 mL四氢呋喃的混合溶液，将溶液温度维持在20~30度，2小时加完。然后将混合液降温到0度，加入100 mL饱和氯化铵溶液，继续搅拌1小时。静置分相，将水相用100 mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用150 mL65℃的乙酸乙酯溶解，然后在2小时内降温到室温，再在1小时内加入600 mL的正己烷，搅拌3小时后，过滤得到22.8 g白色固体4-三氟甲基苯硼酸，收率60%。所得产物表征数据如下：性状：白色固体；熔点：258℃;1H-NMR (400MHZ 丙酮-d6) 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.31 (bs, 2H); 13C-NMR (100MHZ 丙酮-d6) 123.9 (q, J = 3.7 Hz), 124.4 (q, J = 269.6 Hz), 130.2 (q, J = 30.9 Hz), 134.7;. 19F-NMR (470.8 MHz, 丙酮-d6) δ-61.80.. 11B-NMR (128.4 MHz, 丙酮-d6) δ26.3.

实施例2：

2-三氟甲基苯硼酸的合成

在250 mL的三口反应瓶中，加入2.3 g镁屑，然后在氮气保护下加热干燥。再将0.1 g碘，12.8 g二（二甲胺基）氯硼烷和30 mL四氢呋喃加入到反应瓶中。然后开始滴加2.4 g的2-氯三氟甲苯和20 mL四氢呋喃的混合溶液，搅拌半个小时。继续滴加12.0 g的4-氯三氟甲苯和100 mL四氢呋喃的混合溶液，将溶液温度维持在20~30度， 2小时加完。然后将混合液降温到0度，加入50 mL饱和氯化铵溶液，继续搅拌1小时。静置分相，将水相用70 mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用80 mL65℃的热乙酸乙酯溶解，然后在2小时内降温到室温，再在1小时内加入300 mL的正己烷，搅拌3小时后，过滤得到7.9 g白色固体2-三氟甲基苯硼酸，收率52%。所得产物表征数据如下：性状：白色固体；熔点：106-107℃。

实施例3：

2-甲基-4-三氟甲基苯硼酸的合成

在500 mL的四口反应瓶中，加入5.76 g镁屑，然后在氮气保护下加热干燥。再将0.2 g碘，32 g二（二甲胺基）氯硼烷和50 mL四氢呋喃加入到反应瓶中。然后开始滴加8 g的2-甲基-4-溴三氟甲苯和30 mL四氢呋喃的混合溶液，搅拌半个小时。继续滴加40 g的4-氯三氟甲苯和150 mL四氢呋喃的混合溶液，将溶液温度维持在20~30度，2小时加完。然后将混合液降温到0度，加入150 mL饱和氯化铵溶液，继续搅拌1小时。静置分相，将水相用150 mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用160 mL65℃的热乙酸乙酯溶解，然后在2小时内降温到室温，再在1小时内加入650 mL的正己烷，搅拌3小时后，过滤得到29 g白色固体4-三氟甲基苯硼酸，收率71%。所得产物表征数据如下：性状：白色固体；熔点：220℃。