技术领域
本发明提供了一种喹唑啉酮化合物额合成方法,更特别地涉及一种2-苯甲酰基喹唑啉酮化合物的合成方法,属于有机化学合成领域。
背景技术
喹唑啉酮作为一类重要的含氮杂环化合物，可作为活性药物的结构片段，在多个具体应用领域例如医药、农药和化工领域有着广泛的应用前景。
目前，许多喹唑啉酮类药物已广泛应用于现实生活中，首次在英国上市的具有胸苷酸合成酶(TS)抑制作用的治疗晚期结肠、直肠癌药物雷替曲塞(Ralitrexed)，镇咳平喘药、抗过敏药硫克司特(Tiacrilast)，作用于脊髓上位中枢较广泛的部位，而使肌肉紧张性亢进状态缓解的肌肉松弛药氟喹酮(Afloqualone)；镇静催眠药甲氯喹酮(Mecloqualone)等。
除上述应用外，含喹唑啉酮骨架的乙胺眠酮(Etaqualone)具有较强的灭虫作用，被用于杀螨剂推向市场。而将喹唑啉酮类衍生物还可被改造修饰后可用于制作除草剂，如商品化除草剂灭草松即是由硫代替喹唑啉酮杂环骨架的2-位碳，因此，在农药行业也具有广泛的应用。
由此可见，喹唑啉酮衍生物具有较广阔的应用前景。正是由于它们的优异性能和巨大潜力，科学家们对其合成进行了大量的研究，在近年来开发了多种合成方法和路线。
K.Siva Kumar等人(“A new cascade reaction:concurrent construction of six and five membered rings leading to novel fused quinazolinones”,Organic & Biomolecular Chemistry,2012,10,3098-3103)中公开了靛红酸酐类化合物与R-NH-NH2反应而制得喹唑啉酮苯并吲哚类化合物，其中使用Pd(PPh3)为催化剂，BINAP为配体。
Dong-Sheng Chen等人(“Copper(I)-catalyzed synthesis of 5-aryli–dazolo[3,2-b]quinazolin-7(5H)-one via Ullman-type reaction”,The Journal Organic Chemistry,2013,78,5700-5704)公开了以2-氨基-N’-芳基苯酰肼和o-卤代苯甲醛在CuBr和碳酸铯存在下发生反应，得到5-芳基吲唑并[3,2-b]喹唑啉-7-(5H)-酮。
Weiguang,Yang等人(“Copper-catalyzed intramolecular C-N bond formation reaction of 3-amino-2-(2-bromophenyl)dihydroquinazolinon–es:synthesis of indazolo[3,2-b]quinazolinones”,Tetrahedron,2013,69,9852-9856)公开了3-氨基-2-(2-溴苯基)二氢喹唑啉酮以铜化合物/L-脯氨酸为催化剂，在碳酸铯存在下于氮气气氛中发生反应，而得到喹唑啉酮并吲唑化合物。
本申请人的CN201310717678.7公开了不使用卤化物的喹唑啉酮并吲唑衍生物的合成方法，所述方法是以钯化合物作为催化剂，在碱和分子筛存在下，于氧气氛围中，式(II)化合物发生分子内脱氢偶联反应，从而得到式(I)衍生物：
本申请人的CN 201410164235.4公开了一种喹唑啉酮并吲唑衍生物的合成方法，所述方法以钯化合物作为催化剂，在氧化剂存在下，于酸性有机溶剂中，式(II)化合物发生分子内脱氢偶联反应，从而得到式(I)衍生物：
如上所述，现有技术中已经公开了喹唑啉酮衍生物的多种合成方法，但对于2-苯甲酰基喹唑啉酮的合成方法的研究仍然很少，现有技术中对于其合成的研究例如可见Yan-ping Zhu等人(“Direct One-Pot Synthesis of Luotonin F and Analogues via Rational Logical Design”，Org.Lett.,2013,15,378-381)的研究成果，其公开了如下反应方法：
该方法需要在单质碘和DMSO存在下进行。
虽然现有技术中公开了该化合物的合成方法，但对其新的合成方法的研究和拓展仍存在必要，这也正是本发明得以完成的基础和动力所在。
发明内容
为了寻求2-苯甲酰基喹唑啉酮的新合成方法，本发明人进行了深入的研究，在付出了大量的创造性劳动后，从而完成了本发明。
在此，申请人意欲说明的是，本发明的技术方案是在国家自然科学基金(项目批准号：21472140)的资助下得以完成，在此表示感谢。
具体而言，本发明涉及一种下式(I)所示2-苯甲酰基喹唑啉酮的合成方法：
所述方法包括：在有机溶剂中，于钯催化剂、氧化剂和碱的存在下，将下式(II)化合物进行搅拌密封反应，从而得到所述式(I)化合物，
在本发明的所述合成方法中，所述钯催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、氯化钯(PdCl2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、四氨合氯化钯(Pd(NH3)4Cl2)、二(三苯基膦)氯化钯(PdCl2(PPh3)2)或二吡啶氯化钯(PdCl2(Py)2)中的任意一种，最优选为乙酸钯(Pd(OAc)2)。
在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为过硫酸钾(K2S2O8)、三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)、氯化铜(CuCl2)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、乙酸银(AgOAc)、过硫酸钠(Na2S2O8)、过硫酸铵((NH4)2S2O8)、二氰基苯醌(DDQ)或对苯二醌(BQ)中的任意一种，优选为氯化铜(CuCl2)、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)、二氰基苯醌(DDQ)或对苯二醌(BQ)，最优选为对苯二醌(BQ)。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为甲醇钠(MeONa)、碳酸铯(CsCO3)、乙酸钠(NaOAc)、碳酸钾(K2CO3)、磷酸钾(K3PO4)、碳酸钠(Na2CO3)、叔丁醇钾(t-BuOH)、氢氧化钠(NaOH)或乙醇钠(EtONa)中的任意一种，最优选为乙酸钠。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甘油、甲苯、二甲苯、正丙醇、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、异丙醇、正丁醇中的任意一种，最优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
其中，所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，例如可为便于反应进行和控制，以及便于后处理的量，本领域技术人员可根据常规技术手段进行合理的确定和选择。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.05-0.15，例如可为1:0.05、1:0.1或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与氧化剂的摩尔比为1:2-4，例如可为1:2、1:3或1:4。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:0.5-1.5，例如可为1:0.5、1:1或1:1.5。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为80-120℃，例如可为80℃、100℃或120℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为8-12小时，例如可为8小时、9小时、10小时、11小时或12小时。
在本发明的所述方法中，反应结束后的后处理可为结晶、重结晶、柱色谱提纯、萃取等中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。作为一种例举性的后处理手段，例如可为：反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5-10，从而得到目标产物式(I)化合物。
在本发明的所述合成方法中，作为起始原料的式(II)化合物的合成方法如下：在有机溶剂中，于碱和还原剂存在下，下式(III)化合物和式(IV)化合物在惰性气体氛围下搅拌反应，从而得到式(II)化合物，
在所述式(II)化合物的合成方法中，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、乙醇钠、叔丁醇钾、乙醇胺、异丙醇胺等中的任意一种，最优选为碳酸钠。
在所述式(II)化合物的合成方法中，所述还原剂为亚硫酸氢钠(NaHSO3)、亚硫酸钠(Na2SO3)、硫酸亚铁(FeSO4)或氯化亚锡(SnCl2)中的任意一种，最优选为亚硫酸氢钠(NaHSO3)。
在所述式(II)化合物的合成方法中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、氯苯、苯、二甲苯、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种，最优选为N,N-二甲基乙酰胺(DMA)。
其中，所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，例如可为便于反应进行和控制，以及便于后处理的量，本领域技术人员可根据常规技术手段进行合理的确定和选择。
在所述式(II)化合物的合成方法中，所述惰性气体氛围例如可为氮气氛围或氩气氛围。
在所述式(II)化合物的合成方法中，所述式(III)化合物与式(IV)化合物的比为1:2-4，例如可为1:2、1:3或1:4。
在所述式(II)化合物的合成方法中，所述式(III)化合物与碱的摩尔比为1:1-1.5，例如可为1:1、1:1.2、1:1.4或1:1.5。
在所述式(II)化合物的合成方法中，所述式(III)化合物与还原剂的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在所述式(II)化合物的合成方法中，反应温度为80-110℃，例如可为80℃、90℃、100℃或110℃。
在所述式(II)化合物的合成方法中，反应时间为8-12小时，例如可为8小时、10小时或12小时。
在所述式(II)化合物的合成方法中，反应完成后的后处理具体为：反应结束后，将反应体系倒入水中，析出固体，静置、沉淀、过滤、水洗、干燥，将干燥固体用乙醇重结晶，从而得到所述式(II)化合物。
如上所述，本发明提供了式(I)化合物的合成方法，所述合成方法通过合适催化剂、氧化剂和碱的选择与协同作用，从而可得到式(I)化合物，反应条件简单，同时取得了良好的产率，为该类化合物的制备提供了新的合成路线，在工业和科研上具有良好的应用价值和潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
制备例1
向适量DMA中，加入邻氨基苯甲酰胺、苯乙醛、碳酸钠和亚硫酸氢钠，然后氮气氛围下升温至80℃，并在该温度下搅拌反应12小时；其中，邻氨基苯甲酰胺与苯乙醛的摩尔比为1:2、邻氨基苯甲酰胺与碳酸钠的摩尔比为1:1、邻氨基苯甲酰胺与亚硫酸氢钠的摩尔比为1:1.5。
反应结束后，将反应体系倒入水中，析出固体，静置、沉淀、过滤、水洗、干燥，将干燥固体用乙醇重结晶，从而得到为浅黄色固体的所述式(II)化合物，熔点为254-255℃，产率为86.9％。
制备例2
反应式同制备例1，具体操作为：
向适量DMA中，加入邻氨基苯甲酰胺、苯乙醛、碳酸钠和亚硫酸氢钠，然后氮气氛围下升温至90℃，并在该温度下搅拌反应10小时；其中，邻氨基苯甲酰胺与苯乙醛的摩尔比为1:3、邻氨基苯甲酰胺与碳酸钠的摩尔比为1:1.2、邻氨基苯甲酰胺与亚硫酸氢钠的摩尔比为1:2。
反应结束后，将反应体系倒入水中，析出固体，静置、沉淀、过滤、水洗、干燥，将干燥固体用乙醇重结晶，从而得到为浅黄色固体的所述式(II)化合物，熔点同制备例1，产率为85.6％。
制备例3
反应式同制备例1，具体操作为：
向适量DMA中，加入邻氨基苯甲酰胺、苯乙醛、碳酸钠和亚硫酸氢钠，然后氮气氛围下升温至100℃，并在该温度下搅拌反应8小时；其中，邻氨基苯甲酰胺与苯乙醛的摩尔比为1:4、邻氨基苯甲酰胺与碳酸钠的摩尔比为1:1.5、邻氨基苯甲酰胺与亚硫酸氢钠的摩尔比为1:2.5。
反应结束后，将反应体系倒入水中，析出固体，静置、沉淀、过滤、水洗、干燥，将干燥固体用乙醇重结晶，从而得到为浅黄色固体的所述式(II)化合物，熔点同制备例1，产率为87.1％。
制备例4
反应式同制备例1，具体操作为：
向适量DMA中，加入邻氨基苯甲酰胺、苯乙醛、碳酸钠和亚硫酸氢钠，然后氮气氛围下升温至110℃，并在该温度下搅拌反应9小时；其中，邻氨基苯甲酰胺与苯乙醛的摩尔比为1:2.5、邻氨基苯甲酰胺与碳酸钠的摩尔比为1:1.1、邻氨基苯甲酰胺与亚硫酸氢钠的摩尔比为1:2.5。
反应结束后，将反应体系倒入水中，析出固体，静置、沉淀、过滤、水洗、干燥，将干燥固体用乙醇重结晶，从而得到为浅黄色固体的所述式(II)化合物，熔点同制备例1，产率为85.9％。
对比制备例1-24：碱的考察
对比制备例1-4：除分别将制备例1-4中的碱由碳酸钠替换为碳酸氢钠外，其它操作均不变，而实施了对比制备例1-4。
对比制备例5-8：除分别将制备例1-4中的碱由碳酸钠替换为碳酸钾外，其它操作均不变，而实施了对比制备例5-8。
对比制备例9-12：除分别将制备例1-4中的碱由碳酸钠替换为乙醇钠外，其它操作均不变，而实施了对比制备例9-12。
对比制备例13-16：除分别将制备例1-4中的碱由碳酸钠替换为叔丁醇钾外，其它操作均不变，而实施了对比制备例13-16。
对比制备例17-20：除分别将制备例1-4中的碱由碳酸钠替换为乙醇胺外，其它操作均不变，而实施了对比制备例17-20。
对比制备例21-24：除分别将制备例1-4中的碱由碳酸钠替换为异丙醇胺外，其它操作均不变，而实施了对比制备例21-24。
所得结果见下表。
由此可见，其中碱的种类对产物产率有着显著影响，其中碳酸钠具有最好的效果，即便是与碳酸钠非常类似的碳酸氢钠或碳酸钾，其产率也有着显著的降低。
对比制备例25-36：还原剂的考察
对比制备例25-28：除分别将制备例1-4中的还原剂由亚硫酸氢钠替换为亚硫酸钠外，其它操作均不变，而实施了对比制备例25-28。
对比制备例29-32：除分别将制备例1-4中的还原剂由亚硫酸氢钠替换为硫酸亚铁外，其它操作均不变，而实施了对比制备例29-32。
对比制备例33-36：除分别将制备例1-4中的还原剂由亚硫酸氢钠替换为氯化亚锡外，其它操作均不变，而实施了对比制备例33-36。
所得结果见下表。
由此可见，还原剂种类对产物产率有着显著影响，其中亚硫酸氢钠具有最好的效果，即便是与亚硫酸氢钠非常类似的亚硫酸钠，其产率也有着显著的降低。
对比制备例37-42：溶剂的考察
除将其中的溶剂由DMA替换为如下的溶剂外，以与制备例1-4相同的方式而分别实施了对比制备例37-42，所使用溶剂、制备例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
由此可见，溶剂同样对最终结果有着一定的影响，其中DMA具有最好的效果，即便是与其非常类似的DMF，其产率也有一定程度的降低。
实施例1
向适量DMF中，加入上式(II)化合物、乙酸钯、BQ和乙酸钠，然后升温至80℃，并在该温度下搅拌密封反应12小时；其中，式(II)化合物与乙酸钯的摩尔比为1:0.05、式(II)化合物与BQ的摩尔比为1:2以及式(II)化合物与乙酸钠的摩尔比为1:0.5。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，从而得到目标产物式(I)化合物，产物为92.7％。
熔点：181-182℃。
核磁共振：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),8.51(d,J＝8.0Hz,2H),8.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.86-7.83(m,1H),7.70-7.62(m,2H),7.56-7.53(m,2H)。
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ185.7,161.0,147.7,146.1,135.0,134.4,134.1,131.9(2C),129.6,129.5,128.5(2C),127.0,123.4。
实施例2
反应式同实施例1，具体操作为：
向适量DMF中，加入式(II)化合物、乙酸钯、BQ和乙酸钠，然后升温至100℃，并在该温度下搅拌密封反应10小时；其中，式(II)化合物与乙酸钯的摩尔比为1:0.1、式(II)化合物与BQ的摩尔比为1:3以及式(II)化合物与乙酸钠的摩尔比为1:1。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:10，从而得到目标产物式(I)化合物，产物为92.4％。
熔点及核磁共振数据同实施例1。
实施例3
反应式同实施例1，具体操作为：
向适量DMF中，加入式(II)化合物、乙酸钯、BQ和乙酸钠，然后升温至120℃，并在该温度下搅拌密封反应8小时；其中，式(II)化合物与乙酸钯的摩尔比为1:0.15、式(II)化合物与BQ的摩尔比为1:4以及式(II)化合物与乙酸钠的摩尔比为1:1.5。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:8，从而得到目标产物式(I)化合物，产物为91.8％。
熔点及核磁共振数据同实施例1。
实施例4
反应式同实施例1，具体操作为：
向适量DMF中，加入式(II)化合物、乙酸钯、BQ和乙酸钠，然后升温至90℃，并在该温度下搅拌密封反应9小时；其中，式(II)化合物与乙酸钯的摩尔比为1:0.08、式(II)化合物与BQ的摩尔比为1:3.5以及式(II)化合物与乙酸钠的摩尔比为1:0.9。
反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:6，从而得到目标产物式(I)化合物，产物为92.1％。
熔点及核磁共振数据同实施例1。
对比实施例1-28：催化剂的考察
对比实施例1-4：除分别将实施例1-4中的催化剂由乙酸钯替换为氯化钯外，其它操作均不变，而实施了对比实施例1-4。
对比实施例5-8：除分别将实施例1-4中的催化剂由乙酸钯替换为四(三苯基膦)钯外，其它操作均不变，而实施了对比实施例5-8。
对比实施例9-12：除分别将实施例1-4中的催化剂由乙酸钯替换为乙酰丙酮钯外，其它操作均不变，而实施了对比实施例9-12。
对比实施例13-16：除分别将实施例1-4中的催化剂由乙酸钯替换为三氟乙酸钯外，其它操作均不变，而实施了对比实施例13-16。
对比实施例17-20：除分别将实施例1-4中的催化剂由乙酸钯替换为四氨合氯化钯外，其它操作均不变，而实施了对比实施例17-20。
对比实施例21-24：除分别将实施例1-4中的催化剂由乙酸钯替换为二(三苯基膦)氯化钯外，其它操作均不变，而实施了对比实施例21-24。
对比实施例25-28：除分别将实施例1-4中的催化剂由乙酸钯替换为二吡啶氯化钯外，其它操作均不变，而实施了对比实施例25-28。
所得结果见下表。
由此可见，催化剂的种类对产物产率有着显著影响，其中乙酸钯具有最好的催化效果，即便是与乙酸钯非常类似的三氟乙酸钯，其无法进行反应，已经失去了实际应用的价值。
对比实施例29-36：氧化剂的考察
除将其中的氧化剂由BQ替换为如下的氧化剂外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了对比实施例29-36，所使用氧化剂、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
由此可见，在所有的氧化剂中，BQ、氯化铜、二乙酸碘苯和二氰基苯醌具有良好的氧化性能，BQ具有最好的氧化性能，而其它氧化剂无法反应或者基本不反应，甚至无法得到产物。
对比实施例37-44：碱的考察
除将其中的碱由过乙酸钠替换为如下的碱外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了对比实施例37-44，所使用碱、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
由此可见，当采用其它碱时，产物产率均有一定程度的降低，其中乙酸钠具有最好的效果，而即便是与乙酸钠非常类似的甲酸钠，其产率也大幅度降低为23.8％。
对比实施例45-52：有机溶剂的考察
除将其中的有机溶剂由DMF替换为如下的溶剂外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了对比实施例45-52，所使用有机溶剂、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
由此可见，当采用其它有机溶剂时，产物产率均有一定程度的降低，其中DMF具有最好的效果。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，能够使式(II)顺利发生氧化反应，从而得到目的产物，且产率良好、后处理简单，这些效果的取得，依赖于多个因素如催化剂、碱和氧化剂的综合协同作用，当改变其中任何一个因素时都将导致产率由显著降低。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。