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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201310585722.3 (22)申请日 2013.11.21 C07J 41/00(2006.01) (73)专利权人 东北师范大学 地址 130024 吉林省长春市人民大街 5268 号 (72)发明人 毕锡和 刘振华 (74)专利代理机构 长春市东师专利事务所 22202 代理人 刘延军 赵军 CN 101906007 A,2010.12.08, Ning Jiao et al.“Silver-Catalyzed Nitrogenation of Alkynes: A Direct Approach to Nitriles th。
2、rough C-C Bond Cleavage” . Angew. Chem. Int. Ed .2013, 第 52 卷 ( 第 21 期 ), 第 6677-6690 页 . Alberto Coelho et al.“Polymer-Supported 1,5,7-Triazabicyclo4.4.0dec-5-ene as Polyvalent Ligands in the Copper-Catalyzed Huisgen 1,3-Dipolar Cycloaddition” .Adv. Synth. Catal .2010, 第 352 卷 ( 第 7 期 ), 第 1179-119。
3、2 页 . F. Palacios et al.“ONE POT” SYNTHESIS OF -FUNCTIONALIZED VINYL AZIDES THROUGH ADDITION OF TETRAMETYLGUANIDINIUM AZIDE TO ACETYLENIC AND ALLENIC COMPOUNDS” . Organic Preparations and Procedures International .1995, 第 27 卷 ( 第 2 期 ), 第 171-178 页 . (54) 发明名称 一种合成烯基叠氮孕酮的方法 (57) 摘要 本发明属于有机合成化学技术领域，。
4、 具体涉 及一种合成烯基叠氮孕酮的方法。加入溶剂炔孕 酮及其衍生物和叠氮化合物， 放入 25-120 C 油 浴中， 加入催化剂， 继续搅拌， 丙炔醇类化合物、 叠 氮化合物， 3-10h 后， TLC 检测底物消失后， 将反 应液冷却后倾入水中， 萃取， 合并有机相， 反洗、 干 燥、 抽滤， 除去有机溶剂， 层析， 得到产物。炔孕酮 是第一个口服类孕激素类药物， 所以炔孕酮及其 衍生物进一步修饰一直备受关注。本发明通过炔 孕酮及其衍生物与叠氮化合物在金属催化剂下一 步合成立体专一的烯基叠氮孕酮。本发明具有操 作简单、 产物立体专一、 高效等特点， 适用于对孕 激素炔孕酮及其衍生物的进一步修。
5、饰。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 申俊杰 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书7页 附图1页 CN 103613631 B 2016.03.30 CN 103613631 B 1.一种合成烯基叠氮孕酮的方法， 向带有磁力搅拌装置的容器中加入溶剂二甲基亚 砜、 N,N-二甲基甲酰胺、 甲苯、 N-甲基吡咯烷酮、 1,2,3-三氯丙烷、 1,4-环氧六烷其中之一2 mL、 炔孕酮和叠氮化合物叠氮三甲基硅烷、 苯基叠氮、 苄基叠氮和叠氮化钠其中之一， 将其 放入25-120 C油浴中， 搅拌均匀后， 加入催化剂硝酸银、 氟化银、 碳酸银。
6、、 磷酸银、 三氟甲磺 酸银、 亚硝酸银、 氧化银其中之一， 继续搅拌， 炔孕酮、 叠氮化合物、 催化剂摩尔比为1： 2.25： 0.1， 3-10h后， TLC检测底物炔孕酮消失后， 将反应液冷却后倾入水15mL中， 用315mL 二氯甲烷萃取， 合并有机相， 用320mL水反洗， 有机相用无水硫酸镁干燥、 抽滤， 然后减 压蒸馏除去有机溶剂， 最后经过硅胶柱层析， 得到烯基叠氮孕酮。 2.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 向带有磁力搅拌装置的25mL圆底烧瓶中 加入1,2,3-三氯丙烷2mL、 叠氮三甲基硅烷1.125mmol、 炔孕酮0.5mmol， 将其放入80 C油 浴中搅拌。
7、， 直至底物完全溶解， 然后加入碳酸银0.05mmol， 继续搅拌， 8小时后进行TLC检 测， 底物炔孕酮消失后， 冷却至室温， 将反应液倾入水30mL中， 用315mL二氯甲烷萃 取， 合并有机相， 用60mL水反洗3次， 有机相用无水硫酸镁干燥、 抽滤， 然后减压蒸馏除去有 机溶剂， 最后经过硅胶柱层析， 得到白色固体 -羟基烯基叠氮孕酮， 其收率为78%。 权利要求书 1/1 页 2 CN 103613631 B 2 一种合成烯基叠氮孕酮的方法 技术领域 0001 本发明属于有机合成化学技术领域， 具体涉及一种从简单易得原料炔孕酮类衍生 物和叠氮三甲基硅烷出发在碳酸银催化一步合成烯基叠。
8、氮孕酮的方法。 技术背景 0002 黄体酮 （孕酮） 是一种甾族 （环戊烷并全氢菲类化合物的总称） 类化合物的孕激素。 在辅助生殖， 治疗月经病， 预防先兆性流产具有相应适应症。 是由卵巢黄体分泌的一种天然 孕激素， 在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响， 为维持妊娠所必需。 其药理 作用主要为： 0003 1） 在月经周期后期使子宫粘膜内腺体生长， 子宫充血， 内膜增厚， 为受精卵植入作 好准备。 受精卵植入后则使之产生胎盘， 并减少妊娠子宫的兴奋性、 抑制其活动， 使胎儿安 全生长。 0004 2） 在与雌激素共同作用下， 促使乳房充分发育， 为产乳作准备。 0005 3） 使子。
9、宫颈口闭合， 粘液减少变稠， 使精子不易穿透； 大剂量时通过对下丘脑的负 反馈作用， 抑制垂体促性腺激素的分泌， 产生抑制排卵作用。 0006 正是孕酮具有良好的临床疗效， 其使用量也逐年增加， 天然黄体酮是在1934年被 人们首次从天然植物萃取出来的， 它不同于雌激素， 直接口服后， 吸收效果很差。 所以在临 床上其用量也比其它雌激素类药物用量多很多。 在1935年时， 孕酮是极其昂贵的药物。 因 此， 急需找到另一种具有类似疗效、 口服效果较好的孕激素。 化学家从黄体酮 （孕酮） 的结构 开始分析， 找寻类似的结构的孕激素。 脱氢表雄酮 （酮醇类化合物） 与黄体酮 （孕酮） 结构结 构相近。
10、， 并且脱氢表雄酮类化合物很容易从胆固醇类化合物中得到。 经过对脱氢表雄酮类 化合物进一步修饰， 在1938年首次被柏林先灵药业有限公司 （ScheringAG） 实验室的Hans HerloffInhoffen、 WillyLogemann、 WalterHohlweg和ArthurSerini等人 （BerDtsch ChemGes,1938,71,10241032） 合成类似的激素类药物-炔孕酮 （Ber.,1938,71, 1029-1038） 。 它是17 -羟基-19-去甲-17 -孕甾-4-烯-20-炔-3-酮， 于1939年在德国以 ProlutonC名称在市场出售， 于194。
11、5年在美国以Pranone名字在市场出售。 0007 炔孕酮是第一个口服有效的孕激素类药物 （Pharmacotherapy2003,23,1573 1591） ， 其作用与黄体酮相似， 能使增生期子宫内膜转化为分泌期， 并促进乳腺发育。 抑制 LH、 抑制排卵、 子宫内膜萎缩， 抑制子宫肌肉收缩作用， 口服比黄体酮 （孕酮） 强15倍， 而雄激 素作用很小， 为睾丸素的1/10。 它彻底改变了孕激素类药物口服吸收差、 副作用较强的缺 点， 且制备原料易得。 0008 对于孕酮中某些官能团的进一步修饰 （J.Am.Chem.Soc.2012,134,6912 6915） ， 极有可能进一步加强。
12、其疗效， 正如上面所提到的孕酮进一步修饰成炔孕酮。 药物修 饰过程中， 药物修饰最理想的途径就是保持药物分子结构、 合成步骤最少、 高效立体专一。 0009 因此， 发展简便、 高效、 立体专一的修饰炔孕酮及其衍生物合成烯基叠氮孕酮的方 法是本发明的核心。 说明书 1/7 页 3 CN 103613631 B 3 发明内容 0010 本发明提供了一种在银催化作用下简便、 高效、 立体专一的修饰炔孕酮类衍生物 的方法该方法具有步骤简单高效、 保持立体结构及专一的修饰产物简化修饰步骤、 有 效缩短反应时间、 高效立体专一的产物结构。 丰富了第一个口服有效的激素类药物炔 孕酮以及其衍生物进一步修饰的。
13、方法， 为其进一步提高口服效果、 拓展新的疗效提供了简 单易行的合成方法。 针对地解决了如何进一步简便、 高效、 立体专一的对炔孕酮及其衍生物 的修饰及其官能化等问题。 该方法具有步骤简单、 立体选择、 反应高效等优势， 符合药物进 一步修饰的理想途径。 0011 本发明所涉及的合成烯基叠氮孕酮， 化学方反应程式如下： 0012 0013 包括将一种炔孕酮类衍生物1和叠氮化合物， 在金属催化下反应得到烯基叠氮孕 酮2， 其中， 当X=O时， R可为氢/甲基/乙基/苄基/乙酰基/苯甲酰基/甲磺酰基/对甲苯磺 酰基/甲酸甲酯基/叔丁氧基等羟基保护基团， 包括但不限于上述已经列出的； 当X=NH时，。
14、 R可为氢/甲基/乙基/正丁基/苄基/苯基/乙酰基/苯甲酰基/正丁酰基/甲磺酰基/对甲苯磺 酰基/甲酸甲酯基等胺基保护基团， 包括但不限于上述已经列出的。 用本发明方法可以高 效、 立体选择性一步合成烯基叠氮孕酮。 0014 步骤、 条件： 向带有磁力搅拌装置的25mL圆底烧瓶中加入溶剂 （如二甲基亚砜 （DMSO） 、 N,N-二甲基甲酰胺 （DMF） 、 甲苯、 N-甲基吡咯烷酮 （NMP） 、 1,2,3-三氯丙烷 （TCP） 1,4- 环氧六烷等） (2mL)、 炔孕酮及其衍生物1和叠氮化合物 （可为叠氮三甲基硅烷、 苯基叠氮、 苄基叠氮和叠氮化钠等） ， 将其放入25-120 C油浴。
15、中， 搅拌均匀后， 加入催化剂 （可为硝酸 银、 氟化银、 碳酸银、 磷酸银、 三氟甲磺酸银、 亚硝酸银、 氧化银等） ， 继续搅拌， 丙炔醇类化合 物1、 叠氮化合物、 催化剂摩尔比可为1： 1-5： 0.1-1.0。 3-10h后， TLC检测底物1消失后， 将反 应液冷却后倾入水(15mL)中， 用二氯甲烷(315mL)萃取， 合并有机相。 用水(3 20mL)反洗。 有机相用无水硫酸镁干燥、 抽滤， 然后减压蒸馏除去有机溶剂， 最后经过硅胶柱 层析， 得到产物2. 0015 炔孕酮是第一个口服类孕激素类药物， 所以炔孕酮及其衍生物进一步修饰一直备 受关注。 本发明通过炔孕酮及其衍生物与。
16、叠氮化合物在金属催化剂下一步合成立体专一的 烯基叠氮孕酮。 本发明具有操作简单、 产物立体专一、 高效等特点， 适用于对孕激素炔 孕酮及其衍生物的进一步修饰。 附图说明 0016 图1为2a的1H-NMR的核磁共振谱； 0017 图2为2a的13C-NMR的核磁共振谱； 说明书 2/7 页 4 CN 103613631 B 4 具体实施方式 0018 下面的实施例将有助于说明本发明， 但是不局限其范围。 0019 实施例1a-羟基烯基叠氮孕酮2a(C21H29N3O2)的制备 0020 0021 实施例1a-羟基烯基叠氮孕酮2a(C21H29N3O2)的制备 0022 向带有磁力搅拌装置的25。
17、mL圆底烧瓶中加入1,2,3-三氯丙烷 （TCP） (2mL)、 叠氮 三甲基硅烷 （1.125mmol） 、 炔孕酮1a （0.5mmol） ， 将其放入80 C油浴中搅拌， 直至底物完全 溶解， 然后加入碳酸银(0.05mmol)， 继续搅拌。 8小时后进行TLC检测， 底物炔孕酮消失后， 冷却至室温， 将反应液倾入水(30mL)中， 用二氯甲烷(315mL)萃取， 合并有机相。 用 60mL水反洗3次。 有机相用无水硫酸镁干燥、 抽滤， 然后减压蒸馏除去有机溶剂， 最后经过 硅胶柱层析， 得到白色固体2a(C21H29N3O2),经过NMR证实为a-羟基烯基叠氮孕酮2a (C21H29N。
18、3O2)， 其收率为78%。 0023 谱图解析数据2a(C21H29N3O2)： 0024 1H-NMR(500MHz,CDCl3) 0.86-0.92(m,1H),0.94(s,3H),0.99-1.14 (m,2H),1.19(s,3H),1.35-1.44(m,3H),1.57-1.72(m,6H),1.84-1.88(m, 1H),1.94-2.04(m,2H),2.08-2.11(m,1H),2.24-2.27(m,1H),2.29-2.36(m, 2H),2.39-2.42(m,1H),4.90(t,J=2.5Hz,2H),5.73(s,1H); 0025 13C-NMR(CDC。
19、l3,125MHz) 14.3,17.3,20.8,23.2,31.6,32.7,33.0, 33.9,35.5,35.6,36.2,38.5,46.8,48.9,53.3,84.9,99.3,123.8,150.8, 171.1,199.5. 0026 实施例2a-羟基烯基叠氮孕酮2b(C22H31N3O2)的制备 0027 0028 用炔孕酮类衍生物1b代替 “实例1” 中的炔孕酮1a， 反应条件把 “实例1” 中催化剂变 为硝酸银， 溶剂改为N， N-二甲基甲酰胺， 温度改为25 C， 反应时间为10小时， 其它步骤、 用量 均不变。 实验结果见表1 0029 谱图解析数据2b(C22H。
20、31N3O2)： 0030 1H-NMR(500MHz,CDCl3) 0.86-0.92(m,1H),0.94(s,3H),0.99-1.14 说明书 3/7 页 5 CN 103613631 B 5 (m,2H),1.19(s,3H),1.35-1.44(m,3H),1.57-1.72(m,6H),1.84-1.88(m, 1H),1.94-2.04(m,2H),2.08-2.11(m,1H),2.24-2.27(m,1H),2.29-2.36(m, 2H),2.39-2.42(m,1H),2.98(s,3H),4.90(t,J=2.5Hz,2H),5.73(s,1H); 13C-NMR(C。
21、DCl3,125MHz) 14.3,17.3,20.8,23.2,31.6,32.7,33.0,33.9, 35.5,35.6,36.2,38.5,46.8,48.9,53.3,54.1,84.9,99.3,123.8,150.8, 171.1,199.5. 0031 实施例3a-羟基烯基叠氮孕酮2c(C23H31N3O3)的制备 0032 0033 用炔孕酮类衍生物1c代替 “实例1” 中的炔孕酮1a， 反应条件把 “实例1” 中催化剂变 为磷酸银， 溶剂改为二甲基亚砜 （DMSO） ， 温度改为100 C， 反应时间为5小时， 其它步骤、 用量 均不变。 实验结果见表1 0034 谱图解析。
22、数据2c(C23H31N3O3)： 0035 1H-NMR(500MHz,CDCl3) 0.86-0.92(m,1H),0.94(s,3H),0.99-1.14 (m,2H),1.19(s,3H),1.35-1.44(m,3H),1.57-1.72(m,6H),1.84-1.88(m, 1H),1.94-2.04(m,2H),2.08-2.11(m,1H),2.21(s,3H),2.24-2.27(m,1H), 2.29-2.36(m,2H),2.39-2.42(m,1H),4.90(t,J=2.5Hz,2H),5.73(s,1H); 13C-NMR(CDCl3,125MHz) 14.3,17。
23、.3,20.8,21.4,23.2,31.6,32.7,33.0, 33.9,35.5,35.6,36.2,38.5,46.8,48.9,53.3,84.9,99.3,123.8,150.8, 170.2,171.1,199.5. 0036 实施例4a-羟基烯基叠氮孕酮2d(C23H32N4O2)的制备 0037 0038 用炔孕酮类衍生物1d代替 “实例1” 中的炔孕酮1a， 反应条件把 “实例1” 中催化剂变 为氟化银， 溶剂改为甲苯， 温度改为120 C， 反应时间为7小时， 其它步骤、 用量均不变。 实验 结果见表1 0039 谱图解析数据2d(C23H32N4O2)： 0040 1H。
24、-NMR(500MHz,CDCl3) 0.86-0.92(m,1H),0.94(s,3H),0.99-1.14 (m,2H),1.19(s,3H),1.35-1.44(m,3H),1.57-1.72(m,6H),1.84(s,3H), 说明书 4/7 页 6 CN 103613631 B 6 1.85-1.88(m,1H),1.94-2.04(m,2H),2.08-2.11(m,1H),2.24-2.27(m,1H), 2.29-2.36(m,2H),2.39-2.42(m,1H),4.90(t,J=2.5Hz,2H),5.73(s,1H) 8.03(s,1H);13C-NMR(CDCl3,1。
25、25MHz) 14.3,17.3,19.7,20.8,23.2,31.6, 32.7,33.0,33.9,35.5,35.6,36.2,38.5,46.8,48.9,53.3,84.9,99.3, 123.8,150.8,170.4,171.1,199.5. 0041 实施例5a-羟基烯基叠氮孕酮2e(C23H32N4O3)的制备 0042 0043 用炔孕酮类衍生物1e代替 “实例1” 中的炔孕酮1a， 反应条件把 “实例1” 中催化剂变 为三氟甲磺酸银， 溶剂改为N-甲基吡咯烷酮， 温度改为70 C， 反应时间为9小时， 其它步骤、 用量均不变。 实验结果见表1 0044 谱图解析数据2e。
26、(C23H32N4O3)： 0045 1H-NMR(500MHz,CDCl3) 0.86-0.92(m,1H),0.94(s,3H),0.99-1.14 (m,2H),1.19(s,3H),1.35-1.44(m,3H),1.57-1.72(m,6H),1.84-1.88(m, 1H),1.94-2.04(m,2H),2.08-2.11(m,1H),2.24-2.27(m,1H),2.29-2.36(m, 2H),2.39-2.42(m,1H),3.68(s,3H),4.90(t,J=2.5Hz,2H),5.73(s,1H) 8.03(s,1H);13C-NMR(CDCl3,125MHz) 1。
27、4.3,17.3,20.8,23.2,31.6,32.7, 33.0,33.9,35.5,35.6,36.2,38.5,46.8,48.9,52.5,53.3,84.9,99.3, 123.8,150.8,155.6,171.1,199.5. 0046 实施例5烯基叠氮孕酮与炔孕酮抗生育效果对比实验研究 0047 炔孕酮现已应用作为短效口服避孕药。 以下我们比较烯基叠氮孕酮与炔孕酮的抗 生育效果所以进行了以下实验。 0048 用体重30克左右的雌性小鼠。 药物溶于花生油内， 炔孕酮与烯基叠氮孕酮每一天 口服一次,对照组灌服同等剂量的花生油， 给药时间共20天。 给药第6天与雄鼠合笼,合笼1 5。
28、天后再分笼继续观察,以后检查各组雌鼠受孕情况。 如表1所示,炔孕酮与烯基叠氮孕酮 都有抑制小鼠生育的作用。 根据两组比较,烯基叠氮孕酮与炔孕酮在同等剂量下作用时烯 基叠氮孕酮抗生育效果明显好于炔孕酮在所试剂量两组的阴栓发现率均同对照组相近, 表明药物对小鼠的交配行为无明显抑制作用。 说明书 5/7 页 7 CN 103613631 B 7 0049 0050 结论： 烯基重氮化的孕酮有较好的抗生育能力， 但基本不影响小鼠的交配行为， 此 实验充分说明烯基叠氮孕酮有加强抗生育的作用， 可用于抗生育类药物的研发。 0051 表1 0052 实施例产物产率 （%） 180 262 366 475 说明书 6/7 页 8 CN 103613631 B 8 573 说明书 7/7 页 9 CN 103613631 B 9 图 1 图 2 说明书附图 1/1 页 10 CN 103613631 B 10 。