吡咯类化合物、组合物以及治疗癌症或病毒性疾病的方法 1.发明领域
本发明涉及吡咯类化合物，含有吡咯类化合物的组合物以及包括给予含有吡咯类化合物的组合物以用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法。本发明的化合物、组合物以及方法也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。本发明还涉及吡咯类化合物、组合物以及用于治疗或预防病毒性感染的方法。本发明的化合物、组合物以及方法也用于抑制病毒的复制或感染性。2.发明背景2.1癌症和肿瘤疾病
在全球范围内，癌症影响大约二千万成人及儿童，今年将诊断出超过九百万个新病例(International Agency for Research on Cancer；www.irac.fr)。根据美国癌症协会的预测，今年大约有563100个美国人将死于癌症，平均每天超过1500人。自1990年以来，仅在美国，就已有近五百万人死于癌症，并且诊断出大约一千二百万个新病例。
目前，癌症治疗包括手术、化疗和/或放射治疗，以根除患者体内的肿瘤细胞(见，例如，Stockdale，1998，“Principles of Cancer PatientManagement”，in Scientific American：Medicine，vol.3，Rubenstein andFederman，eds.，Chapter 12，Section IV)。对患者来说，所有这些方法都具有严重的缺点。例如，由于手术对患者的健康的影响，有可能是禁忌地或者可能是患者不能接受的。此外，手术可能并不能完全除去肿瘤组织。放射治疗仅仅当照射的肿瘤组织比正常组织对放射显示出更高的敏感性时，才是有效的，而且放射治疗也常常引起严重的副作用(同上)。至于化疗，有各种可以用来治疗肿瘤疾病的化疗剂。然而，不论各种化疗剂的有效性如何，化疗有许多缺点(见，例如，Stockdale，1998，“Principles of Cancer Patient Management”，inScientific American：Medicine，vol.3，Rubenstein and Federman，eds.，ch.12，sect.10)。几乎所有的化疗剂都是有毒性的，并且化疗引起严重的，而且往往是危险的副作用，包括严重的恶心、骨髓抑制、免疫抑制等。而且，许多肿瘤细胞通过多种药物的耐药性对化疗剂有抗性或产生耐药性。
Tamura等(JP93086374)公开用于治疗白血病的间环灵菌红素和/或灵菌红素-25C，但仅仅提供了灵菌红素-25C在体外抑制L-5178Y细胞的活性的数据。Hirata等(JP-10120562)公开了作为液泡ATP酶质子泵抑制剂的环灵菌红素的用途并声称环灵菌红素可能具有增强的抗肿瘤活性。Hirata等(JP-10120563)公开环灵菌红素作为白血病治疗药、作为免疫抑制剂和作为细胞凋亡引诱剂的用途。Kirin BreweryCo.Ltd.的JP61034403描述用于延长患有白血病小鼠的存活时间的灵菌红素。Boger(J.Org.Chem.53：1405-1415，1988)公开灵菌红素、prodigiosene和2-甲基-3-戊基prodigiosene在体外抑制小鼠P388白血病细胞的细胞毒的活性。National Cancer Institute(http：//dtp.nci.nih.gov)公开了从人-肿瘤细胞系筛选结果中获得的资料，包括丁基环庚基灵菌红素原HCl的筛选；然而，该筛选未提供筛选的化合物对癌细胞具有选择性(如与正常细胞比较)的适应症的描述。
因此，本领域对新的化合物和组合物，以及用于治疗癌症或肿瘤疾病而减轻或无上述副作用的方法有明显的需求。而且，对提供具有增加特异性和降低毒性的癌细胞的特异性疗法的癌症治疗有需求。2.2病毒和疾病
除癌症外，许多人和动物疾病由烈性和机会性病毒感染引起(见Belshe(Ed.)1984 Textbook of Human Virology，PSG Publishing，Littleton，MA)。涉及广泛组织，包括呼吸道、中枢神经系统(CNS)、皮肤、生殖泌尿道、眼、耳、免疫系统、胃肠道和肌与骨骼系统的病毒性疾病影响所有年龄段的众多人群(见表328-2：Wyngaarden和Smith，1988，Cecil Textbook of Medicine，第18版，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，1750-1753页)。
尽管在设计有效的抗病毒疗法方面付出巨大的努力，病毒性感染在全球范围内继续威胁着数以百万计人群生命。一般来说，开发抗病毒药的尝试集中在病毒生命周期的几个阶段(见，例如，Mitsuya，H.等，1991，FASEB J.5：2369-2381，discussing HIV)。然而，与目前使用的许多抗病毒药有关的常见缺点为其有害的副作用，如对宿主的毒性或某些病毒株的耐药性。
因此，在本领域存在对抗病毒化合物、组合物以及安全和有效地治疗病毒性疾病而无上述不利之处的方法的需求。
本申请的第2部分中的任何参考文献的引用或引证并不认为这些参考文献可用作本发明的先有技术。3.发明概述
式I
本发明包括具有通式(I)的新的化合物：及其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R3选自-H、C1-C12直链烷基、-CH(R14)(R15)，其中R14和R15独立为C1-C12直链烷基、-C(O)C1-C9直链烷基、-CH(OH)C1-C9直链烷基、-CH(Cl)C1-C9直链烷基、-(2-吡啶基)甲基、-(3-吡啶基)甲基、-(4-吡啶基)甲基和-CH2C6H5，所述-CH2C6H5为未取代的或在苯基上由一个氰基或一个或更多个卤代基、甲氧基或三氟甲基取代；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数；前提是所述式(I)化合物不是：
丁基-间-环庚基灵菌红素原，
间环灵菌红素，
4-乙氧基-5-((3，5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯或
4-丙氧基-5-((3，5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防癌症或肿瘤疾病。式(I)化合物及其药学上可接受的盐也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。式(I)化合物及其药学上可接受的盐用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防病毒性感染。式(I)化合物及其药学上可接受的盐也用于抑制病毒的复制或感染性。
本发明提供包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R3选自-H、C1-C12直链烷基、-CH（R14)(R15)，其中R14和R15独立为C1-C12直链烷基、-C(O)C1-C9直链烷基、-CH(OH)C1-C9直链烷基、-CH(Cl)C1-C9直链烷基、-(2-吡啶基)甲基、-(3-吡啶基)甲基、-(4-吡啶基)甲基和-CH2C6H5，所述-CH2C6H5为未取代的或在苯基上由一个氰基或一个或更多个卤代基、甲氧基或三氟甲基取代；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数；前提是所述式(I)化合物不是：
丁基-间-环庚基灵菌红素原，
间环灵菌红素，
4-乙氧基-5-((3，5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯或
4-丙氧基-5-((3，5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯。
包含药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防癌症或肿瘤疾病。这些组合物也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。包含药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物也用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防病毒性感染。这些组合物也用于抑制病毒的复制或感染性。
本发明还提供在患者中治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法，该方法包括将组合物给予需要此种治疗或预防的患者，所述组合物包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R3选自-H、C1-C12直链烷基、-CH(R14)(R15)，其中R14和R15独立为C1-C12直链烷基、-C(O)C1-C9直链烷基、-CH(OH)C1-C9直链烷基、-CH(Cl)C1-C9直链烷基、-(2-吡啶基)甲基、-(3-吡啶基)甲基、-(4-吡啶基)甲基和-CH2C6H5，所述-CH2C6H5为未取代的或在苯基上由一个氰基或一个或更多个卤代基、甲氧基或三氟甲基取代；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；
m为1-5的整数；和
当m为3和R2是-CH2CH3时，则R16是-H或-CH3和R17是-H；
当m为3和R2是-CH3时，则R16是-H或-CH3和R17是-H或-COOEt；和
当m不是3和R2不是-CH3或-CH2CH3时，则R16和R17仅为-H；前提是所述式(I)化合物不是：
间环灵菌红素。
本发明还提供抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法，该方法包括使癌细胞或肿瘤细胞与有效量的含有药学上可接受的载体和具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物接触，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R3选自-H、C1-C12直链烷基、-CH(R14)(R15)，其中R14和R15独立为C1-C12直链烷基、-C(O)C1-C9直链烷基、-CH(OH)C1-C9直链烷基、-CH(Cl)C1-C9直链烷基、-(2-吡啶基)甲基、-(3-吡啶基)甲基、-(4-吡啶基)甲基和-CH2C6H5，所述-CH2C6H5为未取代的或在苯基上由一个氰基或一个或更多个卤代基、甲氧基或三氟甲基取代；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；
m为1-5的整数；
当m为3和R2是-CH2CH3时，则R16是-H或-CH3和R17是-H；
当m为3和R2是-CH3时，则R16是-H或-CH3和R17是-H或-COOEt；和
当m不是3和R2不是-CH3或-CH2CH3时，则R16和R17仅为-H；前提是所述式(I)化合物不是：
间环灵菌红素。
本发明还提供在患者中治疗或预防病毒性感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗或预防的患者治疗有效量的组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R3选自-H、C1-C12直链烷基、-CH(R14)(R15)，其中R14和R15独立为C1-C12直链烷基、-C(O)C1-C9直链烷基、-CH(OH)C1-C9直链烷基、-CH(Cl)C1-C9直链烷基、-(2-吡啶基)甲基、-(3-吡啶基)甲基、-(4-吡啶基)甲基和-CH2C6H5，所述-CH2C6H5为未取代的或在苯基上由一个氰基或一个或更多个卤代基、甲氧基或三氟甲基取代；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；
m为1-5的整数；和
当m为3和R2是-CH2CH3时，则R16是-H或-CH3和R17是-H；
当m为3和R2是-CH3时，则R16是-H或-CH3和R17是-H或-COOEt；和
当m不是3和R2不是-CH3或-CH2CH3时，则R16和R17仅为-H。
本发明还提供抑制病毒复制或感染性的方法，该方法包括使病毒或病毒感染的细胞与有效量的包含药学上可接受的载体和具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物接触，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R3选自-H、C1-C12直链烷基、-CH(R14)(R15)，其中R14和R15独立为C1-C12直链烷基、-C(O)C1-C9直链烷基、-CH(OH)C1-C9直链烷基、-CH(Cl)C1-C9直链烷基、-(2-吡啶基)甲基、-(3-吡啶基)甲基、-(4-吡啶基)甲基和-CH2C6H5，所述-CH2C6H5为未取代的或在苯基上由一个氰基或一个或更多个卤代基、甲氧基或三氟甲基取代；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；
m为1-5的整数；和
当m为3和R2是-CH2CH3时，则R16是-H或-CH3和R17是-H；
当m为3和R2是-CH3时，则R16是-H或-CH3和R17是-H或-COOEt；和
当m不是3和R2不是-CH3或-CH2CH3时，则R16和R17仅为-H。
式II
本发明还提供新的具有通式(II)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R4选自-H和C1-C12直链烷基；
R5选自-H、C1-C4直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数；前提是所述式(II)化合物不是：
环灵菌红素或
4-乙基-2，4，5，6-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-甲基-环戊二烯并(c)吡咯。
式(II)化合物及其药学上可接受的盐用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防癌症或肿瘤疾病。式(II)化合物及其药学上可接受的盐也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。式(II)化合物及其药学上可接受的盐用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防病毒性感染。式(II)化合物及其药学上可接受的盐也用于抑制病毒的复制或感染性。
本发明还提供包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中，在式(II)化合物中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R4选自-H和C1-C12直链烷基；
R5选自-H、C1-C4直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立选自-CH3、-CH2CH3和-C3H7；和
n为1-6的整数；前提是所述式(II)化合物不是：
环灵菌红素或
4-乙基-2，4，5，6-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-甲基-环戊二烯并(c)吡咯。
包含药学上可接受的载体和式(II)化合物或其药学上可接受的盐的组合物用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防癌症或肿瘤疾病。这些组合物也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。包含药学上可接受的载体和式(II)化合物或其药学上可接受的盐的组合物用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防病毒性感染。这些组合物也用于抑制病毒的复制和/或感染性。
本发明提供治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法，该方法包括将组合物给予需要此种治疗或预防的患者，所述组合物包含治疗有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R4选自-H和C1-C12直链烷基；
R5选自-H、C1-C4直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立选自C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数；前提是所述式(II)化合物不是：
环灵菌红素。
本发明提供抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法，该方法包括使癌细胞或肿瘤细胞与有效量的含有药学上可接受的载体和具有通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物接触，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R4选自-H和C1-C12直链烷基；
R5选自-H、C1-C4直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数；前提是所述式(II)化合物不是：
环灵菌红素。
本发明提供治疗或预防病毒性感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗或预防的患者治疗有效量的组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R4选自-H和C1-C12直链烷基；
R5选自-H、C1-C4直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数。
本发明提供抑制病毒复制或感染性的方法，该方法包括使病毒或病毒感染的细胞与有效量的包含药学上可接受的载体和具有通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物接触，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R4选自-H和C1-C12直链烷基；
R5选自-H、C1-C4直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数。
式III
本发明还提供新的具有通式(III)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R5选自-H、C1-C6直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数；前提是所述式(IH)化合物不是：
邻丁基环庚基灵菌红素原，
4-甲氧基-5-((4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)；
4-甲氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)；
4-乙氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)或
4-丙氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)。
式(III)化合物及其药学上可接受的盐用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防癌症或肿瘤疾病。式(III)化合物及其药学上可接受的盐也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。式(III)化合物及其药学上可接受的盐用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防病毒性感染。式(III)化合物及其药学上可接受的盐也用于抑制病毒的复制或感染性。
本发明还提供包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式(III)化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R5选自-H、C1-C6直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C6直链或支链烷基和-C6H5，
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数；前提是所述式(III)化合物不是：
邻丁基环庚基灵菌红素原，
4-甲氧基-5-((4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)；
4-甲氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)；
4-乙氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)或
4-丙氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)。
包含药学上可接受的载体和式(III)化合物或其药学上可接受的盐的组合物用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防癌症或肿瘤疾病。这些组合物也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。包含药学上可接受的载体和式(III)化合物或其药学上可接受的盐的组合物用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防病毒性感染。这些组合物也用于抑制病毒的复制或感染性。
本发明还提供治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法，该方法包括将组合物给予需要此种治疗或预防的患者，所述组合物包含治疗有效量的式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R5选自-H、C1-C6直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数。
本发明还提供抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法，该方法包括使癌细胞或肿瘤细胞与有效量的含有药学上可接受的载体和具有通式(III)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物接触，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R5选自-H、C1-C6直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数。
本发明还提供治疗或预防患者中病毒性感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗或预防的患者治疗有效量的组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和式(III)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R5选自-H、C1-C6直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数。
本发明还提供抑制病毒复制或感染性的方法，该方法包括使病毒或病毒感染的细胞与有效量的包含药学上可接受的载体和具有通式(III)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物接触，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R5选自-H、C1-C6直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数。
式IV
本发明包括新的具有通式(IV)的化合物：及其药学上可接受的盐，其中：
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
p为6-8的整数；前提是所述式(IV)化合物不是：
环壬基灵菌红素原，
甲基环辛基灵菌红素原，
甲基环癸基灵菌红素原，
乙基环壬基灵菌红素原，
R39FF，
R39MF，
R39SF，
610FF或
610MF。
式(IV)化合物及其药学上可接受的盐用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防癌症或肿瘤疾病。式(IV)化合物及其药学上可接受的盐也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。式(IV)化合物及其药学上可接受的盐用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防病毒性感染。式(IV)化合物及其药学上可接受的盐也用于抑制病毒的复制或感染性。
本发明还提供包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中：
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
p为6-8的整数；前提是所述式(IV)化合物不是：
环壬基灵菌红素原，
甲基环辛基灵菌红素原，
甲基环癸基灵菌红素原，
乙基环壬基灵菌红素原，
R39FF，
R39MF，
R39SF，
610FF或
610MF。
包含药学上可接受的载体和式(IV)化合物或其药学上可接受的盐的组合物用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防癌症或肿瘤疾病。这些组合物也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。包含药学上可接受的载体和式(IV)化合物或其药学上可接受的盐的组合物用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防病毒性感染。这些组合物也用于抑制病毒的复制或感染性。
本发明还提供治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法，该方法包括将组合物给予需要此种治疗或预防的患者，所述组合物包含治疗有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
p为6-8的整数。
本发明还提供抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法，该方法包括使癌细胞或肿瘤细胞与有效量的含有药学上可接受的载体和具有通式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物接触，其中：
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
p为6-8的整数。
本发明还提供治疗或预防患者中病毒性感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗或预防的患者治疗有效量的组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
p为6-8的整数。
本发明还提供抑制病毒复制或感染性的方法，该方法包括使病毒或病毒感染的细胞与有效量的包含药学上可接受的载体和具有通式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物接触，其中：
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
p为6-8的整数。
式V
本发明提供治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法，该方法包括给予需要此种治疗或预防的患者包含治疗有效量的式(V)化合物或其药学上可接受的盐的组合物：其中：
R1选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R7选自-H、C1-C15直链烷基、-(CH2)9CH＝CH2、-(CH2)6F、-(CH2)5OC6H5、-(CH2)6OH、-(CH2)7CN、-CH2CH2C6H5、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH、-(CH2)5COOMe、-(CH2)11COOH、-(CH2)12COOH、-(CH2)12OH、-(CH2)13OH、-(CH2)11CN、-(CH2)11OC(O)NH2、-(CH2)11COOEt、-C(O)(CH2)9CH3、-(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O、C3-C7环烷基、-C6H5、2-吡咯基、-3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基和3-呋喃基，所述苯基由一个或更多个卤代基、甲基、甲氧基、羟基、甲氧基羰基或三氟甲基取代；
R8选自-H、C1-C11直链烷基、-(CH2)4COOEt和-C6H5；
当R7不是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3；
当R7是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-OCH3；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5，
R11和R12独立选自-CH3、-CH2CH3和-C3H7；
R16选自-H、-CH3、-CH2CH2CH3和-(CH2)6CH3；和
R17选自-H、-CN、-COOMe、-COOEt和COOH；前提是式(V)化合物不是：
灵菌红素，
十一烷基灵菌红素，
去甲灵菌红素，或
壬基灵菌红素。
本发明提供抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法，该方法包括使癌细胞或肿瘤细胞与有效量的含有药学上可接受的载体和具有通式(V)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物接触，其中：
R1选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R7选自-H、C1-C15直链烷基、-(CH2)9CH＝CH2、-(CH2)6F、-(CH2)5OC6H5、-(CH2)6OH、-(CH2)7CN、-CH2CH2C6H5、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH、-(CH2)5COOMe、-(CH2)11COOH、-(CH2)12COOH、-(CH2)12OH、-(CH2)13OH、-(CH2)11CN、-(CH2)11OC(O)NH2、-(CH2)11COOEt、-C(O)(CH2)9CH3、-(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O、C3-C7环烷基、-C6H5、2-吡咯基、-3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基和3-呋喃基，所述苯基由一个或更多个卤代基、甲基、甲氧基、羟基、甲氧基羰基或三氟甲基取代；
R8选自-H、C1-C11直链烷基、-(CH2)4COOEt和-C6H5；
当R7不是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3；
当R7是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-OCH3；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立选自-CH3、-CH2CH3和-C3H7；
R16选自-H、-CH3、-CH2CH2CH3和-(CH2)6CH3；和
R17选自-H、-CN、-COOMe、-COOEt和-COOH；前提是式(V)化合物不是：
灵菌红素，
十一烷基灵菌红素，
去甲灵菌红素，或
壬基灵菌红素。
本发明提供治疗或预防患者中病毒性感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗或预防的患者治疗有效量的组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和式(V)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R7选自-H、C1-C15直链烷基、-(CH2)9CH＝CH2、-(CH2)6F、-(CH2)5OC6H5、-(CH2)6OH、-(CH2)7CN、-CH2CH2C6H5、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH、-(CH2)5COOMe、-(CH2)11COOH、-(CH2)12COOH、-(CH2)12OH、-(CH2)13OH、-(CH2)11CN、-(CH2)11OC(O)NH2、-(CH2)11COOEt、-C(O)(CH2)9CH3、-(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O、C3-C7环烷基、-C6H5、2-吡咯基、-3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基和3-呋喃基，所述苯基由一个或更多个卤代基、甲基、甲氧基、羟基、甲氧基羰基或三氟甲基取代；
R8选自-H、C1-C11直链烷基、-(CH2)4COOEt和-C6H5，
当R7不是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3；
当R7是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-OCH3；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立选自-CH3、-CH2CH3和-C3H7；
R16选自-H、-CH3、-CH2CH2CH3和-(CH2)6CH3；和
R17选自-H、-CN、-COOMe、-COOEt和COOH。
本发明提供抑制病毒复制或感染性的方法，该方法包括使病毒或病毒感染的细胞与有效量的包含药学上可接受的载体和具有通式(V)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物接触，其中：
R1选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R7选自-H、C1-C15直链烷基、-(CH2)9CH＝CH2、-(CH2)6F、-(CH2)5OC6H5、-(CH2)6OH、-(CH2)7CN、-CH2CH2C6H5、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH、-(CH2)5COOMe、-(CH2)11COOH、-(CH2)12COOH、-(CH2)12OH、-(CH2)13OH、-(CH2)11CN、-(CH2)11OC(O)NH2、-(CH2)11COOEt、-C(O)(CH2)9CH3、-(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O、C3-C7环烷基、-C6H5、2-吡咯基、-3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基和3-呋喃基，所述苯基由一个或更多个卤代基、甲基、甲氧基、羟基、甲氧基羰基或三氟甲基取代；
R8选自-H、C1-C11直链烷基、-(CH2)4COOEt和-C6H5；
当R7不是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3；
当R7是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-OCH3；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立选自-CH3、-CH2CH3和-C3H7；
R16选自-H、-CH3、-CH2CH2CH3和-(CH2)6CH3；和
R17选自-H、-CN、-COOMe、-COOEt和-COOH。
本发明可通过参考以下数据、流程、详述和说明性实施例而得到更全面的理解，这些数据、流程、详述和说明性实施例打算举例说明本发明的非限制性的实施方案。3.1定义和缩写
C1-C3直链或支链烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、1-丙基和2-丙基。
C1-C4直链或支链烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基和2-甲基-2-丙基。
C1-C6直链或支链烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基和2-乙基-1-丁基。
C1-C6直链烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、1-丙基、1-丁基、1-戊基和1-己基。
C1-C10直链烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、1-丙基、1-丁基、1-戊基、1-己基、1-庚基、1-辛基、1-壬基和1-癸基。
C5-C10直链烷基的实例包括(但不限于)1-戊基、1-己基、1-庚基、1-辛基、1-壬基和1-癸基。
C1-C11直链烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、1-丙基、1-丁基、1-戊基、1-己基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基和1-十一烷基。
C6-C11直链烷基的实例包括(但不限于)1-己基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基和1-十一烷基。
C1-C12直链烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、1-丙基、1-丁基、1-戊基、1-己基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基、1-十一烷基和1-十二烷基。
C3-C12直链烷基的实例包括(但不限于)1-丙基、1-丁基、1-戊基、1-己基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基、1-十一烷基、1-十二烷基。
C1-C15直链烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、1-丙基、1-丁基、1-戊基、1-己基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基、1-十一烷基、1-十二烷基、1-十三烷基、1-十四烷基和1-十五烷基。
C3-C15直链烷基的实例包括(但不限于)1-丙基、1-丁基、1-戊基、1-己基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基、1-十一烷基、1-十二烷基、1-十三烷基、1-十四烷基和1-十五烷基。
C8-C15直链烷基的实例包括(但不限于)1-辛基、1-壬基、1-癸基、1-十一烷基、1-十二烷基、1-十三烷基、1-十四烷基和1-十五烷基。
C(O)C1-C9直链烷基的实例包括，但不限于(甲基)-C(O)-、(乙基)-C(O)-、(1-丙基)-C(O)-、(1-丁基)-C(O)-、(1-戊基)-C(O)-、(1-己基)-C(O)-、(1-庚基)-C(O)-、(1-辛基)-C(O)-和(1-壬基)-C(O)-。
CH(OH)C1-C9直链烷基的实例包括，但不限于CH(OH)-(甲基)、CH(OH)-(乙基)、CH(OH)-(1-丙基)、CH(OH)-(1-丁基)、CH(OH)-(1-戊基)、CH(OH)-(1-己基)、CH(OH)-(1-庚基)、CH(OH)-(1-辛基)和CH(OH)-(1-壬基)。
CH(Cl)C1-C9直链烷基的实例包括，但不限于CH(Cl)-(甲基)、CH(Cl)-(乙基)、CH(Cl)-(1-丙基)、CH(Cl)-(1-丁基)、CH(Cl)-(1-戊基)、CH(Cl)-(1-己基)、CH(Cl)-(1-庚基)、CH(Cl)-(1-辛基)和CH(Cl)-(1-壬基)。
C3-C7环烷基的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
如本文中所用的，除非另外定义，缩写(BOC)指-C(O)OC(CH3)3，(Cbz)指C(O)OCH2C6H5，(THP)指-2-四氢吡喃基，(MOM)指-OCH2OCH3，及(TROC)指-C(O)OCH2C(Cl)3。
应该理解，式II和式III化合物的R5基团可以连接于R5连接的5-10元环的任何碳原子上。
化合物R39FF、R39MF、R39SF、610FF和610MF的结构公开于Gerber等，1973，J.Heterocycl.Chem.10：925-9的第925页和表1中。
表1化合物R39FF：化合物610FF：化合物R39MF：R＝-(CH2)8C(O)-化合物R39SF：R＝-CH(OH)(CH2)8-化合物610MF：(X＝O和Y＝HOH)和(X＝HOH和Y＝O)
在某些情况下，已知本发明化合物有一个以上的名称。下表2指明了本发明描述的化合物的异名。表2本文所用的名称其它异名参考文献灵菌红素灵菌红素原，2-甲基-3-戊基-灵菌红素原4-甲氧基-5-((5-甲基-4-戊基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯Boger and Patel，1988.J.Org.Chem.53：1405-15Gerber and Lechevalier，1976.Can.J.Microbio.22：658环灵菌红素环状灵菌红素4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1，4-二甲基-2H-异吲哚Nakamura等，1986.J.Antibiotics 39：1155环壬基灵菌红素原环壬基灵菌红素Gerber等，1978.Can.J.Chem.56：1155-63十一烷基灵菌红素十一烷基灵菌红素原灵菌红素-25C化合物2cGerber，1975.CRC CriticalReviews in Microbiol.469-84Boger and Patel，1987.Tetrahedron Lett.28：2499-2502Boger and Patel，1988.J.Org.Chem.53：1405去甲灵菌红素化合物2bBoger and Patel，1988.J.Org.Chem.53：1405methylosin AStrauss and Berger，1983.Z.Allg.Mikrobiol.23：661-8壬基灵菌红素壬基灵菌红素原化合物2dBoger and Patel，1987.Tetrahedron Lett.28：2499-2502Boger and Patel，1988.J.Org.Chem.53：14056-甲氧基-2-甲基-3-庚基prodigioseneMethylosin BStrauss and Berger，1983.Z.Allg.Mikrobiol.23：661-84-乙基-2，4，5，6-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-甲基-环戊Gerber，1979.Appl.Environ.Microbiol.37：1176-9二烯并(c)吡咯丁基-间-环庚基灵菌红素原丁基间环庚基灵菌红素原间-丁基环庚基灵菌红素原链玉红菌素B丁基环庚基灵菌红素原2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯Fuerstner等，1998.J.Am.Chem.Soc.120：8305Laatsch，H.等，1991.J.Antibiot.44：187-91邻丁基环庚基灵菌红素原丁基环庚基灵菌红素原Gerber，1975，J.Antibiot.28：194-99(报告了丁基-间-环庚基灵菌红素原的不正确的结构；结构修正于Gerber，etal.，1978.Can.J.Chem.56：1155-63 and Laatsch，H.，etal，1991.J.Antibiot.44：187-91)间环灵菌红素链玉红菌素A间环灵菌红素原乙基-间-环灵菌红素Gerber，1975，J.Antibiot.28：194Gerber，1978.Can.J.Chem.56：1155-63甲基环癸基灵菌红素原环甲基癸基灵菌红素原Gerber，1978.Can.J.Chem.56：1155-63乙基环壬基灵菌红素原环乙基壬基灵菌红素原Gerber，1978 Can.J.Chem.56：1155-634-甲氧基-5-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯蓝色素Matsunaga 1986 Experimentia42：84Tsao等，1985 J.Antibiot.38：128-313-庚基-5-((3-甲氧基-5-吡咯-2-基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2-甲基-4-丙基-吡咯灵菌红素-样真菌色素Wasserman，H.等，1961.Angew.Chem.73：467甲基环辛基灵菌红素原Gerber等，1978，Can.J.Chem.56：1155-1163
当对患者给药时，例如，为了兽医用途而给予哺乳动物或为了临床使用而给予病人时，可以以分离的形式给予吡咯类化合物。如在此所用的，“分离的”意指吡咯类化合物与(a)天然来源，如植物或细胞(优选细菌培养物)或(b)合成的有机化学反应混合物的其它成分分离。优选通过常规技术，纯化吡咯类化合物。如在此所用的，“纯化的”意指当分离时，分离物含有占分离物总重量至少95％，优选至少98％的一种吡咯类化合物。4.发明详述
4.1.式I
本发明包括具有通式(I)的新的化合物：及其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R3选自-H、C1-C12直链烷基、-CH(R14)(R15)，其中R14和R15独立为C1-C12直链烷基、-C(O)C1-C9直链烷基、-CH(OH)C1-C9直链烷基、-CH(Cl)C1-C9直链烷基、-(2-吡啶基)甲基、-(3-吡啶基)甲基、-(4-吡啶基)甲基和-CH2C6H5，所述-CH2C6H5为未取代的或在苯基上由一个氰基或一个或更多个卤代基、甲氧基或三氟甲基取代；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数；前提是所述式(I)化合物不是：
丁基-间-环庚基灵菌红素原，
间环灵菌红素，
4-乙氧基-5-((3，5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯或
4-丙氧基-5-((3，5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防癌症或肿瘤疾病。式(I)化合物及其药学上可接受的盐也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。式(I)化合物及其药学上可接受的盐用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防病毒性感染。式(I)化合物及其药学上可接受的盐也用于抑制病毒的复制或感染性。
当式(I)化合物的R3为由一个氰基或一个或更多个卤代基、甲氧基或三氟甲基取代的-CH2C6H5时，R3优选为4-氯代苄基、-2-甲氧基苄基、-3-甲氧基苄基、-4-甲氧基苄基、2，4-二氯苄基、2，4-二氟苄基、4-氰基苄基或4-三氟甲基苄基。
一个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、(1-甲基)丁基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数；前提是所述式(I)化合物不是：
丁基-间-环庚基灵菌红素原，
间环灵菌红素，
4-乙氧基-5-((3，5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯或
4-丙氧基-5-((3，5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯。
第二个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中：
每个R1为-H；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、n-C1-C10烷基和-CH2C6H5；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数；前提是所述式(I)化合物不是：
丁基-间-环庚基灵菌红素原，
间环灵菌红素，
4-乙氧基-5-((3，5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯或
4-丙氧基-5-((3，5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯。
第三个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数；前提是当m为3时，R3不是-CH2CH3，及当m为1时，R3不是-(CH2)3CH3。
第四个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、-CH3、-n-C3H7、-i-C3H7、C5-C10直链烷基、(1-甲基)丁基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数。
第五个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为2、4或5。
在一个实施方案中，优选的式(I)化合物选自：2-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正丙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正戊基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-苄基-11-((3-甲氧基-5-(1 H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-正戊基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-正戊基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-正丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-正丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-甲基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-甲基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-正丙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-正丙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-乙基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-正丙基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-正丁基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-正戊基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-甲基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-正丙基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-正丁基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；14-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-13-氮杂二环[10.2.1]十五-12(15)，14-二烯；2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-甲基-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-甲基-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-乙基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正丙基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正戊基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-苄基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-14-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-13-氮杂二环[10.2.1]十五-12(15)，14-二烯；15-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-14-氮杂二环[11.2.1]十五-13(16)，15-二烯；2-甲基-15-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-14-氮杂二环[11.2.1]十五-13(16)，15-二烯；2-(2-羟基-正丁基)-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-(2-氯-正丁基)-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十-9(12)，11-二烯；11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正丙基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正戊基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十-二-9(12)，11-二烯；2-苄基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-乙基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[92.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-苄氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-正丙基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；和2-正丁基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯，或其药学上可接受的盐。
本发明提供含有药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R3选自-H、C1-C12直链烷基、-CH(R14)(R15)，其中R14和R15独立为C1-C12直链烷基、-C(O)C1-C9直链烷基、-CH(OH)C1-C9直链烷基、-CH(Cl)C1-C9直链烷基、-(2-吡啶基)甲基、-(3-吡啶基)甲基、-(4-吡啶基)甲基和-CH2C6H5，所述-CH2C6H5为未取代的或在苯基上由一个氰基或一个或更多个卤代基、甲氧基或三氟甲基取代；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数；前提是所述式(I)化合物不是：
丁基-间-环庚基灵菌红素原，
间环灵菌红素，
4-乙氧基-5-((3，5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯或
4-丙氧基-5-((3，5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯。
包含药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防癌症或肿瘤疾病。这些组合物也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。包含药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防病毒性感染。这些组合物也用于抑制病毒的复制或感染性。
一个优选小类的包含药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物为这样的组合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、(1-甲基)丁基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数；前提是所述式(I)化合物不是：
丁基-间-环庚基灵菌红素原，
间环灵菌红素，
4-乙氧基-5-((3，5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯或
4-丙氧基-5-((3，5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯。
第二个优选小类的包含药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物为这样的组合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1为-H；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基和-CH2C6H5；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数；前提是所述式(I)化合物不是：
丁基-间-环庚基灵菌红素原，
间环灵菌红素，
4-乙氧基-5-((3，5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯或
4-丙氧基-5-((3，5-亚壬基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯。
第三个优选小类的包含药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物为这样的组合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数；前提是当m为3时，R3不是-CH2CH3，及当m为1时，R3不是-(CH2)3CH3。
第四个优选小类的包含药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物为这样的组合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、-CH3、-n-C3H7、-i-C3H7、C5-C10直链烷基、(1-甲基)丁基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数。
第五个优选小类的包含药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物为这样的组合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为2、4或5。
在一个实施方案中，优选的式(I)化合物选自：2-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正丙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正戊基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-苄基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-正戊基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-正戊基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-正丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-正丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，1 1-二烯；(R)-2-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-甲基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-甲基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-正丙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-正丙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-乙基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-正丙基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-正丁基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-正戊基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-甲基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-正丙基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-正丁基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；14-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-13-氮杂二环[10.2.1]十五-12(15)，14-二烯；2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-甲基-10-氮杂二环[7.2.1]十-二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-甲基-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-乙基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正丙基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-亚戊基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-苄基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-14-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-13-氮杂二环[10.2.1]十五-12(15)，14-二烯；15-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-14-氮杂二环[11.2.1]十五-13(16)，15-烯；2-甲基-15-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-14-氮杂二环[11.2.1]十五-13(16)，15-二烯；2-(2-羟基-正丁基)-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-(2-氯-正丁基)-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正丙基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正戊基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-苄基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-乙基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-苄氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-正丙基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；和2-正丁基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯，或其药学上可接受的盐。
本发明还提供在患者中治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法，该方法包括将组合物给予需要此种治疗或预防的患者，所述组合物包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R3选自-H、C1-C12直链烷基、-CH(R14)(R15)，其中R14和R15独立为C1-C12直链烷基、-C(O)C1-C9直链烷基、-CH(OH)C1-C9直链烷基、-CH(Cl)C1-C9直链烷基、-(2-吡啶基)甲基、-(3-吡啶基)甲基、-(4-吡啶基)甲基和-CH2C6H5，所述-CH2C6H5为未取代的或在苯基上由一个氰基或一个或更多个卤代基、甲氧基或三氟甲基取代；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；
m为1-5的整数；和
当m为3和R2是-CH2CH3时，则R16是-H或-CH3和R17是-H；
当m为3和R2是-CH3时，则R16是-H或-CH3和R17是-H或-COOEt；和
当m不是3和R2不是-CH3或-CH2CH3时，则R16和R17仅为-H；前提是所述式(I)化合物不是：
间环灵菌红素。
用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法中的一个优选的化合物为丁基-间-环庚基灵菌红素原或其药学上可接受的盐。
用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法中的其它优选的化合物选自：2-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正丙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正戊基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十-9(12)，11-二烯；2-苄基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-正戊基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-正戊基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-正丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-正丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-甲基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-甲基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-正丙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-正丙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-乙基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-正丙基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-正丁基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-正戊基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-甲基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-正丙基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-正丁基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；14-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-13-氮杂二环[10.2.1]十五-12(15)，14-二烯；2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-甲基-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-甲基-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-乙基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正丙基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正戊基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-苄基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-14-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-13-氮杂二环[10.2.1]十五-12(15)，14-二烯；15-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-14-氮杂二环[11.2.1]十五-13(16)，15-二烯；2-甲基-15-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-14-氮杂二环[11.2.1]十五-13(16)，15-二烯；2-(2-羟基-正丁基)-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-(2-氯-正丁基)-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正丙基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正戊基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-苄基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-乙基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-苄氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-正丙基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；和2-正丁基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯，或其药学上可接受的盐。
对于用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法来说，一个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R3选自-H、C1-C12直链烷基、-CH(R14)(R15)，其中R14和R15独立为C1-C12直链烷基、-C(O)C1-C9直链烷基、-CH(OH)C1-C9直链烷基、-CH(Cl)C1-C9直链烷基、-(2-吡啶基)甲基、-(3-吡啶基)甲基、-(4-吡啶基)甲基和-CH2C6H5，所述-CH2C6H5为未取代的或在苯基上由一个氰基或一个或更多个卤代基、甲氧基或三氟甲基取代；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数；前提是所述式(I)化合物不是：
间环灵菌红素。
对于用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法来说，第二个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、(1-甲基)丁基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数；前提是所述式(I)化合物不是：
间环灵菌红素。
对于用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法来说，第三个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1为-H；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基和-CH2C6H5；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数；前提是所述式(I)化合物不是：
间环灵菌红素。
对于用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法来说，第四个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数；前提是当m为3时，R3不是-CH2CH3，及当m为1时，R3不是-(CH2)3CH3。
对于用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病的本发明方法来说，第五个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、(1-甲基)丁基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数。
对于用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法来说，第六个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为2、4或5。
对于用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病的本发明方法来说，第七个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
m为1-5的整数；
当m为3和R2是-CH3时，则R16选自-H和-CH3和R17选自-H和-COOEt；和
当m不是3和R2不是-CH3或-CH2CH3时，则R16和R17仅为-H；前提是所述式(I)化合物不是：
间环灵菌红素。
本发明还提供抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法，该方法包括使癌细胞或肿瘤细胞与有效量的含有药学上可接受的载体和具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物接触，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R3选自-H、C1-C12直链烷基、-CH(R14)(R15)，其中R14和R15独立为C1-C12直链烷基、-C(O)C1-C9直链烷基、-CH(OH)C1-C9直链烷基、-CH(Cl)C1-C9直链烷基、-(2-吡啶基)甲基、-(3-吡啶基)甲基、-(4-吡啶基)甲基和-CH2C6H5，所述-CH2C6H5为未取代的或在苯基上由一个氰基或一个或更多个卤代基、甲氧基或三氟甲基取代；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；
m为1-5的整数；
当m为3和R2是-CH2CH3时，则R16是-H或-CH3和R17是-H；
当m为3和R2是-CH3时，则R16是-H或-CH3和R17是-H或-COOEt；和
当m不是3和R2不是-CH3或-CH2CH3时，则R16和R17仅为-H；前提是所述式(I)化合物不是：
间环灵菌红素。
用于所述方法中的一个优选的化合物为丁基-间-环庚基灵菌红素原或其药学上可接受的盐。
用于所述方法中的其它优选的化合物选自：2-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十-9(12)，11-二烯；11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正丙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正戊基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-苄基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-正戊基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-正戊基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-正丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-正丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-甲基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-甲基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-正丙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-正丙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-乙基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-正丙基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-正丁基-12-((3-甲氧基-5-(1H吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-正戊基-12-(3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-甲基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；1 3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-烯；2-正丙基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-正丁基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；14-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-13-氮杂二环[10.2.1]十五-12(15)，14-二烯；2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-甲基-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-甲基-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-乙基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正丙基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正戊基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-苄基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-14-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-13-氮杂二环[10.2.1]十五-12(15)，14-二烯；15-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-14-氮杂二环[11.2.1]十五-13(16)，15-二烯；2-甲基-15-(3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-14-氮杂二环[11.2.1]十五-13(16)，15-二烯；2-(2-羟基-正丁基)-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-(2-氯-正丁基)-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正丙基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正戊基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-苄基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-乙基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-苄氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-正丙基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；和2-正丁基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯，或其药学上可接受的盐。
对于用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法来说，第二个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R3选自-H、C1-C12直链烷基、-CH(R14)(R15)，其中R14和R15独立为C1-C12直链烷基、-C(O)C1-C9直链烷基、-CH(OH)C1-C9直链烷基、-CH(Cl)C1-C9直链烷基、-(2-吡啶基)甲基、-(3-吡啶基)甲基、-(4-吡啶基)甲基和-CH2C6H5，所述-CH2C6H5为未取代的或在苯基上由一个氰基或一个或更多个卤代基、甲氧基或三氟甲基取代；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数；前提是所述式(I)化合物不是：
间环灵菌红素。
对于用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法来说，第三个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、(1-甲基)丁基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
m为1-5的整数；前提是所述式(I)化合物不是：
间环灵菌红素。
对于用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法来说，第四个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1为-H；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基和-CH2C6H5；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数；前提是所述式(I)化合物不是：
间环灵菌红素。
对于用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法来说，第五个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数；前提是当m为3时，R3不是-CH2CH3，及当m为1时，R3不是-(CH2)3CH3。
对于用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法来说，第六个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、(1-甲基)丁基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数。
对于用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法来说，第七个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为2、4或5。
对于用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法来说，第八个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
m为1-5的整数；
当m为3和R2是-CH3时，则R16选自-H和-CH3和R17选自-H和-COOEt；和
当m不是3和R2不是-CH3或-CH2CH3时，则R16和R17仅为-H；和前提是所述式(I)化合物不是：
间环灵菌红素。
本发明还提供在患者中治疗或预防病毒性感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗或预防的患者治疗有效量的组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C2直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R3选自-H、C1-C12直链烷基、-CH(R14)(R15)，其中R14和R15独立为C1-C12直链烷基、-C(O)C1-C9直链烷基、-CH(OH)C1-C9直链烷基、-CH(Cl)C1-C9直链烷基、-(2-吡啶基)甲基、-(3-吡啶基)甲基、-(4-吡啶基)甲基和-CH2C6H5，所述-CH2C6H5为未取代的或在苯基上由一个氰基或一个或更多个卤代基、甲氧基或三氟甲基取代；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；
m为1-5的整数；和
当m为3和R2是-CH2CH3时，则R16是-H或-CH3和R17是-H；
当m为3和R2是-CH3时，则R16是-H或-CH3和R17是-H或-COOEt；和
当m不是3和R2不是-CH3或-CH2CH3时，则R16和R17仅为-H。
用于治疗或预防病毒性感染的方法中的一个优选的化合物为丁基-间-环庚基灵菌红素原或其药学上可接受的盐。
用于治疗或预防病毒性感染的方法中的另一个优选的化合物为间环prodigiosine或其药学上可接受的盐。
用于该方法中的其它优选的化合物选自：2-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正丙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正戊基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-苄基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-正戊基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-正戊基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-正丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-正丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-甲基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-甲基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-正丙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-正丙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-乙基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-正丙基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-正丁基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-正戊基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12二烯；2-甲基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十-四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-正丙基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-正丁基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；14-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-13-氮杂二环[10.2.1]十五-12(15)，14-二烯；2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-甲基-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-甲基-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-乙基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十-9(12)，11-二烯；2-甲基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正丙基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正戊基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-苄基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-14-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-13-氮杂二环[10.2.1]十五-12(15)，14-二烯；15-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-14-氮杂二环[11.2.1]十五-13(16)，15-二烯；2-甲基-15-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-14-氮杂二环[11.2.1]十五-13(16)，15-二烯；2-(2-羟基-正丁基)-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-(2-氯-正丁基)-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正丙基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十-9(12)，11-二烯；2-正戊基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-苄基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-乙基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-苄氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-正丙基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；和2-正丁基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯，或其药学上可接受的盐。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，一个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R3选自-H、C1-C12直链烷基、-CH(R14)(R15)，其中R14和R15独立为C1-C12直链烷基、-C(O)C1-C9直链烷基、-CH(OH)C1-C9直链烷基、-CH(Cl)C1-C9直链烷基、-(2-吡啶基)甲基、-(3-吡啶基)甲基、-(4-吡啶基)甲基和-CH2C6H5，所述-CH2C6H5为未取代的或在苯基上由一个氰基或一个或更多个卤代基、甲氧基或三氟甲基取代；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5，
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，第二个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R3独立选自-H、C1-C10直链烷基、(1-甲基)丁基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，第三个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1为-H；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基和-CH2C6H5；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，第四个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数；前提是当m为3时，R3不是-CH2CH3，及当m为1时，R3不是-(CH2)3CH3。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，第五个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、(1-甲基)丁基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，第六个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为2、4或5。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，第七个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
m为1-5的整数；
当m为3和R2是-CH3时，则R16选自-H和-CH3和R17选自-H和-COOEt；和
当m不是3和R2不是-CH3或-CH2CH3时，则R16和R17仅为-H。
本发明还提供抑制病毒复制或感染性的方法，该方法包括使病毒或病毒感染的细胞与有效量的包含药学上可接受的载体和具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物接触，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R3选自-H、C1-C12直链烷基、-CH(R14)(R15)，其中R14和R15独立为C1-C12直链烷基、-C(O)C1-C9直链烷基、-CH(OH)C1-C9直链烷基、-CH(Cl)C1-C9直链烷基、-(2-吡啶基)甲基、-(3-吡啶基)甲基、-(4-吡啶基)甲基和-CH2C6H5，所述-CH2C6H5为未取代的或在苯基上由一个氰基或一个或更多个卤代基、甲氧基或三氟甲基取代；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；
m为1-5的整数；和
当m为3和R2是-CH2CH3时，则R16是-H或-CH3和R17是-H；
当m为3和R2是-CH3时，则R16是-H或-CH3和R17是-H或-COOEt；和
当m不是3和R2不是-CH3或-CH2CH3时，则R16和R17仅为-H。
用于抑制病毒复制或感染性的方法中的一个优选的化合物为丁基-间-环庚基灵菌红素原或其药学上可接受的盐。
用于抑制病毒复制或感染性的方法中的另一个优选的化合物为间环灵菌红素或其药学上可接受的盐。
用于该方法中的其它优选的化合物选自：2-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正丙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正戊基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-苄基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-正戊基-1 1-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-正戊基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-正丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-正丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-甲基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-甲基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(S)-2-正丙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-正丙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-乙基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-正丙基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-正丁基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-正戊基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；2-甲基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-正丙基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-正丁基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；14-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-13-氮杂二环[10.2.1]十五-12(15)，14-二烯；2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-甲基-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-甲基-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-乙基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正丙基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正戊基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-苄基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-14-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-13-氮杂二环[10.2.1]十五-12(15)，14-二烯；15-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-14-氮杂二环[11.2.1]十五-13(16)，15-二烯；2-甲基-15-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-14-氮杂二环[11.2.1]十五-13(16)，15-二烯；2-(2-羟基-正丁基)-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-(2-氯-正丁基)-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-丁基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正丙基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-正戊基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-苄基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-乙基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；2-甲基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-苄氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-乙基-12-甲基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；2-正丙基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；和2-正丁基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯，或其药学上可接受的盐。
对于用于抑制病毒的复制或感染性的本发明方法来说，一个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R3选自-H、C1-C12直链烷基、-CH(R14)(R15)，其中R14和R15独立为C1-C12直链烷基、-C(O)C1-C9直链烷基、-CH(OH)C1-C9直链烷基、-CH(Cl)C1-C9直链烷基、-(2-吡啶基)甲基、-(3-吡啶基)甲基、-(4-吡啶基)甲基和-CH2C6H5，所述-CH2C6H5为未取代的或在苯基上由一个氰基或一个或更多个卤代基、甲氧基或三氟甲基取代；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数。
对于用于抑制病毒复制或感染性的本发明方法来说，第二个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、(1-甲基)丁基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数。
对于用于抑制病毒复制或感染性的本发明方法来说，第三个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1为-H；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基和-CH2C6H5；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数。
对于用于抑制病毒复制或感染性的本发明方法来说，第四个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数；前提是当m为3时，R3不是-CH2CH3，及当m为1时，R3不是-(CH2)3CH3。
对于用于抑制病毒复制或感染性的本发明方法来说，第五个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、(1-甲基)丁基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为1-5的整数。
对于用于抑制病毒复制或感染性的本发明方法来说，第六个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
R16和R17为-H；和
m为2、4或5。
对于用于抑制病毒复制或感染性的本发明方法来说，第七个优选小类的式(I)化合物为这样的化合物，其中，在式(I)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3和-CH2C6H5；
R3选自-H、C1-C10直链烷基、-CH2C6H5、丁酰基、(1-羟基)丁基和(1-氯代)丁基；
m为1-5的整数；
当m为3和R2是-CH3时，则R16选自-H和-CH3和R17选自-H和-COOEt；和
当m不是3和R2不是-CH3或-CH2CH3时，则R16和R17仅为-H。
4.2.式II
本发明还提供新的具有通式(II)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R4选自-H和C1-C12直链烷基；
R5选自-H、C1-C4直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数；前提是所述式(II)化合物不是：
环灵菌红素或
4-乙基-2，4，5，6-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-甲基-环戊二烯并(c)吡咯。
式(II)化合物及其药学上可接受的盐用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防癌症或肿瘤疾病。式(II)化合物及其药学上可接受的盐也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。式(II)化合物及其药学上可接受的盐用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防病毒性感染。式(II)化合物及其药学上可接受的盐也用于抑制病毒的复制或感染性。
一个优选小类的式(II)化合物为这样的化合物，其中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4和R5独立选自-H、-CH3和-CH2CH3；和
n为1-3的整数；前提是所述式(II)化合物不是：
环灵菌红素或
4-乙基-2，4，5，6-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-甲基-环戊二烯并(c)吡咯。
第二个优选小类的式(II)化合物为这样的化合物，其中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4选自-H和C1-C12直链烷基；
R5为-H；和
n为1-3的整数。
第三个优选小类的式(II)化合物为这样的化合物，其中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4为-H；
R5选自-H、-CH3、-CH2CH3、-C3H7、-n-C4H9和-C6H5；和
n为1-3的整数。
在一个优选的实施方案中，所述式(II)化合物选自：
4，5，6，7-四氢-3-((3-苄氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1，4-二甲基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-4-乙基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-4-乙基-1-甲基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1，4-二乙基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-乙基-4-甲基-2H-异吲哚；和
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-乙基-2H-异吲哚，或其药学上可接受的盐。
本发明还提供包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中，在式(II)化合物中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R4选自-H和C1-C12直链烷基；
R5选自-H、C1-C4直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立选自-CH3、-CH2CH3和-C3H7；和
n为1-6的整数；前提是所述式(II)化合物不是：
环灵菌红素或
4-乙基-2，4，5，6-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-甲基-环戊二烯并(c)吡咯。
包含药学上可接受的载体和式(II)化合物或其药学上可接受的盐的组合物用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防癌症或肿瘤疾病。这些组合物也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。包含药学上可接受的载体和式(II)化合物或其药学上可接受的盐的组合物用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防病毒性感染。这些组合物也用于抑制病毒的复制和/或感染性。
一个优选小类的包含药学上可接受的载体和式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物为这样的组合物，其中，在式(II)化合物中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4和R5独立选自-H、-CH3和-CH2CH3；
n为1-3的整数；前提是所述式(II)化合物不是：
环灵菌红素或
4-乙基-2，4，5，6-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-甲基-环戊二烯并(c)吡咯。
第二个优选小类的包含药学上可接受的载体和式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物为这样的组合物，其中，在式(II)化合物中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4选自-H、-CH3、-CH2CH3和C3-C12直链烷基；
R5为-H；和
n为1-3的整数。
第三个优选小类的包含药学上可接受的载体和式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物为这样的组合物，其中，在式(II)化合物中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4为-H；
R5选自-H、-CH3、-CH2CH3、-C3H7、-n-C4H9和-C6H5；和
n为1-3的整数。
在优选的实施方案中，包含药学上可接受的载体和式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物为这样的组合物，其中所述式(II)化合物选自：
4，5，6，7-四氢-3-((3-苄氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1，4-二甲基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-4-乙基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-4-乙基-1-甲基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1，4-二乙基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-乙基-4-甲基-2H-异吲哚；和
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-乙基-2H-异吲哚，或其药学上可接受的盐。
本发明提供治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法，该方法包括将组合物给予需要此种治疗或预防的患者，所述组合物包含治疗有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R4选自-H和C1-C12直链烷基；
R5选自-H、C1-C4直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立选自C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数；前提是所述式(II)化合物不是：
环灵菌红素。
用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病的一个优选的化合物为4-乙基-2，4，5，6-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-甲基-环戊二烯并(c)吡咯或其药学上可接受的盐。
用于该方法的其它优选的化合物选自：
4，5，6，7-四氢-3-((3-苄氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1，4-二甲基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-4-乙基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-4-乙基-1-甲基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1，4-二乙基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-乙基-4-甲基-2H-异吲哚；和
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-乙基-2H-异吲哚，或其药学上可接受的盐。
对于用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病来说，一个优选小类的式(II)化合物为这样的化合物，其中，在式(II)化合物中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4和R5独立选自-H、-CH3和-CH2CH3；
n为1-3的整数；前提是所述式(II)化合物不是：
环灵菌红素。
对于用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病来说，第二个优选小类的式(II)化合物为这样的化合物，其中，在式(II)化合物中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4选自-H、-CH3、-CH2CH3和C3-C12直链烷基；
R5为-H；和
n为1-3的整数。
对于用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病来说，第三个优选小类的式(II)化合物为这样的化合物，其中，在式(II)化合物中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4为-H；
R5选自-H、-CH3、-CH2CH3、-C3H7、-n-C4H9和-C6H5；和
n为1-3的整数。
对于用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病来说，第四个优选小类的式(II)化合物为这样的化合物，其中，在式(II)化合物中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4选自-H、-CH3、-CH2CH3和C3-C12直链烷基；
R5选自-H、-CH3、-CH2CH3、-C3H7、-n-C4H9和-C6H5；和
n为1-3的整数；前提是所述式(II)化合物不是：
环灵菌红素。
本发明提供抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法，该方法包括使癌细胞或肿瘤细胞与有效量的含有药学上可接受的载体和具有通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物接触，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R4选自-H和C1-C12直链烷基；
R5选自-H、C1-C4直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数；前提是所述式(II)化合物不是：
环灵菌红素。
用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法中的一个优选的化合物为4-乙基-2，4，5，6-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-甲基-环戊二烯并(c)吡咯或其药学上可接受的盐。
用于该方法的其它优选的化合物选自：
4，5，6，7-四氢-3-((3-苄氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1，4-二甲基2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-4-乙基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-4-乙基-1-甲基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1，4-二乙基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-乙基-4-甲基-2H-异吲哚；和
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-乙基-2H-异吲哚，或其药学上可接受的盐。
对于用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的本发明方法来说，一个优选小类的式(II)化合物为这样的化合物，其中，在式(II)化合物中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4和R5独立选自-H、-CH3和-CH2CH3；和
n为1-3的整数；前提是所述式(II)化合物不是：
环灵菌红素。
对于用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的本发明方法来说，第二个优选小类的式(II)化合物为这样的化合物，其中，在式(II)化合物中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4选自-H、-CH3、-CH2CH3和C3-C12直链烷基；
R5为-H；和
n为1-3的整数。
对于用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的本发明方法来说，第三个优选小类的式(II)化合物为这样的化合物，其中，在式(II)化合物中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4为-H；
R5选自-H、-CH3、-CH2CH3、-C3H7、-n-C4H9和-C6H5；
n为1-3的整数。
对于用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的本发明方法来说，第四个优选小类的式(II)化合物为这样的化合物，其中，在式(II)化合物中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4选自-H、-CH3、-CH2CH3和C3-C12直链烷基；
R5选自-H、-CH3、-CH2CH3、-C3H7、-n-C4H9和-C6H5；和
n为1-3的整数；前提是所述式(II)化合物不是：
环灵菌红素。
本发明提供治疗或预防病毒性感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗或预防的患者治疗有效量的组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和式(II)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R4选自-H和C1-C12直链烷基；
R5选自-H、C1-C4直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数。
用于治疗或预防病毒性感染的方法的优选的化合物为：环灵菌红素和4-乙基-2，4，5，6-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-甲基-环戊二烯并(c)吡咯或其药学上可接受的盐。
用于该方法的其它优选的化合物选自：
4，5，6，7-四氢-3-((3-苄氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1，4-二甲基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-4-乙基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-4-乙基-1-甲基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1，4-乙基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-乙基-4-甲基-2H-异吲哚；和
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-乙基-2H-异吲哚，或其药学上可接受的盐。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，一个优选小类的式(II)化合物为这样的化合物，其中，在式(II)化合物中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4和R5独立选自-H、-CH3和-CH2CH3；和
n为1-3的整数。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，第二个优选小类的式(II)化合物为这样的化合物，其中，在式(II)化合物中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4选自-H、-CH3、-CH2CH3和C3-C12直链烷基；
R5为-H；和
n为1-3的整数。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，第三个优选小类的式(II)化合物为这样的化合物，其中，在式(II)化合物中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4为-H；
R5选自-H、-CH3、-CH2CH3、-C3H7、-n-C4H9和-C6H5；和
n为1-3的整数。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，第四个优选小类的式(II)化合物为这样的化合物，其中，在式(II)化合物中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4选自-H、-CH3、-CH2CH3和C3-C12直链烷基；
R5选自-H、-CH3、-CH2CH3、-C3H7、-n-C4H9和-C6H5；和
n为1-3的整数。
本发明提供抑制病毒复制或感染性的方法，该方法包括使病毒或病毒感染的细胞与有效量的包含药学上可接受的载体和具有通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物接触，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R4选自-H和C1-C12直链烷基；
R5选自-H、C1-C4直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数。
用于治疗或预防病毒性感染的方法中的优选化合物为：环灵菌红素和
4-乙基-2，4，5，6-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-甲基-环戊二烯并(c)吡咯或其药学上可接受的盐。
用于该方法的其它优选的化合物选自：
4，5，6，7-四氢-3-((3-苄氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1，4-二甲基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-4-乙基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-4-乙基-1-甲基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1，4-二乙基-2H-异吲哚；
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-乙基-4-甲基-2H-异吲哚；和
4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-乙基-2H-异吲哚，或其药学上可接受的盐。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，一个优选小类的式(II)化合物为这样的化合物，其中，在式(II)化合物中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4和R5独立选自-H、-CH3和-CH2CH3；和
n为1-3的整数。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，第二个优选小类的式(II)化合物为这样的化合物，其中，在式(II)化合物中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4选自-H、-CH3、-CH2CH3和C3-C12直链烷基；
R5为-H；和
n为1-3的整数。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，第三个优选小类的式(II)化合物为这样的化合物，其中，在式(II)化合物中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4为-H；
R5选自-H、-CH3、-CH2CH3、-C3H7、-n-C4H9和-C6H5；和
n为1-3的整数。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，第四个优选小类的式(II)化合物为这样的化合物，其中，在式(II)化合物中：
R1选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R4选自-H、-CH3、-CH2CH3和C3-C12直链烷基；
R5选自-H、-CH3、-CH2CH3、-C3H7、-n-C4H9和C6H5；和
n为1-3的整数。
4.3.式III
本发明还提供新的具有通式(III)的化合物：及其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R5选自-H、C1-C6直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C6直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数；前提是所述式(III)化合物不是：
邻丁基环庚基灵菌红素原，
4-甲氧基-5-((4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)；
4-甲氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)；
4-乙氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)或
4-丙氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)。
式(III)化合物及其药学上可接受的盐用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防癌症或肿瘤疾病。式(III)化合物及其药学上可接受的盐也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。式(III)化合物及其药学上可接受的盐用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防病毒性感染。式(III)化合物及其药学上可接受的盐也用于抑制病毒的复制或感染性。
一个优选小类的式(III)化合物为这样的化合物，其中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R5选自-CH3和-CH2CH3；和
n为1-3的整数。
在一个优选的实施方案中，所述式(III)化合物选自4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-5-甲基-1H-吲哚和4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1H-吲哚或其药学上可接受的盐。
本发明还提供包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式(III)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R5选自-H、C1-C6直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数；前提是所述式(III)化合物不是：
邻丁基环庚基灵菌红素原，
4-甲氧基-5-((4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)；
4-甲氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)；
4-乙氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)或
4-丙氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)。
包含药学上可接受的载体和式(III)化合物或其药学上可接受的盐的组合物用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防癌症或肿瘤疾病。这些组合物也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。包含药学上可接受的载体和式(III)化合物或其药学上可接受的盐的组合物用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防病毒性感染。这些组合物也用于抑制病毒的复制或感染性。
一个优选小类的包含药学上可接受的载体和式(III)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物为这样的组合物，其中，在式(III)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R5选自-CH3和-CH2CH3；和
n为1-3的整数。
在优选的实施方案中，所述组合物包含药学上可接受的载体和选自以下的式(III)化合物：4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-5-甲基-1H-吲哚和4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1H-吲哚或其药学上可接受的盐。
本发明还提供治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法，该方法包括将组合物给予需要此种治疗或预防的患者，所述组合物包含治疗有效量的式(III)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R5选自-H、C1-C6直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数。
用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病的优选的化合物为：
4-甲氧基-5-((4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)，
4-甲氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)，
4-乙氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)，和
4-丙氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)，或其药学上可接受的盐。
用于该方法的其它优选的化合物选自4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-5-甲基-1H-吲哚和4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1H-吲哚或其药学上可接受的盐。
对于用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病的本发明方法来说，一个优选小类的式(III)化合物为这样的化合物，其中，在式(III)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R5选自-CH3和-CH2CH3；和
n为1-3的整数。
对于用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病的本发明方法来说，第二个优选小类的式(III)化合物为这样的化合物，其中，在式(III)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R5选自-H、-CH3、-CH2CH3、-C3H7、-n-C4H9，、-(CH2)5CH3和-C6H5；和
n为1-3的整数。
本发明还提供抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法，该方法包括使癌细胞或肿瘤细胞与有效量的含有药学上可接受的载体和具有通式(III)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物接触，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R5选自-H、C1-C6直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数。
用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法中的优选的化合物为：
4-甲氧基-5-((4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)，4-甲氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)，4-乙氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)和4-丙氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)或其药学上可接受的盐。
用于该方法的其它优选的化合物选自4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-5-甲基-1H-吲哚和4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1H-吲哚或其药学上可接受的盐。
对于用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的本发明方法来说，一个优选小类的式(III)化合物为这样的化合物，其中，在式(III)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R5选自-CH3和-CH2CH3；和
n为1-3的整数。
对于用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的本发明方法来说，第二个优选小类的式(III)化合物为这样的化合物，其中，在式(III)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R5选自-H、-CH3、-CH2CH3、-C3H7、-n-C4H9、-(CH2)5CH3和-C6H5；和
n为1-3的整数。
本发明提供治疗或预防患者中病毒性感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗或预防的患者治疗有效量的组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和式(III)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R5选自-H、C1-C6直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数。
用于治疗或预防病毒性感染的方法的优选化合物为：
4-甲氧基-5-((4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)，
4-甲氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)，
4-乙氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)，和
4-丙氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)，或其药学上可接受的盐。
用于该方法的其它优选的化合物选自4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-5-甲基-1H-吲哚和4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1H-吲哚或其药学上可接受的盐。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，一个优选小类的式(III)化合物为这样的化合物，其中，在式(III)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-Ch2C6H5；
R5选自-CH3和-CH2CH3；和
n为1-3的整数。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，第二个优选小类的式(III)化合物为这样的化合物，其中，在式(III)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R5选自-H、-CH3，-CH2CH3、-C3H7、-n-C4H9，、-(CH2)5CH3和-C6H5；和
n为1-3的整数。
本发明还提供抑制病毒复制或感染性的方法，该方法包括使病毒或病毒感染的细胞与有效量的包含药学上可接受的载体和具有通式(III)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物接触，其中：
每个R1独立选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R5选自-H、C1-C6直链烷基和-C6H5；
R10选自C1-C6直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
n为1-6的整数。
用于抑制病毒复制或感染性的方法中的优选化合物为：
4-甲氧基-5-((4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)，
4-甲氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)，
4-乙氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)，和
4-丙氧基-5-(4-己基-(4，5，6，7-四氢-2H-吲哚-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)，或其药学上可接受的盐。
用于所述方法中的其它优选的化合物选自4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-5-甲基-1H-吲哚和4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1H-吲哚或其药学上可接受的盐。
对于用于抑制病毒复制或感染性的本发明方法来说，一个优选小类的式(III)化合物为这样的化合物，其中，在式(III)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R5选自-CH3和-CH2CH3；和
n为1-3的整数。
对于用于抑制病毒复制或感染性的本发明方法来说，第二个优选小类的式(III)化合物为这样的化合物，其中，在式(III)化合物中：
每个R1独立选自-H和-CH3；
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R5选自-H、-CH3、-CH2CH3、-C3H7、-n-C4H9，、-(CH2)5CH3和-C6H5；和
n为1-3的整数。
4.4.式IV
本发明包括新的具有通式(IV)的化合物：及其药学上可接受的盐，其中：
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
p为6-8的整数；前提是所述式(IV)化合物不是：
环壬基灵菌红素原，
甲基环辛基灵菌红素原，
甲基环癸基灵菌红素原，
乙基环壬基灵菌红素原，
R39FF，
R39MF，
R39SF，
610FF或
610MF。
式(IV)化合物及其药学上可接受的盐用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防癌症或肿瘤疾病。式(IV)化合物及其药学上可接受的盐也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。式(IV)化合物及其药学上可接受的盐用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防病毒性感染。式(IV)化合物及其药学上可接受的盐也用于抑制病毒的复制或感染性。
一个优选小类的式(IV)化合物为这样的化合物，其中：
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；和
p为6-8的整数；前提是所述式(IV)化合物不是：
环壬基灵菌红素原，
甲基环辛基灵菌红素原，
甲基环癸基灵菌红素原，
乙基环壬基灵菌红素原，
R39FF，
R39MF，
R39SF，
610FF或
610MF。
第二个优选小类的式(IV)化合物为这样的化合物，其中：
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6为-H；和
p为6或8的整数。
第三个优选小类的式(IV)化合物为这样的化合物，其中：
R2选自-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；和
p为6-8的整数。
在一个实施方案中，优选的式(IV)化合物选自4-甲氧基-23，24，25-三氮杂四环(18.2.1.12，5.17，10)二十五碳-2(25)，3，5，7，9，20，22-七烯和4-甲氧基-24，25，26-三氮杂四环(19.2.1.12，5.17，10)二十六碳-2(26)，3，5，7，9，21，23-七烯或其药学上可接受的盐。
本发明还提供包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中：
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
p为6-8的整数；前提是所述式(IV)化合物不是：
环壬基灵菌红素原，
甲基环辛基灵菌红素原，
甲基环癸基灵菌红素原，
乙基环壬基灵菌红素原，
R39FF，
R39MF，
R39SF，
610FF或
610MF。
包含药学上可接受的载体和式(IV)化合物或其药学上可接受的盐的组合物用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防癌症或肿瘤疾病。这些组合物也用于抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。包含药学上可接受的载体和式(IV)化合物或其药学上可接受的盐的组合物用于在需要此种治疗或预防的患者中治疗或预防病毒性感染。这些组合物也用于抑制病毒的复制或感染性。
一个优选小类的包含药学上可接受的载体和式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物为这样的组合物，其中，在式(IV)化合物中：
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；和
p为6-8的整数；前提是所述式(IV)化合物不是：
环壬基灵菌红素原，
甲基环辛基灵菌红素原，
甲基环癸基灵菌红素原，
乙基环壬基灵菌红素原，
R39FF，
R39MF，
R39SF，
610FF或
610MF。
第二个优选小类的包含药学上可接受的载体和式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物为这样的组合物，其中，在式(IV)化合物中：
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6为-H；
p为6或8。
第三个优选小类的包含药学上可接受的载体和式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物为这样的组合物，其中，在式(IV)化合物中：
R2选自-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；
p为6-8的整数；
在优选的实施方案中，所述组合物包含药学上可接受的载体和选自4-甲氧基-23，24，25-三氮杂四环(18.2.1.12，5.17，10)二十五碳-2(25)，3，5，7，9，20，22-七烯和4-甲氧基-24，25，26-三氮杂四环(19.2.1.12，5.17，10)二十六碳-2(26)，3，5，7，9，21，23-七烯的式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法，该方法包括将组合物给予需要此种治疗或预防的患者，所述组合物包含治疗有效量的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
p为6-8的整数。用于治疗或预防癌症的方法中的优选的化合物是：
环壬基灵菌红素原，
甲基环辛基灵菌红素原，
甲基环癸基灵菌红素原，
乙基环壬基灵菌红素原，
R39FF，
R39MF，
R39SF，
610FF和
610MF或其药学上可接受的盐。
用于所述方法中的其它优选的化合物选自4-甲氧基-23，24，25-三氮杂四环(18.2.1.12，5.17，10)二十五碳-2(25)，3，5，7，9，20，22-七烯和4-甲氧基-24，25，26-三氮杂四环(19.2.1.12，5.17，10)二十六碳-2(26)，3，5，7，9，21，23-七烯或其药学上可接受的盐。
对于用于治疗或预防癌症的本发明方法来说，一个优选小类的式(IV)化合物为这样的化合物，其中，在式(IV)化合物中：
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；和
p为6-8的整数。
对于用于治疗或预防癌症的本发明方法来说，第二个优选小类的式(IV)化合物为这样的化合物，其中，在式(IV)化合物中：
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6为-H；和
p为6或8。
对于用于治疗或预防癌症的本发明方法来说，第三个优选小类的式(IV)化合物为这样的化合物，其中，在式(IV)化合物中：
R2选自-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；和
p为6-8的整数。
对于用于治疗或预防癌症的本发明方法来说，第四个优选小类的式(IV)化合物为这样的化合物，其中，在式(IV)化合物中：
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；和
p为6-8的整数。
本发明还提供抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法，该方法包括使癌细胞或肿瘤细胞与有效量的含有药学上可接受的载体和具有通式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物接触，其中：
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
p为6-8的整数。
用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法中的优选的化合物为：
环壬基灵菌红素原，
甲基环辛基灵菌红素原，
甲基环癸基灵菌红素原，
乙基环壬基灵菌红素原，
R39FF，
R39MF，
R39SF，
610FF和
610MF，或其药学上可接受的盐。
用于该方法的其它优选的化合物选自4-甲氧基-23，24，25-三氮杂四环(18.2.1.12，5.17，10)二十五碳-2(25)，3，5，7，9，20，22-七烯和4-甲氧基-24，25，26-三氮杂四环(19.2.1.12，5.17，10)二十六碳-2(26)，3，5，7，9，21，23-七烯或其药学上可接受的盐。
对于用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的本发明方法来说，一个优选小类的式(IV)化合物为这样的化合物，其中，在式(IV)化合物中：
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；和
p为6-8的整数。
对于用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的本发明方法来说，第二个优选小类的式(IV)化合物为这样的化合物，其中，在式(IV)化合物中：
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6为-H；
p为6或8的整数。
对于用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的本发明方法来说，第三个优选小类的式(IV)化合物为这样的化合物，其中，在式(IV)化合物中：
R2选自-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；
p为6-8的整数。
对于用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的本发明方法来说，第四个优选小类的式(IV)化合物为这样的化合物，其中，在式(IV)化合物中：
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；和
p为6-8的整数。
本发明还提供治疗或预防患者中病毒性感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗或预防的患者治疗有效量的组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
p为6-8的整数。
用于治疗或预防病毒性感染的方法中的优选化合物为：
环壬基灵菌红素原，
甲基环辛基灵菌红素原，
甲基环癸基灵菌红素原，
乙基环壬基灵菌红素原，
R39FF，
R39MF，
R39SF，
610FF和
610MF，或其药学上可接受的盐。
用于该方法的其它优选的化合物选自4-甲氧基-23，24，25-三氮杂四环(18.2.1.12，5.17，10)二十五碳-2(25)，3，5，7，9，20，22-七烯和4-甲氧基-24，25，26-三氮杂四环(19.2.1.12，5.17，10)二十六碳-2(26)，3，5，7，9，21，23-七烯或其药学上可接受的盐。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，一个优选小类的式(IV)化合物为这样的化合物，其中，在式(IV)化合物中：
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；
n为6-8的整数。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，第二个优选小类的式(IV)化合物为这样的化合物，其中，在式(IV)化合物中：
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6为-H；
p为6或8的整数。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，第三个优选小类的式(IV)化合物为这样的化合物，其中，在式(IV)化合物中：
R2选自-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；
p为6-8的整数。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，第四个优选小类的式(IV)化合物为这样的化合物，其中，在式(IV)化合物中：
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；和
p为6-8的整数。
本发明还提供抑制病毒复制或感染性的方法，该方法包括使病毒或病毒感染的细胞与有效量的包含药学上可接受的载体和具有通式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物接触，其中：
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立为C1-C3直链或支链烷基；和
p为6-8的整数。
用于抑制病毒复制或感染性的优选化合物为：
环壬基灵菌红素原，
甲基环辛基灵菌红素原，
甲基环癸基灵菌红素原，
乙基环壬基灵菌红素原，
R39FF，
R39MF，
R39SF，
610FF和
610MF，或其药学上可接受的盐。
用于该方法的其它优选的化合物选自4-甲氧基-23，24，25-三氮杂四环(18.2.1.12，5.17，10)二十五碳-2(25)，3，5，7，9，20，22-七烯和4-甲氧基-24，25，26-三氮杂四环(19.2.1.12，5.17，10)二十六碳-2(26)，3，5，7，9，21，23-七烯或其药学上可接受的盐。
对于用于抑制病毒复制或感染性的本发明方法来说，一个优选小类的式(IV)化合物为这样的化合物，其中，在式(IV)化合物中：
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；和
p为6-8的整数。
对于用于抑制病毒复制或感染性的本发明方法来说，第二个优选小类的式(IV)化合物为这样的化合物，其中，在式(IV)化合物中：
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6为-H；和
p为6或8的整数。
对于用于抑制病毒复制或感染性的本发明方法来说，第三个优选小类的式(IV)化合物为这样的化合物，其中，在式(IV)化合物中：
R2选自-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；和
p为6-8的整数。
对于用于抑制病毒复制或感染性的本发明方法来说，第四个优选小类的式(IV)化合物为这样的化合物，其中，在式(IV)化合物中：
R2选自-CH3、-CH2CH3和-CH2C6H5；
R6选自-H、-CH3和-CH2CH3；和
p为6-8的整数。
4.5.式V
本发明提供治疗或预防癌症或肿瘤疾病的方法，该方法包括给予需要此种治疗或预防的患者包含治疗有效量的式(V)化合物或其药学上可接受的盐的组合物：其中：
R1选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R7选自-H、C1-C15直链烷基、-(CH2)9CH＝CH2、-(CH2)6F、-(CH2)5OC6H5、-(CH2)6OH、-(CH2)7CN、-CH2CH2C6H5、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH、-(CH2)5COOMe、-(CH2)11COOH、-(CH2)12COOH、-(CH2)12OH、-(CH2)13OH、-(CH2)11CN、-(CH2)11OC(O)NH2、-(CH2)11COOEt、-C(O)(CH2)9CH3、-(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O、C3-C7环烷基、-C6H5、2-吡咯基、-3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基和3-呋喃基，所述苯基由一个或更多个卤代基、甲基、甲氧基、羟基、甲氧基羰基或三氟甲基取代；
R8选自-H、C1-C11直链烷基、-(CH2)4COOEt和-C6H5；
当R7不是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3；
当R7是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-OCH3；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立选自-CH3、-CH2CH3和-C3H7；
R16选自-H、-CH3、-CH2CH2CH3和-(CH2)6CH3；和
R17选自-H、-CN、-COOMe、-COOEt和-COOH；前提是式(V)化合物不是：
灵菌红素，
十一烷基灵菌红素，
去甲灵菌红素，或
壬基灵菌红素。
当R7为由一个或更多个卤代基、-CH3、-OCH3、-OH、-COOCH3或-CF3取代的苯基时，R7优选为4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-(甲氧基羰基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氟代苯基、4-氯代苯基、4-溴代苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，4-二氟苯基和2-氯4-氟代苯基。
用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病的优选的化合物为：
6-甲氧基-2-甲基-3-庚基prodigeosene，
4-甲氧基-5-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯、壬基灵菌红素和3-庚基-5-((3-甲氧基-5-吡咯-2-基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2-甲基-4-丙基吡咯或其药学上可接受的盐。
对于用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病的本发明方法来说，一个优选小类的式(V)化合物为这样的化合物，其中，在式(V)化合物中：
R1为-H；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH(CH3)2和-CH2C6H5；
R7选自-H、-C1-C15直链烷基、-(CH2)9C＝CH2、-(CH2)5CH2F、-(CH2)5OC5H6、-(CH2)6OH、-(CH2)7CN、-CH2CH2C5H6、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH、-(CH2)5COOMe、-(CH2)11COOH、-(CH2)12COOH、-(CH2)12OH、-(CH2)13OH、-(CH2)11CN、-(CH2)11OC(O)NH2、-(CH2)11COOEt、-C(O)(CH2)9CH3、-(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O和2-吡咯基；
R8选自-H、C1-C11直链烷基、-(CH2)4COOEt和-C6H5；
当R7不是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3；
当R7是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-OCH3；
R16选自-H、-CH3、-CH2CH2CH3和-(CH2)6CH3；和
R17选自-H、-CN、-COOMe、-COOEt和-COOH；前提是式(V)化合物不是：
灵菌红素，
十一烷基灵菌红素，
去甲灵菌红素，或
壬基灵菌红素。
对于用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病的本发明方法来说，第二个优选小类的式(V)化合物为这样的化合物，其中，在式(V)化合物中：
R1为-H；
R2选自C1-C12直链烷基、-CH(CH3)2和-CH2C6H5；
R7选自-H、-CH3、-CH2CH3、C8-C15直链烷基、-(CH2)9C＝CH2、-(CH2)5CH2F、-(CH2)5OC5H6、-(CH2)6OH、-(CH2)7CN、-CH2CH2C5H6、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH、-(CH2)5COOMe、-(CH2)11COOH、-(CH2)12COOH、-(CH2)12OH、-(CH2)13OH、-(CH2)11CN、-(CH2)11OC(O)NH2、-(CH2)11COOEt、-C(O)(CH2)9CH3、-(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O和2-吡咯基；
R8选自-H、-CH3、-CH2CH3、C6-C11直链烷基、-(CH2)4COOEt和-C6H5；
当R7不是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3；
当R7是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-OCH3；
R16选自-H、-CH3、-CH2CH2CH3和-(CH2)6CH3；和
R17选自-H、-CN、-COOMe、-COOEt和-COOH；前提是式(V)化合物不是：
灵菌红素或
十一烷基灵菌红素原。
本发明提供抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法，该方法包括使癌细胞或肿瘤细胞与有效量的含有药学上可接受的载体和具有通式(V)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物接触，其中：
R1选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R7选自-H、C1-C15直链烷基、-(CH2)9CH＝CH2、-(CH2)6F、-(CH2)5OC6H5、-(CH2)6OH、-(CH2)7CN、-CH2CH2C6H5、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH、-(CH2)5COOMe、-(CH2)11COOH、-(CH2)12COOH、-(CH2)12OH、-(CH2)13OH、-(CH2)11CN、-(CH2)11OC(O)NH2、-(CH2)11COOEt、-C(O)(CH2)9CH3、-(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O、C3-C7环烷基、-C6H5、2-吡咯基、-3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基和3-呋喃基，所述苯基由一个或更多个卤代基、甲基、甲氧基、羟基、甲氧基羰基或三氟甲基取代；
R8选自-H、C1-C11直链烷基、-(CH2)4COOEt和-C6H5；
当R7不是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3；
当R7是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-OCH3；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立选自-CH3、-CH2CH3和-C3H7；
R16选自-H、-CH3、-CH2CH2CH3和-(CH2)6CH3；和
R17选自-H、-CN、-COOMe、-COOEt和-COOH；前提是式(V)化合物不是：
灵菌红素，
十一烷基灵菌红素，
去甲灵菌红素，或
壬基灵菌红素。
用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的方法中的优选的化合物为：
6-甲氧基-2-甲基-3-庚基prodigeosene，
4-甲氧基-5-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)、壬基灵菌红素和3-庚基-5-((3-甲氧基-5-吡咯-2-基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2-甲基-4-丙基-吡咯或其药学上可接受的盐。
对于用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的本发明方法来说，一个优选小类的式(V)化合物为这样的化合物，其中，在式(V)化合物中：
R1为-H；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH(CH3)2和-CH2C6H5；
R7选自-H、-CH3、-CH2CH3、C3-C15直链烷基、-(CH2)9CH＝CH2、-(CH2)5CH2F、-(CH2)5OC6H5、-(CH2)6OH、-(CH2)7CN、-CH2CH2C6H5、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH、-(CH2)5COOMe、-(CH2)11COOH、-(CH2)12COOH、-(CH2)12OH、-(CH2)13OH、-(CH2)11CN、-(CH2)11OC(O)NH2、-(CH2)11COOEt、-C(O)(CH2)9CH3、-(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O和2-吡咯基；
R8选自-H、C1-C11直链烷基、-(CH2)4COOEt和-C6H5；
当R7不是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3；
当R7是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-OCH3；
R16选自-H、-CH3、-CH2CH2CH3和-(CH2)6CH3；和
R17选自-H、-CN、-COOMe、-COOEt和-COOH；前提是式(V)化合物不是：
灵菌红素，
十一烷基灵菌红素，
去甲灵菌红素，或
壬基灵菌红素。
对于用于抑制癌细胞或肿瘤细胞生长的本发明方法来说，第二个优选小类的式(V)化合物为这样的化合物，其中，在式(V)化合物中：
R1为-H；
R2选自-CH3、C1-C12直链烷基、-CH(CH3)2和-CH2C6H5；
R7选自-H、-CH3、-CH2CH3、C8-C15直链烷基、-(CH2)9CH＝CH2、-(CH2)5CH2F、-(CH2)5OC6H5、-(CH2)6OH、-(CH2)7CN、-CH2CH2C6H5、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH、-(CH2)5COOMe、-(CH2)11COOH、-(CH2)12COOH、-(CH2)12OH、-(CH2)13OH、-(CH2)11CN、-(CH2)11OC(O)NH2、-(CH2)11COOEt、-C(O)(CH2)9CH3、-(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O和2-吡咯基；
R8选自-H、-CH3、-CH2CH3、C6-C11直链烷基、-(CH2)4COOEt和-C6H5；
当R7不是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3；
当R7是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-OCH3；
R16选自-H、-CH3、-CH2CH2CH3和-(CH2)6CH3；
R17选自-H、-CN、-COOMe、-COOEt和-COOH；前提是式(V)化合物不是：
灵菌红素或
十一烷基灵菌红素。
本发明提供治疗或预防患者中病毒性感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗或预防的患者治疗有效量的组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和式(V)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R7选自-H、C1-C15直链烷基、-(CH2)9CH＝CH2、-(CH2)6F、-(CH2)5OC6H5、-(CH2)6OH、-(CH2)7CN、-CH2CH2C6H5、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH、-(CH2)5COOMe、-(CH2)11COOH、-(CH2)12COOH、-(CH2)12OH、-(CH2)13OH、-(CH2)11CN、-(CH2)11OC(O)NH2、-(CH2)11COOEt、-C(O)(CH2)9CH3、-(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O、C3-C7环烷基、-C6H5、2-吡咯基、-3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基和3-呋喃基，所述苯基由一个或更多个卤代基、甲基、甲氧基、羟基、甲氧基羰基或三氟甲基取代；
R8选自-H、C1-C11直链烷基、-(CH2)4COOEt和-C6H5；
当R7不是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3；
当R7是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-OCH3；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5；
R11和R12独立选自-CH3、-CH2CH3和-C3H7；
R16选自-H、-CH3、-CH2CH2CH3和-(CH2)6CH3；和
R17选自-H、-CN、-COOMe、-COOEt和-COOH。
用于治疗或预防病毒性感染的方法中的其它优选化合物为：
6-甲氧基-2-甲基-3-庚基prodigeosene，
4-甲氧基-5-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯)，
壬基灵菌红素，
3-庚基-5-((3-甲氧基-5-吡咯-2-基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2-甲基-4-丙基-吡咯)，
灵菌红素，
十一烷基灵菌红素，
去甲灵菌红素，和
壬基灵菌红素，或其药学上可接受的盐。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，一个优选小类的式(V)化合物为这样的化合物，其中，在式(V)化合物中：
R1为-H；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH(CH3)2和-CH2C6H5；
R7选自-H、-CH3、-CH2CH3、C3-C15直链烷基、-(CH2)9CH＝CH2、-(CH2)5CH2F、-(CH2)5OC6H5、-(CH2)6OH、-(CH2)7CN、-CH2CH2C6H5、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH、-(CH2)5COOMe、-(CH2)11COOH、-(CH2)12COOH、-(CH2)12OH、-(CH2)13OH、-(CH2)11CN、-(CH2)11OC(O)NH2、-(CH2)11COOEt、-C(O)(CH2)9CH3、-(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O和2-吡咯基；
R8选自-H、C1-C11直链烷基、-(CH2)4COOEt和-C6H5；
当R7不是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3；
当R7是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-OCH3；
R16选自-H、-CH3、-CH2CH2CH3和-(CH2)6CH3；和
R17选自-H、-CN、-COOMe、-COOEt和-COOH。
对于用于治疗或预防病毒性感染的本发明方法来说，第二个优选小类的式(V)化合物为这样的化合物，其中，在式(V)化合物中：
R1为-H；
R2选自C1-C12直链烷基、-CH(CH3)2和-CH2C6H5；
R7选自-H、-CH3、-CH2CH3、C8-C15直链烷基、-(CH2)9CH＝CH2、-(CH2)5CH2F、-(CH2)5OC6H5、-(CH2)6OH、-(CH2)7CN、-CH2CH2C6H5、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH、-(CH2)5COOMe、-(CH2)11COOH、-(CH2)12COOH、-(CH2)12OH、-(CH2)13OH、-(CH2)11CN、-(CH2)11OC(O)NH2、-(CH2)11COOEt、-C(O)(CH2)9CH3、-(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O和2-吡咯基；
R8选自-H、-CH3、-CH2CH3、C6-C11直链烷基、-(CH2)4COOEt和-C6H5；
当R7不是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3；
当R7是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-OCH3；
R16选自-H、-CH3、-CH2CH2CH3和-(CH2)6CH3；和
R17选自-H、-CN、-COOMe、-COOEt和-COOH。
本发明提供抑制病毒复制或感染性的方法，该方法包括使病毒或病毒感染的细胞与有效量的包含药学上可接受的载体和具有通式(V)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物接触，其中：
R1选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OCH2C6H5和-C(O)CH3；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH2C6H5、-SiR10R11R12、-C(O)CH3、-C(O)C6H5、-2-四氢吡喃基、-OCH2OCH3和-C(O)OCH2CCl3；
R7选自-H、C1-C15直链烷基、-(CH2)9CH＝CH2、-(CH2)6F、-(CH2)5OC6H5、-(CH2)6OH、-(CH2)7CN、-CH2CH2C6H5、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH、-(CH2)5COOMe、-(CH2)11COOH、-(CH2)12COOH、-(CH2)12OH、-(CH2)13OH、-(CH2)11CN、-(CH2)11OC(O)NH2、-(CH2)11COOEt、-C(O)(CH2)9CH3、-(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O、C3-C7环烷基、-C6H5、2-吡咯基、-3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基和3-呋喃基，所述苯基由一个或更多个卤代基、甲基、甲氧基、羟基、甲氧基羰基或三氟甲基取代；
R8选自-H、C1-C11直链烷基、-(CH2)4COOEt和-C6H5；
当R7不是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3；
当R7是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-OCH3；
R10选自C1-C4直链或支链烷基和-C6H5，
R11和R12独立选自-CH3、-CH2CH3和-C3H7；
R16选自-H、-CH3、-CH2CH2CH3和-(CH2)6CH3；和
R17选自-H、-CN、-COOMe、-COOEt和-COOH。
用于抑制病毒复制或感染性的方法的优选的化合物为：
6-甲氧基-2-甲基-3-庚基prodigeosene，
4-甲氧基-5-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯，
壬基灵菌红素，
3-庚基-5-((3-甲氧基-5-吡咯-2-基-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2-甲基-4-丙基-吡咯，
灵菌红素，
十一烷基灵菌红素，
去甲灵菌红素，和
壬基灵菌红素，
或其药学上可接受的盐。
对于用于抑制病毒复制或感染性的本发明方法来说，一个优选小类的式(V)化合物为这样的化合物，其中，在式(V)化合物中：
R1为-H；
R2选自-H、C1-C12直链烷基、-CH(CH3)2和-CH2C6H5，
R7选自-H、-CH3、-CH2CH3、C3-C15直链烷基、-(CH2)9C＝CH2、-(CH2)5CH2F、-(CH2)5OC5H6、-(CH2)6OH、-(CH2)7CN、-CH2CH2C5H6、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH、-(CH2)5COOMe、-(CH2)11COOH、-(CH2)12COOH、-(CH2)12OH、-(CH2)13OH、-(CH2)11CN、-(CH2)11OC(O)NH2、-(CH2)11COOEt、-C(O)(CH2)9CH3、-(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O和2-吡咯基；
R8选自-H、C1-C11直链烷基、-(CH2)4COOEt和-C6H5；
当R7不是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3；
当R7是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-OCH3；
R16选自-H、-CH3、-CH2CH2CH3和-(CH2)6CH3；和
R17选自-H、-CN、-COOMe、-COOEt和-COOH。
对于用于抑制病毒复制或感染性的本发明方法来说，第二个优选小类的式(V)化合物为这样的化合物，其中，在式(V)化合物中：
R1为-H；
R2选自C1-C12直链烷基、-CH(CH3)2和-CH2C6H5；
R7选自-H、-CH3、-CH2CH3、C8-C15直链烷基、-(CH2)9C＝CH2、-(CH2)5CH2F、-(CH2)5OC5H6、-(CH2)6OH、-(CH2)7CN、-CH2CH2C5H6、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH、-(CH2)5COOMe、-(CH2)11COOH、-(CH2)12COOH、-(CH2)12OH、-(CH2)13OH、-(CH2)11CN、-(CH2)11OC(O)NH2、-(CH2)11COOEt、-C(O)(CH2)9CH3、-(CH2)5C(O)N(CH2CH2)2O和2-吡咯基；
R8选自-H、-CH3、-CH2CH3、C6-C11直链烷基、-(CH2)4COOEt和-C6H5；
当R7不是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3；
当R7是2-吡咯基时，则R9选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-OCH3；
R16选自-H、-CH3、-CH2CH2CH3和-(CH2)6CH3；和
R17选自-H、-CN、-COOMe、-COOEt和-COOH。4.6.式(I-V)化合物的外消旋体和对映体
如在此所用的，术语“吡咯类化合物”，作为一集合名词，意指式(I-V)化合物及其外消旋体和/或对映体，及其药学上可接受的盐。4.7.吡咯类化合物的合成
本发明的化合物可以通过如下所述的常规的有机合成方法获得。流程A-I指明了可获得本发明化合物的方法。在本文的几个部分及在流程A-I中，用粗体的数字标记指明了化合物的类型。4.7.1.式(I)化合物
式(I)化合物可以采用常规的有机合成方法或通过下列示例性方法获得：
通过流程A所示的方法可以制备式(I)化合物，其中R1为H，R2为Me，R3为直链烷基、苄基或取代的苄基，及m为1-5。
流程A
流程A续特别是，联吡咯醛1(D.L.Boger和M.Patel，J.Org.Chem.53，1405-1415，1988)在酸催化下与吡咯2反应，得到prodigiosene 3。1与吡咯如2的反应也可以在溶剂如戊烷中，采用磷酰氯进行。(J.A.vanKoeveringe和J.Lugtenburg，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 96，55-58，1977)。
用于结构2的吡咯合成的方法概述于流程A中。R14加上α-碳为R3。A.Fürstner等(J.Am.Chem.Soc.120，8305-8314，1998)描述了这些方法；当m为1和R14为n-C3H7时，产生的结构3化合物为丁基环庚基灵菌红素(也称作streptorubin B或丁基-间-环庚基灵菌红素)。其中m为2-5的化合物2可通过用顺式-环壬烯、顺式-环癸烯、顺式-环十一烯和顺式-十二烯(m分别为2、3、4和5)替代顺式-环辛烯(4，m＝1)来制备。在化合物2中的R3基团的结构(直链烷基、苄基、取代的苄基或2-、3-或4-吡啶基)通过选择用于与化合物7的反应中的酰氯8来确定。因此，例如，当在该合成的适宜点使用顺式-环辛烯(4，m为1)和苯甲酰氯(8，R14为C6H5)时，产生其中m为1和R14为C6H5的化合物2。酰氯可通过使用亚硫酰氯、草酰氯和/或采用本领域已知的其它方法，由其相应的羧酸制备。
式(I)化合物(其中R1为H，R2为Me，R3为如上定义的酰基)可通过流程B所示的方法制备。
流程B
流程B续
流程B续如上所述引入m和R14的变量。通过本领域熟知的方法(见，例如，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“有机合成的保护基团”，第2版，Wiley，NewYork，1991，178-183页。(“Greene and Wuts”))，将化合物11的酮官能团转化为缩二甲醇15。通过如上引用的Fürstner等的方法，将15的N-Ts-二氢吡咯环转化为吡咯16。通过标准方法再生酮羰基，得到酰基化合物17。使化合物17与1在如上给出的条件下反应，生成酰基prodigiosene 18。
如流程B中所示，由18制备式(I)化合物，其中R1为H，R2为Me，R3为1-羟基烷基。采用标准的氢化物(如硼氢化钠)还原方法，由18得到19。
式(I)化合物(其中R1为H，R2为Me，R3为支链烷基)可通过流程B所示的方法制备。R15为所述支链烷基的分支。酮基吡咯17与氢化钠和叔丁基碳酸苯基酯(Greene and Wuts，387页)反应，得到N-BOC-吡咯20。使化合物20与碘化烷基(R15)镁进行Grignard反应，得到叔醇21。在一系列熟知的反应步骤中，21转化为分支烷基吡咯衍生物23。首先，通过与碘化氢反应，用碘置换21的羟基。通过氢化物还原，例如用硼氢化钠，可由22脱去碘原子。采用三氟乙酸除去N-BOC保护基团，在以上给出的条件下，使得到的吡咯23与1反应，得到支链烷基化合物24。因此，例如当8为乙酰氯(流程A)和R15MgI为碘化甲基镁时，产生化合物24，其中m为1及R14和R15为Me。
通过流程B中所示的方法，制备式(I)化合物，其中R1为H，R2为Me，R3为1-氯代烷基。例如，用硼氢化钠还原20的酮羰基，得到羟基化合物25。如在26中所示，25与亚硫酰氯的反应是用氯原子置换羟基。如上所述除去N-BOC保护基团，得到吡咯27，使其与1反应得到28。
通过在流程C中所示的方法，制备式(I)化合物，其中R1为H，R2为Me，R3为氢原子。
流程C
流程C续其中R14为Me的化合物11经历Baeyer-Villiger反应，由此被转化为乙酰氧基衍生物29。通过本领域已知的方法皂化乙酰氧基，得到羟基衍生物30。采用如上概述的Fürstner等的方法，在流程C中所示的一系列反应中除去30的羟基，经31和32得到33。最后，在如上所述的酸催化条件下，使33与1反应得到34。
通过如流程A和C中所示的方法，制备式(I)化合物，其中R1为H，R2为Me，R3为甲基。在与7的反应(流程A)中，使用氯代甲酸乙酯(在化合物8中，R14为OEt)，得到9，采用流程A中概述的反应条件，再将其转化为11。例如，使用氢化铝锂还原化合物11，得到羟甲基衍生物35(流程C)。采用如上概述的相同系列的反应，将35经36和37转化为甲基取代的吡咯38，再在酸催化下，使其与1反应，得到39。
一旦合成式(I)化合物，可以采用常规层析、重结晶或本领域技术人员已知的其它纯化技术纯化或基本纯化它们。
在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物可以用化学名指定。这些化合物的结构在下表3中给出，它们描述了如在相应的合成流程中所示的结构。
表3式I化合物结构2-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；如流程A中所述的化合物类型3；R3为Et，m为1。11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；如流程C中所述的化合物类型34；m为1。2-甲基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；如流程C中所述的化合物类型39；m为1。2-正丙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；如流程A中所述的化合物类型3；R3为-CH2CH2CH3，m为1。2-正戊基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；如流程A中所述的化合物类型3；R3为-CH2CH2CH2CH2CH3，m为1。2-苄基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；如流程A中所述的化合物类型3；R3为-CH2C6H5，m为1。(R)-2-正戊基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；如流程A中所述的化合物类型3；R3为-CH2CH2CH2CH2CH3，m为1。(S)-2-正丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；如流程A中所述的化合物类型3；R3为-CH2CH2CH2CH3，m为1。(R)-2-正丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；如流程A中所述的化合物类型3；R3为-CH2CH2CH2CH3，m为1。(S)-2-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环如流程A中所述的化合物类型3；R3为Et，m为1。[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；(R)-2-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；如流程A中所述的化合物类型3；R3为Et，m为1。(S)-2-甲基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；如流程A中所述的化合物类型3；R3为Me，m为1。(R)-2-甲基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；如流程A中所述的化合物类型3；R3为Me，m为1。(S)-2-正丙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；如流程A中所述的化合物类型3；R3为-CH2CH2CH3，m为1。(R)-2-正丙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；如流程A中所述的化合物类型3；R3为-CH2CH2CH3，m为1。2-甲基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；如流程C中所述的化合物类型39；m为2。2-乙基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；如流程A中所述的化合物类型3；R3为Et，m为2。2-正丙基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；如流程A中所述的化合物类型3；R3为-CH2CH2CH3，m为2。2-正丁基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；如流程A中所述的化合物类型3；R3为-CH2CH2CH2CH3，m为2。2-正戊基-12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；如流程A中所述的化合物类型3；R3为-CH2CH2CH2CH2CH3，m为2。12-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-如流程C中所述的化合物类型34；2-亚基)甲基)-11-氮杂二环[8.2.1]十三-10(13)，12-二烯；m为2。2-甲基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；如流程C中所述的化合物类型39；m为3。13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；如流程C中所述的化合物类型34；m为3。2-乙基-12-甲基-13-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；如流程H中所述的化合物类型108；R3为-CH2CH3，m为3。2-乙基-12-甲基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；如流程H中所述的化合物类型109；R3为-CH2CH3，m为3。2-正丙基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；如流程A中所述的化合物类型3；R3为-CH2CH2CH3，m为3。2-正丁基-13-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；如流程A中所述的化合物类型3；R3为-CH2CH2CH2CH3，m为3。14-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-13-氮杂二环[10.2.1]十五-12(15)，14-二烯；如流程C中所述的化合物类型34；m为4。2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；如流程H中所述的化合物类型106 2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-甲基-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；如流程H中所述的化合物类型108；R3为-CH2CH2CH2CH3，m为1。2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-甲基-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；如流程H中所述的化合物类型109；R3为-CH2CH2CH2CH3，m为1。2-乙基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；如流程I中所述的化合物类型119；R2为-CH2C6H5。2-丁基-11-((3-羟基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；如流程I中所述的化合物类型137；R3为-CH2CH2CH2CH3，m为1。2-丁基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；式I；R1为-H，R2为-CH2C6H5，R3为-(CH2)3CH3，R16为-H，R17为-H，m为1。11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；式I；R1为-H，R2为-CH2C6H5，R3为-H，R16为-H，R17为-H，m为1。2-甲基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；式I；R1为-H，R2为-CH2C6H5，R3为-CH3，R16为-H，R17为-H，m为1。2-正丙基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；式I；R1为-H，R2为-CH2C6H5，R3为-(CH2)2CH3，R16为-H，R17为-H，m为1。2-正戊基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；式I；R1为H，R2为-CH2C6H5，R3为-(CH2)4CH3，R16为-H，R17为-H，m为1。2-苄基-11-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；式I；R1为-H，R2为-CH2C6H5，R3为-CH2C6H5，R16为-H，R17为-H，m为1。2-甲基-14-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-13-氮杂二环[10.2.1]十五-12(15)，14-二烯；如流程C中所述的化合物类型39；m为4。15-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-14-氮杂二环[11.2.1]十五-13(16)，15-二烯；如流程C中所述的化合物类型34；m为5。2-甲基-15-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-14-氮杂二环如流程C中所述的化合物类型39；m为5。[11.2.1]十五-13(16)，15-二烯；2-(2-羟基-正丁基)-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；如流程B中所述的化合物类型19；R14为-CH2CH2CH3，m为1。2-(2-氯-正丁基)-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；如流程B中所述的化合物类型24；R14为-CH2CH2CH3，m为1。2-丁基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；式I；R1为-H，R2为-CH2CH3，R3为-(CH2)3CH3，R16为-H，R17为-H，m为1。11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；式I；R1为-H，R2为-CH2CH3，R3为-H，R16为-H，R17为-H，m为1。2-甲基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；式I；R1为-H，R2为-CH2CH3，R3为-CH3，R16为-H，R17为-H，m为1。2-正丙基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；式I；R1为-H，R2为-CH2CH3，R3为-(CH2)2CH3，R16为-H，R17为-H，m为1。2-正戊基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；式I；R1为-H，R2为-CH2CH3，R3为-(CH2)4CH3，R16为-H，R17为-H，m为1。2-苄基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯；式I；R1为-H，R2为-CH2CH3，R3为-CH2C6H5，R16为-H，R17为-H，m为1。2-乙基-11-((3-乙氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[72.1]十二-9(12)，11-二烯；式I；R1为-H，R2为-CH2CH3，R3为-CH2CH3，R16为-H，R17为-H，m为1。2-甲基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；式I；R1为-H，R2为-CH2C6H5，R3为-CH3，R16为-H，R17为-H，m为3。13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-式I；R1为-H，R2为-CH2C6H5，2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；R3为-H，R16为-H，R17为-H，m为3。2-乙基-12-甲基-13-((3-苄氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；式I；R1为-CH3，R2为-CH2C6H5，R3为-CH2CH3，R16为-H，R17为-H，m为3。2-乙基-12-甲基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；式I；R1(A环)为-H，R1(C环)为-CH3，R2为-CH2C6H5，R3为-CH2CH3，R16为-H，R17为-H，m为3。2-正丙基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；式I；R1为-H，R2为-CH2C6H5，R3为-(CH2)2CH3，R16为-H，R17为-H，m为3。2-正丁基-13-((3-苄氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-12-氮杂二环[9.2.1]十四-11(14)，13-二烯；式I；R1为-H，R2为-CH2C6H5，R3为-(CH2)3CH3，R16为-H，R17为-H，m为3。4.7.2.式(II)化合物
采用常规有机合成方法或通过下面示例性方法，可以获得式(II)化合物。
通过在流程D中所示的方法，可以制备式(II)化合物，其中R1为H，R2为Me。
流程D在酸催化下，使联吡咯醛1与结构40的吡咯反应，得到prodigiosene41。结构40的吡咯用合适的α-取代的环烷酮42作为原料制备。使42与2，4，6-三异丙基苯基磺酰肼反应得到相应的腙43。使化合物43与仲丁基锂和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)反应，得到α，β-不饱和醛44。使用正丁基锂生成二甲硫基乙醛(dimethylthioacetaldehyde)试剂45的阴离子，并加成到44的共轭体系上，生成46。在45中的基团R4可以是氢或C1-C12烷基。46与氯化汞(II)和碳酸钙反应而将二甲硫基羰基转化为羰基，得到47。使化合物47与碳酸铵在DMF中反应，得到吡咯40。H.H.Wasserman和J.M.Fukuyama(Tetrahedron Lett.25，1387-1388，1984)描述了在流程D中所示的用于将化合物42化学转化为化合物40的方法。当在化合物42中，n为2和R5为Me时，且当在化合物45中，R4为Me时，则结构40为如由Wasserman和Fukuyama描述的环灵菌红素。用于流程D的反应程序中的结构42的化合物包括，但不限于环戊酮、环己酮、环庚酮、环辛酮、环壬酮、环癸酮及这些环酮中每一个的2-甲基和2-乙基衍生物。二甲硫基缩醛45通过本领域熟知的方法，由它们的相应的醛制备，并被选择来得到一定范围的如上所述的烷基取代基。
一旦合成了式(II)化合物，可以采用常规层析、重结晶或本领域技术人员已知的其它纯化技术纯化或基本纯化它们。
在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物可以用化学名指定。这些化合物的结构在下表4中给出，它们描述了如在相应的合成流程中所示的结构。
表4式II化合物结构4，5，6，7-四氢-3-((3-苄氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1，4-二甲基-2H-异吲哚如流程I中所述的化合物类型125；R2为-CH2C6H5。4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-4-乙基-2H-异吲哚如流程D中所述的化合物类型41；R4为H，R5为Et，n为2。4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-4-乙基-1-甲基-2H-异吲哚如流程D中所述的化合物类型41；R4为Me，R5为Et，n为2。4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1，4-乙基-2H-异吲哚如流程D中所述的化合物类型41；R4为Et，R5为Et，n为2。4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-乙基-4-甲基-2H-异吲哚如流程D中所述的化合物类型41；R4为Et，R5为Me，n为2。4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-乙基-2H-异吲哚如流程D中所述的化合物类型41；R4为Et，R5为H，n为2。4.7.3 式(III)化合物
式(III)化合物可以采用常规的有机合成方法或通过下列示例性方法获得：
通过流程E所示的方法可以制备式(III)化合物，其中R1为H，R2为Me。
流程E
流程E续使联吡咯醛1在酸催化下与结构48的吡咯反应，得到prodigiosene49。由如流程E所述的合适的环酮50起始制备结构48的吡咯。使环酮50与O-(2-羟乙基)-羟胺51(D.Dhanak等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.903-904，1986)反应，形成O-(2-羟乙基)-肟52。通过与碘化甲基三苯氧基鏻反应，用碘置换52的羟基，得到53。将53与叔丁醇钾一起在叔丁醇中加热而发生环化，得到吡咯48。用于制备结构48的化合物的结构50的化合物包括，但不限于，环戊酮，环己酮，2-甲基-、2-乙基-、4-甲基-、4-乙基-、4-丙基-、4-正丁基-和4-苯基环己酮，环庚酮，2-甲基-和2-乙基环庚酮，环辛酮，2-甲基-、2-乙基-、5-甲基-和5-乙基环辛酮，环壬酮，2-甲基-和2-乙基-环壬酮，环癸酮，2-甲基-、2-乙基-、6-甲基-和6-乙基环癸酮。例如，当在该系列的反应中使用4-甲基环己酮54时，首先形成肟55。由55制备碘化物56并环化为吡咯57。使57与1反应，得到prodigiosene 58。
一旦合成了式(III)的化合物，可以采用常规层析、重结晶或本领域技术人员已知的其它纯化技术纯化或基本纯化它们。
在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物可以用化学名指定。这些化合物的结构在下表5中给出，它们描述了如在相应的合成流程中所示的结构。表5式III化合物结构4，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-5-甲基-1H-吲哚如流程E中所述的化合物类型584，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1H-吲哚如流程E中所述的化合物类型49；R5为H，n为2。4.7.4.式(IV)的化合物
式(IV)化合物可以采用常规的有机合成方法或通过下列示例性方法获得：
通过流程F所示的方法可以制备式(IV)化合物，其中R1为H，R2为Me。
流程F
流程F续使O-TMS-溴代醇59与溴化吡咯基镁60反应，得到2-取代的吡咯61。使吡咯61与叔丁氧基羰基酐(BOC酐)反应，得到N-BOC-吡咯62。在乙酸-水中除去O-TMS保护基团，得到醇63。将醇63转化为O-甲磺酸酯64，用溴置换甲磺酸基团，得到65。使烷基溴65与60反应，得到66。与66的Vilsmeier反应可将甲醛基团引入到未N-BOC保护的吡咯环的α-位上。在碱性条件下，使醛67(R.D’Alessio和A.Rossi，SYNLETT 513-514，1996)与5H-4-甲氧基吡咯-2(1H)-酮68(L.Duc等，Synthesis 391-394，1992)反应。在该反应中失去的N-BOC基团被置换，得到69。引入70的硼酸基团(D’Alessio和Rossi)，将吡咯-2-酮官能团的羰基转化为O-三氟甲磺酸酯基团，得到71。使71在Pd(O)存在下反应，生成prodigiosene 72。用于制备结构59的化合物的溴代醇包括，但不限于，8-溴代壬-1-醇、8-溴代癸-1-醇、9-溴代癸-1-醇、9-溴代十一烷-1-醇、10-溴代十一烷-1-醇和10-溴代十二烷-1-醇。通过本领域已知的方法，制备O-TMS衍生物(得自溴代醇)。通过采用Fürstner等(1999 J.Org.Chem.64：8275-8280)描述的方法也可以制备式(IV)化合物。
一旦合成了式(IV)化合物，可以采用常规层析、重结晶或本领域技术人员已知的其它纯化技术纯化或基本纯化它们。
在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物可以用化学名指定。这些化合物的结构在下表6中给出，它们描述了如在相应的合成流程中所示的结构。
表6式IV化合物结构4-甲氧基-23，24，25-三氮杂四环[18.2.1.12，5.17，10]二十五碳-2(25)，3，5，7，9，20，22-七烯如流程F中所述的化合物类型72；R6为H，p为7。4-甲氧基-24，25，26-三氮杂四环[19.2.1.12，5.17，10]二十六碳-2(26)，3，5，7，9，21，23-七烯流程F中所述的化合物类型72；R6为H，p为8。4.7.5. 式(V)化合物
式(V)化合物可以采用常规的有机合成方法或通过下列示例性方法获得：
通过流程G所示的方法可以制备式(V)化合物，其中R1为H和R2为Me。
流程G
流程G续
流程G续
流程G续使联吡咯醛1在酸催化下与结构73的吡咯反应，得到prodigiosene74。描述了用于合成结构73的吡咯的各种方法(如，G.P.Bear，“TheSynthesis of 1H-Pyrroles”出自“Pyrroles”，第一卷，R.A.Jones编辑，Wiley，N.Y.，1990，105-294页)。对于吡咯73而言，其中R7为烷基或环烷基，R8和R9为H，吡咯Grignard试剂60与烷基卤或环烷基卤反应，得到所需的2-取代的吡咯75。2-取代的吡咯75可通过在流程G中所示的75转化为80的反应程序在3-位被进一步取代(并且采纳对A.J.Castro等(J.Org.Chem.28，857-860，1963)的报道的修正方法)。在该反应程序中，选择试剂78，以使R16为比最终的吡咯的R7短的一个亚甲基。在将77转化为80的流程G中所示的两个步骤对酰基和/或烷基及芳烷基引入吡咯核具有普遍的用途，所述两个步骤，即吡咯环的酰化(在这种情况下通过Friedel-Crafts型反应)，及随后的Wolff-Kishner型还原。另一种广泛用于吡咯的酰化方法为如上所述的及在流程F中将化合物66转化为67中所示的Vilsmeier方法(例如，D.O.A.Garrido等，J.Org.Chem.49，2619-2622，1984)。在Vilsmeier方法中二甲基甲酰胺被其它二甲基烷基或芳基酰胺置换，可将酰基引入到吡咯中。当对称的烷基酮用作原料时，如上所述的Dhanak等的方法也用于结构73的吡咯的合成，其中R7长度比R8短一个碳原子和R9为H。通过Severin及其合作者报告的方法制备多种多样的2，3-二取代的吡咯(其中R7和R8是非氢取代基和R9为H)(见Pyrroles，第一卷；159-161页和其中引用的参考文献)。使酮81与乙二醛腙82缩合，得到83，当83与连二亚硫酸钠(sodium dithionite)或锌反应时，可使其环化为吡咯84。中间体83也可与三氯化钛反应，提供1，4-酮醛85，再使其与乙酸铵或伯胺反应，得到吡咯86。在碱性条件下，使TsNHCH2Ts与87反应(H.Kinoshita等，Chem.Lett.1033-1036，1986；C.A.106：84139d)，得到中间体加成产物，将该产物在酸性条件下转化为N-甲苯磺酰基吡咯88。通过标准方法从88中除去甲苯磺酰基，得到3-取代的吡咯89，后者可用于prodigiosenes的合成。例如，在吡咯89中，当R8为-(CH2)10CH3及R7和R9为H时，与1反应得到prodigiosene 90。制备2，4-二取代的、3，4-二取代的和2，3，4-三取代的吡咯的方法包括：J.Tang(见上文)；J.G.Verkade，J.Org.Chem.59，7793-7802；1994；B.Franck等，Liebigs Ann.Chem.503-510，1994；D.Brown等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，455-463，1986；D.Enders等，Tetrahedron Lett.36，8007-8010，1995；及K.Utimoto等，TetrahedronLett.22，4277-4278，1981描述的那些方法。例如，使2，4-二取代的吡咯91与1反应得到prodigiosene 92。使3，4-二取代的吡咯93与1反应得到prodigiosene 94。使2，3，4-三取代的吡咯95与1反应得到prodigiosene 96。呋喃基取代的吡咯的制备在文献中有描述，例如，Korostova等，Zh.Org.Khim.30，905-908，1994(C.A.122：290633k)；I.G.Iovel等，Khim. Geterotsikl.Soedin.，746-749，1989(C.A.112：178533v)；S.E.Korostova等，Khim.Geterotsikl.Soedin.，901-906，1989(C.A.112：178530s)；A.M.Nadim等，Khim.Geterotsikl.Soedin.，1141-1143，1991(C.A.116：194084n)；M.V.Sigalov等，J.Org.Chem.57，3943-3948，1992及其中引用的参考文献。吡喃基吡咯，例如97，与1反应得到prodigiosenes，在这种情况下为98。
一旦合成了式(V)化合物，可以采用常规层析、重结晶或本领域技术人员已知的其它纯化技术纯化或基本纯化它们。4.7.6. 其它式(I-V)的化合物
采用流程H所示的方法制备其中R1不是H的式I-III和V的化合物。
流程H
流程H续
流程H续
流程H续在碱如吡啶、三乙胺或碳酸钠或者在1当量的碱如正丁基锂或叔丁醇钾的存在下，使联吡咯羧酸酯99与碘化物100，如甲基碘、乙基碘和苄基碘反应，生成101。肼解101，将羧酸酯转化为酰肼102。用对甲苯磺酰氯使该酰肼甲苯磺酰基化，得到103，使其与碳酸钠反应，得到醛104(R1为Me)。Boger和Patel(上文引用)描述了化合物99的合成。用于将羧酸酯转化为醛的三步反应程序也已由Boger和Patel进行了描述，并最初由H.Rapoport和K.G.Holden(J.Am.Chem.Soc.84，635-642，1962)作了报道。例如，在酸催化下，104(R1为Me)与105(其中m是1和R14为n-C3H7)反应得到prodigiosene 106(R14加上其α-碳原子为R3)。吡咯如本文描述的那些在氮原子上无取代基的吡咯可通过本领域已知的方法被N-烷基化或N-酰化。在酸性条件下，使104(R1为Me)与N-烷基化或酰化的吡咯107(其中，例如R1为Me)反应，得到prodigiosene 108。类似地，使1与107反应得到prodigiosene109，其中环-A吡咯具有未取代的N-H原子而环-C吡咯被N-Me取代。其它的实例旨在说明而不是限制制备prodigiosenes(R2不是Me)的方法。这些实例也示于流程H中。使104(R1为-CH2Ph)与吡咯110(R1为-CH2Ph)反应，得到prodigiosene 111。使104(R1为Me)与吡咯112(R1为BOC)反应，得到prodigiosene 113。使104(R1为Me)与吡咯114(R1为Me)反应，得到prodigiosene 115。
采用流程I所示的方法可以制备式I-V化合物，其中R2不是Me。
流程I
流程I续
流程I续用三溴化硼、碘代三甲基硅烷、乙基硫醇钠或其它试剂(Greene和Wuts，145-149页)，使式I、II、III、IV或V化合物的甲氧基(在R2中)去甲基化。例如，使prodigiosene 116与BBr3反应，得到羟基化合物117。使117与对甲苯磺酸烷基酯如对甲苯磺酸乙酯、对甲苯磺酸苄酯或取代的对甲苯磺酸苄酯在二甲基咪唑烷酮(DMI)中反应，生成烷基醚119(Pyrroles，部分2，R.A.Jones编辑，Wiley，N.Y.，1992，557页；GA.Hunter等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，3245-3251，1991)。另一个实例是裂解prodigiosene 120的甲醚，接着用对甲苯磺酸烷基酯使中间体121重新醚化，得到新的醚122。另一个实例是裂解prodigiosene 123的甲醚，接着使羟基化合物124重新醚化，得到prodigiosene 125。
另一个用于制备具有B-环醚而非甲氧基的prodigiosenes的方法由裂解中间体99的甲氧基开始。用上述的甲苯磺酸烷基酯试剂使生成的羟基化合物126再次醚化，得到127。例如，在碱的存在下，用甲基碘使化合物127的更加亲核的A-环氮原子烷基化，产生128。化合物127也可以通过前述的系列反应，经129和130转化为醛131。醛131可以以1与吡咯偶合得到该类化合物的相同方式，用于与吡咯的偶合反应而生成prodigiosene化合物。
吡咯类化合物I-V(其中R2为三烷基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚、甲氧基甲基醚、碳酸三氯乙酯或酰基)的制备通过本领域已知的方法(Greene和Wuts)进行并应用于prodigiosene醇如117或联吡咯如126。如流程I所示的，联吡咯126与氯代三烷基硅烷132(例如，氯代三甲基硅烷或氯代-叔丁基二甲基硅烷)反应，得到三烷基甲硅烷基醚133。采用前述的用于将甲氧基羰基转化为醛基的系列反应，使133经酰肼134和甲苯磺酰肼135转化为醛136。使136与吡咯，如2反应，得到prodigiosene 137。在该反应的酸性条件下，裂解三烷基甲硅烷基醚。使137在用于由126形成133的条件下反应，得到三烷基甲硅烷基醚137。
制备环丁基灵菌红素的两个对映体的方法概述于流程J中。
流程J(S)-“丁基环庚基灵菌红素”(R)-“丁基环庚基灵菌红素”用于酮11(R14为正丙基，m为1)的不对称还原的催化剂描述于“Catalytic Asymmetric Synthesis”，I.Ojima编辑，VCH，N.Y.，1993；见第1章，H.Takaya，T.Ohta，and R.Noyori。采用普通的层析或重结晶方法，可容易地将非对映体对SS-12和SR-12或SS-13和SR-13分开。这些方法也可用于获得式(I)化合物的对映体，其中R3不是正丁基。4.8.治疗/预防性给药和组合物
如在此所用的，本发明的新化合物、本发明的组合物中的化合物，及本发明方法中使用的化合物共同称作“吡咯类化合物”。
由于吡咯类化合物的活性，所述吡咯类化合物可有利地用于兽医和人类医学。例如，吡咯类化合物用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病或抑制癌细胞或肿瘤细胞的生长。吡咯类化合物还用于治疗或预防病毒性感染或抑制病毒的复制或感染性。
当对患者给药时，例如，为了兽医用途而用于哺乳动物或为了临床使用而用于病人时或者当使吡咯类化合物与细胞或组织接触时，优选以分离的形式给予吡咯类化合物。所谓“分离的”意指在给药或接触前，使吡咯类化合物与合成的有机化学反应混合物或天然产物来源，如植物物质、组织培养物、细菌培养液等中的其它成分分离。优选通过常规技术如提取、接着经层析、重结晶或其它常规技术分离吡咯类化合物。当为分离的形式时，吡咯类化合物的占分离的物质总重量的至少90％，优选至少95％重量为一种吡咯类化合物。“一种吡咯类化合物”意指吡咯类化合物的对映体或外消旋体。
本发明提供通过给予患者有效量的吡咯类化合物治疗和预防的方法。所述患者优选为动物，包括(但不限于)诸如牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等，更优选为哺乳动物，最优选为人。
含有一种或更多种吡咯类化合物的本发明组合物可以通过合适的途径，例如输注或大剂量注射，通过上皮或粘膜与皮肤(如口腔粘膜、直肠和肠道粘膜等)吸收给药，并且可以与另一种生物活性剂一起给予。给药可以是系统的或局部的。已知各种传递系统，如以脂质体、微粒、微囊、胶囊等的包封形式，并且可以用于给予本发明的吡咯类化合物。在某些实施方案中，可给予患者一种以上的本发明的吡咯类化合物。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻腔、硬膜外、口腔、舌下、鼻腔、脑内、阴道内、经皮、直肠、吸入或局部用于耳、鼻、眼或皮肤。优选的给药方式应留给医师作判断，并且部分取决于疾病(如癌症或病毒性感染)的部位。
在具体的实施方案中，在需要治疗的部位局部给予本发明的一种或更多种吡咯类化合物可能是十分需要的。这可通过，例如(但不限于)，在手术期间局部输注，例如在手术后与伤口敷料一起局部应用，通过注射、通过导管、通过栓剂或通过植入物实现，所述植入物为多孔的、非-多孔的或凝胶材料，包括膜，如sialastic膜或纤维。在一个实施方案中，可以在癌症、肿瘤或肿瘤或肿瘤发生前的组织部位(或原发部位)直接注射给药。在另一个实施方案中，可以在病毒感染的部位(或最初感染的部位)直接注射给药。
在某些实施方案中，通过任何合适的途径，包括脑室内和鞘内注射，将本发明的一种或更多种吡咯类化合物引入中枢神经系统可能是需要的。通过脑室内导管，例如，连接于贮库如Ommaya贮库的导管，可便利脑室内注射。
也可以采用肺部给药，例如，通过使用吸入器或喷雾器和采用雾化剂的制剂或通过以碳氟化合物或合成的肺部表面活性剂灌注给药。在某些实施方案中，吡咯类化合物可以用另外的粘合剂和载体如甘油三酯配制为栓剂。
在另一个实施方案中，本发明的吡咯类化合物可以以囊泡，特别是脂质体的形式给予(见Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Treat等，在感染性疾病和癌症治疗中的脂质体，Lopez-Berestein和Fidler(编辑)，Liss，New York，353-365页(1989)；Lopez-Berestein，出处同上，317-327页，一般参见同上)。
在另一个实施方案中，吡咯类化合物可以以控释体系给予。在一个实施方案中，可以使用泵(见Langer，同上；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等，Surgery 88：507(1980)；Saudek等，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可以使用聚合材料(见控释的医学应用，Langer和Wise(编辑)，CRCPres.，Boca Raton，Florida(1974)；控释药物的生物利用度、药品设计和效能，Smolen和Ball(编辑)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；也见Levy等，Science 228：190(1985)；During等，Ann.Neurol.25：351(1989)；Howard等，J.Neurosurg.71：105(1989))。在另一个实施方案中，控释体系可以置于接近吡咯类化合物的靶部位，如脑，因此仅需要全身剂量的一部分(见，如Goodson，控释的医学应用，同上，第2卷，115-138页(1984))。可以使用在Langer的综述中讨论的其它控释体系(Science 249：1527-1533(1990))。
本发明的组合物将含有治疗有效量的吡咯类化合物(优选以纯的形式)及合适量的药学上可接受的载体，以便提供恰当给予患者的形式。
在一个具体的实施方案中，术语“药学上可接受的”意指为联邦或州政府的管理机构批准的或列于美国药典或其它用于动物，更具体地说是人的一般认可的药典中的。术语“载体”指有助于给予吡咯类化合物的稀释剂、辅助剂、赋性剂或溶媒。这样的药用载体可以是液体、如水和油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的那些油，如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。所述药用载体可以是生理盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、脲等。此外，可以使用辅料、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。当给予患者时，吡咯类化合物和药学上可接受的载体优选为无菌的。当通过静脉内给予吡咯类化合物时，水为优选的载体。盐水溶液和含水右旋糖和甘油溶液也可以用作液体载体，特别是用于注射液。合适的药用载体也包括赋性剂如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、一硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、干燥的脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的组合物也可以含有少量的湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本发明的组合物可采用溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、小丸剂、胶囊、包含液体的胶囊、散剂、缓释制剂、栓剂、乳剂、气溶胶、喷雾剂、悬浮剂或任何其它适用的形式。在一个实施方案中，药学上可接受的载体为胶囊(见例如，美国专利第5698155号)。合适的药学上可接受的载体的其它实例描述于E.W.Martin的“Remington’sPharmaceutical Science”中。
在此所用的术语“药学上可接受的盐”包括，但不限于可以存在于用于本发明组合物中的化合物中的酸性或碱性基团的盐。包括于本发明组合物中的在性质上为碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可以用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为那些形成非-毒性的酸加成盐，即含有药学上可接受的阴离子的盐的酸，包括(但不限于)硫酸、柠檬酸、马来酸、乙酸、草酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、glucaronate、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。包括于本发明组合物中的包含氨基部分的化合物除了上述酸外可以用各种氨基酸形成药学上或化妆品学上可接受的盐。包括在本发明组合物中的在性质上为酸性的化合物能够与各种药学上或化妆品学上可接受的阳离子形成碱性盐。这样的盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。
在一个优选的实施方案中，根据常规方法可将吡咯类化合物配制为适合于静脉内给予人的药用组合物。一般来说，用于静脉内给予的吡咯类化合物为在无菌、等渗的含水缓冲液中的溶液。必要时，所述组合物也可包含增溶剂。用于静脉内给予的组合物可任选包括局部麻醉剂如利多卡因，以缓解注射部位的疼痛。一般来说，各成分可分开地或混合在一起以单位剂型提供，所述单位剂型，例如为在密封的容器如安瓿或小瓶(sachette)(标明了活性成分的量)中的冻干粉末或无水浓缩物。当通过输注给予吡咯类化合物时，它可以被分散在，例如，含有无菌药用级的水或盐水的输液瓶中。当通过注射给予吡咯类化合物时，可以提供一个安瓿的无菌注射用水或盐水，以便各成分在给药前可被混合。
用于口服给药的组合物可以是，例如，片剂、糖锭剂、水性或油性悬浮液、颗粒、粉末、乳剂、胶囊、糖浆剂或酏剂的形式。口服给予的组合物可含有一种或更多种任选的试剂，例如，甜味剂如果糖、天冬甜素或糖精；矫味剂如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；及防腐剂，以提供药学上可口的制剂。而且，当为片剂或丸剂的形式时，可以将所述组合物包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，由此提供在延长的时间段内的持续作用。包裹渗透主动驱动化合物的选择性的渗透膜也适合于口服给予吡咯类化合物。在这些稍后的平台(platforms)中，来自所述胶囊周围的液体被驱动化合物吸收，其溶胀以置换通过小孔的药剂或药剂成分。这些释药的平台可提供与即释制剂的峰形分布相对的基本零级释放分布。也可以使用延时材料如一硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包括标准载体如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这样的载体优选为药用级。
有效治疗具体疾病或病症的吡咯类化合物的用量将取决于疾病或病症的性质，并可通过标准临床技术确定。此外，可任选采用体外或体内测定法，以帮助确定最佳剂量范围。组合物中使用的精确剂量还将取决于给药途径，及疾病或病症的严重程度，并且应该根据医师的判断和每个患者的情况来决定。然而，对于静脉内给药的合适的剂量范围一般为约20-500微克吡咯类化合物/每千克体重。在本发明的特别优选的实施方案中，静脉注射剂量为10-40、30-60、60-100或100-200微克/每千克体重。在其它的实施方案中，静脉注射剂量为75-150、150-250、250-375或375-500微克/每千克体重。对于鼻腔给药的合适的剂量范围一般为约0.01pg/kg体重-1mg/kg体重。栓剂一般含有在0.5％-10％重量范围的活性成分。口服组合物优选含有10％-95％的活性成分。在本发明的特别优选的实施方案中，对于口服给药的合适的剂量范围一般为1-500微克活性化合物/每千克体重。在特别优选的实施方案中，口服剂量为1-10、10-30、30-90或90-150微克/每千克体重。在其它的实施方案中，口服剂量为150-250、250-325、325-450或450-1000微克/每千克体重。有效剂量可以从体外或动物模型试验系统导出的剂量反应曲线外推得出。这样的动物模型和系统是本领域熟知的。
本发明也提供包含一个或更多个容器的药用包装盒或药剂盒，所述容器填充有一种或更多种本发明的吡咯类化合物。任选附带在这些容器上的有政府管理机构规范药品或生物制品的生产、使用或销售规定的注意事项，这些注意事项反映了用于人类给药的生产、使用或销售的管理机构的批准文书。在某些优选的实施方案中，例如，当用于治疗或预防癌症而给药时，所述药剂盒还可含有与本发明的吡咯类化合物联合给予的用于治疗癌症或肿瘤疾病的一种或更多种化疗剂。在某些优选的实施方案中，例如，当用于治疗或预防病毒性疾病而给药时，所述药剂盒可含有一种或更多种本发明的吡咯类化合物和一种或更多种抗病毒药。
为获得理想的治疗或预防作用，在用于人之前，优选在体外，然后在体内测定本发明的吡咯类化合物。例如，可以采用体外测定法，以确定给予具体的吡咯类化合物或吡咯类化合物的组合是否是优选的。
在一个实施方案中，使患者组织样品在培养基中生长，并使之与吡咯类化合物接触或给予吡咯类化合物，观察这样的吡咯类化合物对组织样品的作用并与未接触的组织比较。在其它的实施方案中，采用了细胞培养模型，其中使所述细胞培养物的细胞与吡咯类化合物接触或给予吡咯类化合物，观察这样的吡咯类化合物对组织样品的作用并与未接触的细胞培养物比较。一般来说，与未接触的细胞比较，接触细胞的低水平增殖或存活率表明，吡咯类化合物对治疗所述患者是有效的。使用动物模型系统也可以证明此类吡咯类化合物是有效和安全的。
其它的方法对本领域技术人员来说是已知的并在本发明的范围内。4.9. 癌和肿瘤细胞和疾病的抑制
采用本领域已知的或在此描述的各种测定法，可以证实吡咯类化合物在体外和体内对肿瘤细胞增殖、细胞转化和肿瘤发生的抑制。此类测定法可以使用癌细胞系的细胞或来自患者的细胞。本领域熟知的许多测定法可以用来评价这样的存活和/或生长；例如，通过测定(3H)-胸苷的结合，通过直接细胞计数，通过检测已知基因如原癌基因(如fos，myc)或细胞周期标记物(Rb、cdc2、细胞周期蛋白A、D1、D2、D3、E等)的转录、翻译或活性的变化，可以测定细胞增殖。这样的蛋白和mRNA的水平和活性可以通过本领域熟知的任何方法测定。例如，通过已知的免疫诊断方法如蛋白质印迹法或免疫沉淀法，采用可市售获得的抗体(例如，许多细胞周期标记物抗体购自SantaCruz Inc.)可以对蛋白定量。通过本领域熟知的和常规方法，例如通过RNA印迹分析(northern analysis)、RNase保护、与逆向转录有关的聚合酶链反应等可以对mRNA定量。通过采用台盼篮染色或其它本领域已知的细胞死亡或生存力标记物可以评价细胞生存力。目测基于形态学方面的改变等可以评价分化。
本发明通过本领域已知的各种技术提供对细胞周期和细胞增殖的分析，所述技术包括(但不限于)以下这些：
作为一个实例，溴代脱氧尿苷(BRDU)结合可以用作鉴定增殖细胞的测定方法。BRDU测定法通过将BRDU结合到新合成的DNA中鉴定经历DNA合成的细胞群体。然后采用抗-BRDU抗体可以检测新合成的DNA(见，Hoshino等，1986，Int.J.Cancer 38，369；Campana等，1988，J.Immunol.Meth.107，79)。
采用(3H)-胸苷结合，也可以检测细胞增殖(见，例如，Chen.J.，1996，Oncogene 13：1395-403；Jeoung，J.，1995，J.Biol.Chem.270：18367-73)。该测定法可定量鉴定S-期DNA的合成。在该测定中，合成DNA的细胞将(3H)-胸苷结合到新合成的DNA中。然后通过本领域的标准技术如通过在液体闪烁计数器(如Beckman LS 3800液体闪烁计数器)中对放射性同位素进行计数可以测定这种结合。
增殖细胞核抗原(PCNA)的检测也可以用于测定细胞增殖。PCNA为一种36千道尔顿的蛋白质，其表达在增殖细胞，特别是在细胞周期的早期G1和S期中升高，因而可以用作增殖细胞的标记物。阳性细胞通过免疫染色，采用抗-PCNA抗体鉴定(见Li等，1996，Curr.Biol.6：189-199；Vassilev等，1995，J.Cell.Sci.108：1205-15)。
细胞增殖可以通过计算经过一定时间的细胞群体样本数(如每日细胞计数)测定。细胞可以采用血细胞计数器和光学显微镜(如HyLite血细胞计数器，Hausser Scientific)计数。可将细胞数对时间作图，以获得该群体的生长曲线。在一个优选的实施方案中，可使通过该方法计数的细胞首先与染料台盼篮(Sigma)混合，由于活细胞排斥染料，因而计数为群体中的活体数目。
DNA含量和/或细胞的有丝分裂指数可以，例如基于细胞的DNA倍性值测定。例如，处于细胞周期G1期的细胞一般含有2N DNA倍性值。其中DNA被复制但未通过有丝分裂发展的细胞(如S-期的细胞)将显示出高于2N，甚或最高可达4N DNA含量的倍性值。倍性值和细胞周期动力学还可采用碘化丙锭测定法测定(见，例如，Turner，T.等，1998，Prostate 34：175-81)。或者，DNA倍性可在用电脑处理的显微光密度染色系统上通过对DNA Feulgen染色(它以化学计量方式结合DNA)定量来测定(见，例如，Bacus，S.，1989，Am.J.Pathol.135：783-92)。在另一个实施方案中，DNA含量可以通过染色体扩散(spread)的制备来分析(Zabalou，S.，1994，Hereditas，120：127-40；Pardue，1994，Meth.Cell Biol.，44：333-351)。
细胞周期蛋白(如CycA、CycB、CycE、CycD、cdc2、Cdk4/6、Rb、p21、p27等)的表达提供与细胞或细胞群体的增殖状态有关的重要信息。例如，在抗-增殖信号通路中的鉴定可以通过p21cip1的诱导指明。p21在细胞中的表达水平增加，导致进入细胞周期的G1期的延迟(Harper等，1993，Cell 75：805-816；Li等，1996.Curr.Biol.6：189-199)。通过免疫染色，采用可市售获得的特异性抗-p21抗体(如SantaCruz)，可以鉴定p21的诱导。类似地，细胞周期蛋白可采用市售获得的抗体，通过蛋白质印迹分析法测定。在另一个实施方案中，在检测细胞周期蛋白之前，使细胞群体同步(synchronized)。细胞周期蛋白也可以通过FACS(荧光-激活细胞分选仪)分析，采用抗相关蛋白的抗体检测。
细胞周期的长度或细胞周期的速率(speed)改变的检测也可以用来测定本发明的吡咯类化合物对细胞增殖的抑制。在一个实施方案中，细胞周期的长度通过细胞群体的双倍时间测定(例如，使用与一种或更多种本发明的吡咯类化合物接触或不接触的细胞)测定。在另一个实施方案中，FACS分析用于分析该期的细胞周期进程或纯化G1、S和G2/M部分(见例如，Delia，D.等，1997，Oncogene 14：2137-47)。
细胞周期关卡的失效(Lapse)和/或细胞周期关卡的诱导可以通过在此描述的方法或通过本领域已知的任何方法检测。不加限制，一个细胞周期关卡为确保某些细胞内事件以特定的顺序发生的机制。关卡基因被突变限制，这种突变使得后面的事件在前一个事件尚未完成之前发生(Weinert，T.，and Hartwell，L.，1993，Genetics，134：63-80)。例如，通过蛋白质印迹分析法或通过免疫染色等，可以测定细胞周期关卡基因的诱导或抑制。细胞周期关卡的失效可经细胞通过关卡而无特定事件的在先发生的进程(例如，进入有丝分裂期而无基因组DNA的完全复制的进程)进一步予以评价。
除了特定的细胞周期蛋白的表达作用，参与细胞周期的蛋白的活性和翻译后修饰可在细胞的调节和增殖状态方面起整合作用。本发明提供涉及通过本领域已知的任何方法检测翻译后修饰(例如磷酸化作用)的测定法。例如，检测磷酸化的酪氨酸残基的抗体是可市售获得的，并且可以用于蛋白质印迹分析法以检测此类修饰的蛋白。在另一个实例中，修饰如十四烷基化可以经薄层层析或反相h.p.l.c.检测(参见如Glover，C.，1988，Biochem.J.250：485-91；Paige，L.，1988，Biochem J，；250：485-91)。
信号和细胞周期蛋白和/或蛋白复合物的活性常常受激酶活性的调节。本发明提供通过诸如组蛋白H1测定的测定法对激酶活性的分析(见例如，Delia，D.等，1997，Oncogene 14：2137-47)。
采用本领域熟知的方法，还可证实吡咯类化合物在体外改变培养细胞中的细胞增殖。细胞培养模型的具体实例包括，但不限于，用于肺癌的大鼠原发性肺癌细胞(Swafford等，1977，Mol.Cell.Biol.，17：1366-1374)和大细胞未分化癌细胞系(Mabry等，1991，Cancer Cells，3：53-58)；用于结肠癌的结肠直肠细胞系(Park and Gazdar，1996，J.Cell.Biochem.Suppl.24：131-141)；用于乳腺癌的已建立的多细胞系(Hambly等，1997，Breast Cancer Res.Treat.43：247-258；Gierthy等，1997，Chemosphere 34：1495-1505；Prasad and Church，1997，Biochem.Biophys.Res.Commun.232：14-19)；用于前列腺癌的一些已充分鉴定的细胞模型(Webber等，1996，Prostate，部分1，29：386-394；部分2，30：58-64；及部分3，30：136-142；Boulikas，1997，Anticancer Res.17：1471-1505)；泌尿生殖道癌、连续的人膀胱癌细胞系(Ribeiro等，1997，Int.J.Radiat，Biol.72：11-20)；过渡性细胞癌的器官培养物(Booth等，1997，Lab Invest.76：843-857)和大鼠进化式模型(Vet等，1997，Biochim.Biophys Acta 1360：39-44)；及用于白血病和淋巴瘤所建立的细胞系(Drexler，1994，Leuk.Res.18：919-927，Tohyama，1997，Int.J.Hematol.65：309-317)。
还可证实吡咯类化合物在体外抑制细胞转化(或发展为恶性表型)。在这种实施方案中，使含有转化的细胞表型的细胞与一种或更多种吡咯类化合物接触并检测与转化的表型有关的特征改变(一套与体内致瘤能力有关的体外特征)，例如，但不限于在软琼脂中集落形成、一种更圆的细胞形态、较松的底物附着、接触抑制作用丧失、附着依赖性丧失、蛋白酶如纤溶酶原激活物释放、糖转运增加、血清需要降低或胎儿抗原表达等(见Luria等，1978，General Virology，第三版，John Wiley & Sons，New York，436-446页)。
侵袭性的丧失或附着力的降低也可以用于证实吡咯类化合物的抗-癌效果。例如，转移性的癌的形成的一个重要方面是癌前期的细胞或癌细胞从疾病的原发部位脱离并在继发部位建立新的生长集落的能力。细胞侵入周围部位的能力反映了癌状态的潜能。侵袭性的丧失可通过本领域已知的各种技术，包括例如E-钙粘着蛋白-介导的细胞-细胞附着的诱导来测定。这种E-钙粘着蛋白-介导的附着可引起表型的回复和侵袭性的丧失(Hordijk等，1997，Science 278：1464-66)。
侵袭性的丧失还可通过细胞迁移的抑制检测。各种2-维和3-维的细胞基质是可市售获得的(Calbiochem-Novabiochem Corp.SanDiego，CA)。细胞迁移穿过或进入基质可通过显微镜、定时摄影或视频成像或通过本领域已知的可测定细胞迁移的任何方法检测。在一个有关的实施方案中，通过对肝细胞生长因子(HGF)的反应检测侵袭性的丧失。HGF-诱导的细胞分散与细胞如Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞的侵袭性相关。该测定鉴定了在对HGF的反应中丧失细胞分散活性的细胞群体(Hordijk等，1997，Science 278：1464-66)。
或者，通过细胞迁移穿过趋化性室(Neuroprobe/PrecisionBiochemicals Inc.Vancouver，BC)可测定侵袭性的丧失。在这样的测定中，将化学引诱物在该室的一侧(如底室)孵育，而将细胞接种在分隔另一侧(如顶室)的滤膜上。为使细胞从顶室到达底室，所述细胞必须主动通过滤膜的小孔迁移。已迁移的细胞数的检测板分析可能与侵袭性相关(见例如，Ohnishi，T.，1993，Biochem.Biophys.Res.Commun.193：518-25)。
还可证实吡咯类化合物在体内抑制肿瘤形成。大量的高增生性(hyperproliferative)疾病的动物模型，包括肿瘤发生和转移扩散，是本领域已知的(见表317-1，317章，“瘤形成的原理”，Harrison’s Principalsof Internal Medicine，第13版，Isselbacher等编辑，McGraw-Hill，NewYork，1814页，和Lovejoy等，1997，J.Pathol，181：130-135)。具体的实例包括：对于肺癌，可将肿瘤结节植入大鼠中(Wang等，1997，Ann.Thorac.Surg.64：216-219)或在缺失NK细胞的SCID小鼠中确立肺癌转移(Yono和Sone，1997，Gan To Kagaku Ryoho 24：489-494)；对于结肠癌，将人结肠癌细胞植入裸鼠产生结肠癌(Gutman和Fidler，1995，WorldJ Surg.19：226-234)，人溃疡性结肠炎的cotton top tamarin模型(Warren，1996，Aliment.Pharmacol.Ther.10 Supp 12：45-47)和具有腺瘤息肉肿瘤抑制剂突变的小鼠模型(Polakis，1997，Biochim.Biophys.Acta1332：F127-F147)；对于乳腺癌，有乳腺癌的转基因模型(Dankort和Muller，1996，Cancer Treat.Res.83：71-88；Amundadittir等，1996，BreastCancer Res.Treat.39：119-135)和大鼠中肿瘤的化学诱导(Russo和Russo，1996，Breast Cancer Res.Treat.39：7-20)；对于前列腺癌，有化学-诱导的和转基因啮齿动物模型，及人异种移植模型(Royai等，1996，Semin.Oncol.23：35-40)； 对于泌尿生殖道癌，有在大鼠和小鼠中诱导的膀胱肿瘤(Oyasu，1995，Food Chem.Toxicol 33：747-755)和人过渡的细胞癌异种移植到裸鼠中(Jarrett等，1995，J.Endourol.9：1-7)；对于造血癌，有在动物中的同种异体骨髓移植(Appelbaum，1997，Leukemia11(Suppl.4)：S15-S17)。而且，描述了适用于许多类型的癌症的一般动物模型，包括(但不限于)p53-缺乏小鼠模型(Donehower，1996，Semin.Cancer Biol.7：269-278)，Min小鼠(Shoemaker等，1997，Biochem.Biophys.Acta，1332：F25-F48)，及对大鼠肿瘤的免疫应答(Frey，1997，Methods，12：173-188)。
例如，可以将吡咯类化合物给予试验动物，优选给予易患某一类型的肿瘤的试验动物，随后检查试验动物，与未给予吡咯类化合物的对照动物比较，肿瘤形成的发生率降低。或者，可以将吡咯类化合物给予患有肿瘤的试验动物(如其中肿瘤由恶性的、瘤形成的或转化的细胞的诱导引入或由给予致癌物引起的动物)，随后与未给予吡咯类化合物的对照动物比较，检查患有肿瘤的试验动物中的肿瘤发展。4.9.1. 与化学疗法或放射疗法联合治疗或预防癌症或肿瘤疾病
癌症或肿瘤疾病(包括，但不限于瘤、肿瘤、转移瘤或任何以不受控制的细胞生长为特征的疾病或病症)可以通过给予包含药学上可接受的载体和吡咯类化合物或其药学上可接受的盐的组合物来治疗或预防。所述组合物可包含一种或更多种吡咯类化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明的一种或更多种吡咯类化合物可以与一种或更多种下列抗癌药、化学治疗剂联合用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病：包括(但不限于)甲氨蝶呤、紫杉酚、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、顺铂、卡铂、丝裂霉素、达卡巴嗪、丙卡巴肼、依托泊苷、Campathecins、博来霉素、多柔比星、伊达比星、柔红霉素、放线菌素D、普卡霉素、米托蒽醌、门冬酰胺酶、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇和docetaxel。在一个优选的实施方案中，本发明的一种或更多种吡咯类化合物可以与一种或更多种化学治疗剂或其它抗癌药联合用于治疗或预防癌症或肿瘤疾病，所述药物包括，但不限于表7中所列出的那些。
表7表7化学治疗剂和其它抗癌药放射： γ-射线烷基化剂氮芥类： 环磷酰胺
异环磷酰胺
曲磷胺
苯丁酸氮芥亚硝基脲 卡莫司汀(BCNU)
洛莫司汀(CCNU)磺酸烷基酯 白消安
曲奥舒凡三氮烯类 达卡巴嗪含铂化合物 顺铂
卡铂植物生物碱类长春花生物碱类 长春新碱
长春碱
长春地辛
长春瑞滨紫杉醇类 紫杉醇
DocetaxolDNA拓扑异构酶抑制剂Epipodophyllins 依托泊苷
替尼泊苷
托泊替堪
9-氨基喜树碱
Campto irinotecan
Crisnatol丝裂菌素类丝裂菌素C 丝裂菌素C抗代谢药抗-叶酸类：DHFR抑制剂： 甲氨蝶呤
三甲曲沙IMP脱氢酶抑制剂： 麦考酚酸
噻唑呋林
利巴韦林
EICAR核苷酸还原酶抑制剂： 羟基脲
去铁胺嘧啶类：尿嘧啶类似物 5-氟尿嘧啶
氟尿苷
去氧氟尿苷
Ratitrexed胞嘧啶类似物 阿糖胞苷(ara C)
阿糖胞嘧啶
氟达拉滨嘌呤类似物： 巯嘌呤
硫鸟嘌呤激素疗法：受体拮抗剂：抗-雌激素 他莫昔芬
雷洛昔芬
甲地孕酮LHRH激动剂： 戈舍瑞林
醋酸亮丙瑞林抗雄激素： 氟他胺
比卡鲁胺维生素A类/deltoids维生素D3类似物 EB 1089
CB 1093
KH 1060光动力疗法 Vertoporfin(BPD-MA)
酞菁染料
光敏剂Pc4
脱甲氧基-hypocrellin A
(2BA-2-DMHA)细胞因子： 干扰素-α
干扰素-γ
肿瘤坏死因子其它：异戊二烯基化抑制剂： 洛伐他汀多巴胺能神经毒素： 1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子细胞周期抑制剂： staurosporine放线菌素类： 放线菌素D
放线菌素博来霉素 博来霉素A2
博来霉素B2
培洛霉素蒽环素类： 柔红霉素
多柔比星(adriamycin)
伊达比星
表柔比星
吡柔比星
佐柔比星
米托蒽醌MDR抑制剂： 维拉帕米Ca2+ATP酶抑制剂： thapsigargin
在另一些实施方案中，含有一种或更多种吡咯类化合物的组合物可以与放射疗法和/或与一种化疗剂或其组合一起给予，优选与一种或更多种尚未发现是对治疗癌症不应的化疗剂一起给予。吡咯类化合物可以给予接受过作为癌症治疗的手术的患者。
在另一个具体的实施方案中，本发明提供治疗或预防癌症的方法，所述癌症对用化疗和/或放射疗法的治疗显示出不应性。
在一个具体的实施方案中，含有一种或更多种吡咯类化合物的组合物可以与化疗或放射疗法同时给药。在另一个具体的实施方案中，化疗或放射疗法在给予本发明的组合物之前或之后给予，优选至少1小时、5小时、12小时、1天、1周、1个月，更优选几个月(例如最长可达3个月)后，给予本发明的治疗剂。
通过本领域已知的任何方法，可以实现化疗或放射疗法与本发明的组合物的同时或之前或之后给予。化疗剂优选以多个疗程给予，可以给予如上列出的化疗剂中的任何一种或其组合。至于放射疗法，根据所治疗的癌症类型，可以采用任何放射疗法的方案。例如，但决非限制，可以使用x-射线放疗；尤其对深部肿瘤可以采用高能兆伏(大于1MeV能量的照射)，而对于皮肤癌，可以使用电子束和/或直线电压(orthovoltage)x-射线。发射γ-射线的同位素，如镭、钴及其它元素的放射活同位素也可以给予暴露于照射的组织。
另外，本发明提供用本发明的组合物作为化疗或放射疗法的替代疗法治疗癌症或肿瘤疾病的方法，其中所述化疗或放射疗法已经证明是或可以证明是对接受治疗的患者有太大的毒性的，例如，引起不可接受的或不能忍受的副作用。用本发明的组合物治疗的患者可以任选用其它的癌症治疗方法如手术、放射疗法或化疗治疗，这取决于何种治疗被发现是可接受的或可忍受的。4.9.2.可治疗或预防的癌症和肿瘤疾病
可通过给予本发明的组合物治疗或预防的癌症或肿瘤疾病及相关疾病包括，但不限于表8中列出的那些疾病(对于这些疾病的综述，见Fishman等，1985，Medicine，第2版，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia)：
表8
癌症和肿瘤疾病白血病
急性白血病
急性淋巴细胞白血病
急性髓细胞白血病
成髓细胞的
前髓细胞的
骨髓单核细胞的
单核细胞
红白血病
慢性白血病
慢性髓细胞(粒细胞)白血病
慢性淋巴细胞白血病红细胞增多症淋巴瘤
霍奇金病
非霍奇金病多发性骨髓瘤瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症重链病实体瘤
肉瘤和瘤纤维肉瘤粘液肉瘤脂肉瘤软骨肉瘤骨肉瘤脊索瘤血管肉瘤内皮肉瘤淋巴管肉瘤淋巴管内皮肉瘤滑膜瘤间皮瘤Ewing氏瘤平滑肌肉瘤横纹肌肉瘤结肠癌胰腺癌乳腺癌卵巢癌前列腺癌鳞状细胞癌基细胞癌腺癌汗腺癌皮脂腺癌乳头状癌乳头状腺癌囊腺癌髓样癌支气管原癌肾细胞癌肝细胞癌胆管癌绒毛膜癌精原细胞癌胚性癌Wilms’肿瘤子宫颈癌子宫癌睾丸肿瘤肺癌小细胞肺癌膀胱癌上皮癌神经胶质瘤星形细胞瘤成神经管细胞瘤颅因管瘤室管膜瘤松果体瘤成血管细胞瘤听神经瘤少突神经胶质瘤脑膜瘤黑素瘤成神经细胞瘤视网膜神经胶质瘤
在特殊定的实施方案中，治疗或预防在卵巢、乳房、结肠、肺、皮肤、胰、前列腺、膀胱或子宫中的癌症、恶性肿瘤或异常增生的改变(如组织转化和发育异常)或过度增生性疾病。在另一些特定的实施方案中，治疗或预防肉瘤、黑素瘤或白血病。
在一个非常优选的实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防包括诸如前列腺(更优选激素-不敏感的)、成神经细胞瘤、淋巴瘤(优选滤泡或扩散的大B细胞(Diffuse Large B-cell))、乳腺(优选雌激素-受体阳性的)、结肠直肠、子宫内膜、卵巢、淋巴瘤(优选非-霍奇金病)、肺(优选小细胞)或睾丸(优选生殖细胞)的癌症。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物用于抑制由癌症或肿瘤如前列腺癌(更优选激素-不敏感的)、成神经细胞瘤、淋巴瘤(优选滤泡或扩散的大B细胞)、乳腺癌(优选雌激素-受体阳性的)、结肠直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、淋巴瘤(优选非-霍奇金病)、肺癌(优选小细胞)或睾丸癌(优选生殖细胞)衍生的细胞的生长。
在本发明的特定的实施方案中，本发明的组合物用于抑制细胞的生长，所述细胞衍生自在表8或本文中的癌症或肿瘤。4.9.3.病毒和病毒性感染的抑制的证实
采用本领域已知的或在此描述的各种测定法，可以证实吡咯类化合物在体外或体内抑制病毒或病毒感染的细胞的复制或感染性。在一些实施方案中，这样的测定方法可以使用一种细胞系的细胞或取自患者的细胞。在特定的实施方案中，在测定前或在测定期间，可以用病毒感染所述细胞。所述细胞可以与病毒接触。在其它一些实施方案中，所述测定可以使用无细胞的病毒培养物。
在一个实施方案中，通过使显示有病毒反应指征(如形成内含体)的培养细胞在体外与吡咯类化合物接触，并且将与吡咯类化合物接触的细胞的所述指征的水平与未有这样接触的细胞的所述指征的所述水平比较，可证实吡咯类化合物具有治疗或预防病毒性疾病的活性，其中在所述接触细胞中的低水平表示吡咯类化合物具有治疗或预防病毒性疾病的活性。可用于这类测定的细胞模型包括，但不限于T淋巴细胞的病毒性感染(Selin等，1996，J.Exp.Med.183：2489-2499)；去分化的肝癌细胞的乙型肝炎感染(Raney等，1997，J.Virol.71：1058-1071)；培养的唾液腺上皮细胞的病毒性感染(Clark等，1994，Autoimmunity 18：7-14)；CD4+淋巴细胞系的同步HIV-1感染(Wainberg等，1997，Virology 233：364-373)；呼吸道上皮细胞的病毒性感染(Stark等，1996，Human Gene Ther.7：1669-1681)；及NIH-3T3细胞的兼嗜性逆转录病毒感染(Morgan等，1995，J.Virol.69：6994-7000)。
在另一个实施方案中，通过在动物模型中将所述吡咯类化合物给予患有病毒性感染症状(如特征性的呼吸症状)的试验动物或者不表现出病毒感染和随后用引发病毒反应的药物攻击的试验动物，并测定给予所述吡咯类化合物后病毒反应的变化，可以证实吡咯类化合物具有治疗或预防病毒性疾病的活性，其中所述病毒性反应的减轻或所述病毒反应的预防表明，吡咯类化合物具有治疗或预防病毒性疾病的活性。可以用于这样的测定的动物模型包括，但不限于用于呼吸道病毒感染的豚鼠(Kuklacz和Knippenberg，1995，Inflamm.Res.44：105-110)；用于流感病毒感染的小鼠(Dobbs等，1996，J.Immunol.157：1870-1877)；用于呼吸道合胞病毒感染的羔羊(Masot等，1996，Zentralbl.Veterinarmed.43：233-243)；神经营养病毒感染的小鼠(Bama等，1996，Virology 223：331-343)；用于麻疹感染的仓鼠(Fukuda等，1994，Acta Otolaryngol.Suppl(Stockh.)514：111-116)；用于脑心肌炎感染的小鼠(Hirasawa等，1997，J.Virol，71：4024-4031)；及用于巨细胞病毒感染的小鼠(Orange和Biron，1996，J.Immunol.156：1138-1142)。在本发明的某些实施方案中，对试验动物、病毒或病毒感染的细胞给予一种以上的吡咯类化合物。4.9.4.病毒和病毒性感染
可通过给予本发明的组合物来治疗或预防的病毒和病毒性感染包括，但不限于在表9中列出的那些，包括(但不限于)DNA病毒如乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒；细小病毒如腺-相关病毒和巨细胞病毒；乳多空病毒如乳头瘤病毒、多瘤病毒和SV40；腺病毒；疱疹病毒如I型单纯疱疹病毒(HSV-I)、II型单纯疱疹病毒(HSV-II)和Epstein-Barr病毒；痘病毒如天花病毒和牛痘苗病毒；及RNA病毒如I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)、II型人免疫缺陷病毒(HIV-II)、I型人T-细胞亲淋巴病毒(HTLV-I)、II型人T-细胞亲淋巴病毒、流感病毒、麻疹病毒、狂犬病病毒、仙台病毒、小核糖核酸病毒如脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、鼻病毒、呼肠孤病毒、披膜病毒如风疹病毒(德国风疹)和塞姆利基森林病毒、虫媒病毒，及甲型肝炎病毒。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防与表9中所列的病毒有关的病毒性感染。在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物用于抑制表9中所列的病毒的复制或感染性。在又一个优选的实施方案中，本发明的一种或更多种吡咯类化合物用于抑制被表9中所列的病毒感染的细胞生长。
表9疱疹病毒： EBV
HHV-8(KSHV)
松鼠猴疱疹病毒(Herpesvirus saimiri)腺病毒： 所有毒株逆转录病毒： HIV-1和2
HTLV-I人乳头瘤病毒： HPV-所有毒株双节段RNA病毒：感染性胰坏死病毒其它： 非洲猪热病病毒(所有毒株)5.实施例
提出以下实施例以帮助理解本发明，并且当然不应该被认为是专门限制在此描述的和要求保护的本发明。本发明的这样的变化，包括目前已知的或以后出现的所有等同物的替代，都将在本领域技术人员的知识范围内，在制剂方面的改变或在实验设计中的细微变化，均被认为是落入结合在此的本发明范围内。实施例12-乙基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯
在氩气氛下，将吡咯2(R14为甲基，m为1；2-乙基-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯)(1.0mmol)加入到在甲醇(5ml)中的1(4-甲氧基-2，2’-联吡咯-5-甲醛)(Boger和Patel，1988，J.Org.Chem.53：1405)(1.0mmol)中。将该溶液温热至接近该溶剂的沸点，同时维持加热，加入浓盐酸(10滴)。将该反应混合物在室温下静置，用薄层层析监测该反应的进程。当反应完成时，减压除去溶剂，用柱层析(中性氧化铝)纯化残留物，得到上面的标题化合物。实施例22-苄基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯
在氩气氛下，将吡咯2(R14为Ph，m为1；2-苄基-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯)(1.0mmol)的正戊烷(4ml)溶液加入到1(1.0mmol)的戊烷(5ml)溶液中。搅拌生成的溶液并在冰-水浴中冷却。加入磷酰氯(1.0mmol)，搅拌产生的混合物，直至经薄层层析测定反应完成。过滤收集产生的固体沉淀，用冷的戊烷洗涤，并加入到过量的、湿的氢氧化钙在戊烷(10ml)中的悬浮液中。剧烈混合所得的混合物，分离戊烷溶液，干燥(硫酸钠)、过滤并浓缩，得到上面的标题化合物的粗品混合物。将该粗品混合物经中性氧化铝层析纯化，得到上面的标题化合物。实施例34，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-1-乙基-2H-异吲哚
在氩气氛下，将吡咯40(R2为Et，R5为H，n为2；2-乙基-3，4-四亚甲基吡咯)(1.0mmol)的甲醇(2ml)溶液加入到1(4-甲氧基-2，2’-联吡咯5-甲醛)(1.0mmol)在甲醇(3ml)中的搅拌溶液中。将该溶液温热至接近该溶剂的沸点，同时维持加热，加入浓盐酸(10滴)。将该反应混合物在室温下静置，用薄层层析监测该反应的进程。当反应似乎完成时，减压除去溶剂，用层析(中性氧化铝)纯化残留物，得到上面的标题化合物。实施例44，5，6，7-四氢-3-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-5-甲基-1H-吲哚
按照实施例1中描述的方法，使吡咯57与1反应，得到上面的标题化合物。实施例5甲氧基-5-((5-(2-(2-甲基)-呋喃基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-2，2’-联-1H-吡咯
按照实施例1中描述的方法，使2-(2-(2-甲基)-呋喃基)-1H-吡咯(97)与1反应，得到上面的标题化合物。实施例61-(10-(甲苯磺酰基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-1(12)-烯-2-基)丁-1-醇的两种非对映异构体的制备
在3个大气压氢气下，氢化11(R14为正丙基，m为1；A.Fürstner等，J.Am.Chem.Soc.120，8305-8314，1998)(2.0mmol)在含有Ru2Cl4((S)-BINAP)2·NEt3(0.1mol)的乙醇(20ml)中的溶液。加热产生的混合物，直至等量的氢气被消耗。将该反应混合物冷却至室温，用氮气吹洗反应容器，减压除去溶剂。采用常规层析技术分离12(R14＝CH3CH2CH2，m＝1)的非对映异构体的混合物。实施例7硫代碳酸O-苯基酯O-(1-(10-(甲苯磺酰基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-1(12)-烯-2-基)丁基)酯的非对映异构体
将在二氯甲烷(10ml)中的氯代硫羰甲酸苯基酯(Phenylchlorothionoformate)(3.0mmol)和吡啶(2.0mmol)加入到得自实施例6的一种非对映体(1mmol)的溶液中。在冰浴温度及氩气氛下搅拌该溶液。于室温下搅拌该溶液30小时，此后用甲醇猝灭过量的试剂。浓缩生成的溶液，用高效液相层析纯化残留物，得到上面的标题化合物。实施例82-丁基-10-(甲苯磺酰基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-1(12)-烯的对映异构体的制备
将AIBN(0.20mmol)和氢化三-正丁基锡(2.0mmol)加入到实施例7的产物(1mmol)的甲苯(10ml)溶液中。于75℃搅拌该混合物，直至如薄层层析检测反应完成。减压除去溶剂，用高效液相层析纯化残留物，得到上面的标题化合物。实施例92-丁基-10-氮杂二环[7.2.1]十二-1(11)，9(12)-二烯的对映体的制备
在氩气氛及室温下，将1，3-二氨基丙烷(30ml)加入到氢化钾(10mmol)中。搅拌该混合物3小时。于-15℃，用1小时的时间将得到的混合物滴加到实施例8的产物(1mmol)的1，3-二氨基丙烷(15ml)溶液中。于-15℃搅拌该混合物3小时，然后小心倾入到冷水中。用乙酸乙酯提取含水相，干燥(硫酸钠)有机提取物，过滤并浓缩，得到上面的标题化合物的粗混合物。用常规层析方法纯化粗品混合物。实施例102-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯的对映体
采用实施例1中描述的方法，使实施例9的产物与1反应，得到上面的标题化合物。实施例11
与实施例10的对映体相对的2-丁基-11-((3-甲氧基-5-(1H-吡咯-2-基)-2H-吡咯-2-亚基)甲基)-10-氮杂二环[7.2.1]十二-9(12)，11-二烯的对映体
依照实施例7-10的方法，使经实施例6的方法得到的非对映体(但不用于实施例7)反应，得到上面的标题化合物。实施例12通过发酵的丁基-间环庚基灵菌红素原
将一份Bennett’s琼脂斜面培养的巴尔达氏链霉菌(Streptoverticillium baldacci)(ATCC号25189)接种到5份50ml的发酵培养基的培养物中。所述发酵培养基由10g大豆粉(Central Soya，Bellevue，OH)、20g葡萄糖、10g肉胨851C(Difco Laboratories，Detroit，MI)和5g氯化钠在1升自来水中组成(pH调至7.5)(J.Heterocycl.Chem.10：925-929，1973)。在约220rpm振摇下，将该培养物于28℃温育4天。然后将10ml上述培养物接种到20份500ml的培养物中，并在约220rpm振摇下，于28℃温育5天。
5天后，通过过滤收获细菌细胞，然后在3份1-升等分液的乙酸乙酯中机械匀浆。合并所有的提取物，并在减压蒸发至几乎完全干燥前使提取物与细胞碎片分开。在干燥提取物的同时，在分液漏斗中分开由己烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶水(1∶3∶3∶3比例)组成的1升分配-层析溶剂系统。
使干燥的提取物溶于该溶剂系统的上层溶剂中。然后加入该溶剂系统的底层，使得到的混合物在分液漏斗中振摇。然后弃去底层，真空完全干燥上面深红色层。使生成的残留物溶于约50ml甲苯中。
将残留物的甲苯溶液上样于250g己烷-填充氧化铝柱中。对各批使用新的氧化铝，小心不要使该柱干透。用1-2个体积的己烷洗涤该柱，以从提取物中除去任何甲苯或液体。随着用4-5个柱体积的己烷∶乙酸乙酯(9∶1比例)慢慢洗脱，收集各10-15ml的流分。将含有主要的红色带的洗脱液蒸发并使之溶于10-20ml二氯甲烷中。然后将溶解的洗脱物上样于一己烷-填充的200g硅胶(60-200目，Bayer，Pittsburgh，PA)柱中。用1-2个柱体积的己烷洗涤该柱，以从提取物中除去任何甲苯或液体。随着用4-5个柱体积的己烷∶乙酸乙酯(9∶1比例)慢慢洗脱，收集各10-15ml的流分。将含有粉红色带的洗脱液在真空下干燥，以提供上面的标题化合物，如NMR和MS所示，其纯度＞99％。实施例13
体外测定证明示例性吡咯类化合物丁基-间-环庚基灵菌红素原和乙基-间-环壬基灵菌红素原的抗-致癌作用
表10化合物 浓度(μM) 接触时间(h) 细胞毒性(％死亡细胞)
正常人乳房 MCF-乳腺癌 MBA-MB231
上皮细胞 细胞 乳腺癌细胞丁基-间- 0 72 5 24 20环庚基 0.25 72 5 70 64灵菌红素原 1.0 72 5 100 100
2.0 72 15 100 100乙基-间- 0 24 17 14 N.D.环壬基 0.2 24 10 45 N.D.灵菌红素原 1.0 24 9 62 N.D.
20 24 15 65 N.D.
方法
采用体外细胞毒性测定法证实丁基-间-环庚基灵菌红素原和乙基-间-环壬基灵菌红素原对致癌细胞(相对于正常细胞)的选择性毒性。将正常的和癌变的人乳房细胞以约70000-80000个细胞/孔的密度接种于24孔板上。将每种试验化合物以指定的浓度加入到细胞培养基中，于37℃，在CO2培养箱中温育指定的时间。温育后，收获细胞并使之接触台盼蓝染料；只有死细胞被染色(活细胞不被染色)并对细胞计数。
结果
细胞毒性测定显示，丁基-间-环庚基灵菌红素原选择性地杀死乳腺癌细胞(相对于正常乳房上皮细胞)。如在表10中所示，0.25μM浓度的丁基-间-环庚基灵菌红素原只引起5％的正常细胞的细胞死亡，而与之相比却引起70％和64％的癌细胞的细胞死亡。乙基-间-环壬基灵菌红素原具有类似的作用。这些结果显示，丁基-间-环庚基灵菌红素原和乙基-间-环壬基灵菌红素原，本发明的示例性的吡咯类化合物，为选择性的抗癌药。
本发明并不限制在实施例中公开的具体实施方案的范围内，这些实施例旨在作为对本发明的几个方面的说明，在功能方面等同的任何实施方案均在本发明的范围内。确实，除了在此所示的及描述的这些方面外，对本发明的各种修饰对本领域技术人员而言将是显而易见的并且均认为是落入所附的权利要求书的范围内。
引用了一些参考文献，其全部内容通过引用结合到本文中。