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取代的三唑并-哒嗪衍生物及由其制得的药物组合物
    本发明涉及一种取代的三唑并-哒嗪衍生物及其在治疗中的应用。更为具体地说，本发明涉及一种特殊取代的1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物，该物质为GABAA受体的配体，因而能用于治疗有害的精神状态。

    主要的抑制性神经介质的受体，γ-氨基丁酸(GABA)分为两大类：(1)GABAA受体，该受体为配体门控的离子通道超家族的成员和(2)GABAB受体，该受体可能是与G-蛋白结合的受体超家族的成员。自从编码个别GABAA受体亚单位的第一种cDNAs已被克隆以来，已知的哺乳动物家族成员的数量已增长至包括至少六种α亚单位、四种β亚单位、三种γ亚单位、一种δ亚单位、一种ε亚单位和两种ρ亚单位。

    尽管对GABAA受体基因族多样性的认识表明了我们对这种配体门控的离子通道地认识前进了一大步，但对于亚型多样性的认识程度仍处在初级阶段。已表明α亚单位、β亚单位、γ亚单位构成了形成通过cDNAs瞬间转染成细胞表述的全部功能的GABAA受体的最低要求。如上所述，δ亚单位、ε亚单位和ρ亚单位仍存在于GABAA受体群体中，但其存在的数量很小。

    有关受体大小和电子显微镜显形法的研究表明，与其它的配体门控的离子通道族成员相似，天然的GABAA受体以五聚物的形式存在。如果从所有的17种组成中选择至少一种α亚单位、一种β亚单位、一种γ亚单位，则可能存在10,000以上的五聚体亚单位的组合。而且，这种计算还忽略了在离子通道周围的亚单位的排列没有限制时可能存在的额外的排列(即，对于一个由五种不同亚单位组成的受体来说存在120种可能的变型)。

    在其它众多的受体亚型中的确实存在的受体亚型的组合包括α1β2γ2、α2β2/3γ2、α3βγ2/3、α2βγ1、α5β3γ2/3、α6βγ2、α6βδ和α4βγ。含一种α1亚单位的亚型组合存在于脑的大部分区域，并且认为其数量占了大鼠GABAA受体的40％以上。认为含有α2和α3亚单位的亚型组合分别约占大鼠GABAA受体的约25％和17％。含有α5亚单位的亚型组合主要在海马和皮层中得到表达，并且认为其代表了大鼠的4％的GABAA受体。

    所有已知的GABAA受体的一个特性是其存在大量的调节部位，其中之一为苯二氮(BZ)结合部位。BZ结合部位是研究最多的GABAA受体调节部位，它也是抗焦虑药如安定和羟基安定发挥功效的部位。在对GABAA受体基因族进行克隆之前，历史上曾根据放射性配体结合研究曾将苯二氮结合部位分成两种亚型BZ1和BZ2。已表明BZ1亚型在药理学上等同于含有与一个β亚单位和γ2结合的α亚单位的GABAA受体。这是数量最多的GABAA受体亚型，并且认为其几乎代表脑中所有GABAA受体的半数。

    其它两种主要的群体为α2βγ2和α3βγ2/3亚型。这些群体一起构成全部GABAA受体组成部分的另外约35％的组成。虽然BZ2亚型也许还包括某些含有α5的亚型组合，但如前述的放射性配体结合法表明，这些组合在药理学上似乎等同于BZ2亚型。由于尚不知其足量选择性的激动剂或拮抗剂，这些亚型的生理作用迄今为止仍不清楚。

    已认为作为α1βγ2、α2βγ2或α3βγ2亚单位处的BZ激动剂的试剂具有理想的抗焦虑特性。在GABAA受体的苯二氮结合部位作为BZ激动剂的调节剂化合物是指下文的“GABAA受体激动剂”。α1的选择性GABAA受体激动剂阿吡旦(alpidem)和唑吡旦(zolpidem)是临床处方中的催眼药，这表明至少有一些在BZ1结合部位发挥作用的已知的抗焦虑药物的镇静作用是通过含有α1亚单位的GABAA受体来进行调节的。因此认为与α2和/或α3亚单位的相互作用较与α1亚单位的相互作用更为容易的GABAA受体激动剂将有效地治疗焦虑症，并且其镇静作用的倾向较小。同样在α1处的拮抗剂或反激动剂可用于扭转由α1激动剂引起的镇静或催眠作用。

    因此本发明的化合物作为选择性的GABAA受体的选择性配体用于治疗和/或预防各种中枢神经系统的异常。这些异常包括焦虑异常如具有或不具有旷野恐惧症的惊慌异常；没有惊慌异常病史的旷野恐惧症；动物或其它恐惧症，包括社交恐惧症、过度强迫异常；紧张异常，包括外伤后和急性紧张异常和全身性或物质诱导性焦虑异常；神经衰弱症；惊厥；偏头痛；抑郁或双极性异常，如单发性或复发性的严重抑制异常、精神抑郁异常、双极I和双极II噪狂性异常和循环性精神病异常；精神病异常，包括精神分裂症、由于大脑局部缺血引起的神经恶化、注意力不集中的机能亢进异常和生理节奏异常如由于时差或倒班工作的结果造成的神经异常。

    进一步的GABAA受体的选择性配体对其有有效作用的异常包括疼痛和伤害性知觉(nociception)；呕吐，包括急性、慢性和预期的呕吐，尤其是由于化学疗法或放射疗法引起的呕吐，以及术后的反胃和呕吐；饮食异常，包括神经性厌食症和神经性贪食症；经期前综合症；肌肉痉挛(spasm or spasticity)，如在截瘫性患者身上的表现；和听觉丧失。GABAA受体的选择性配体也可以有效地作为在麻醉前的术前用药或次要治疗步骤如内窥镜检查、包括胃内窥镜检查。

    WO98/04559描述了一类取代的和7，8-环结合的1，2，4-三唑并[4，3，b]哒嗪衍生物，该物质被认为是一种用于治疗和/或预防神经异常包括焦虑和惊厥的GABAA受体的选择性配体。

    本发明提供了一种特殊的三唑并-哒嗪衍生物及其药学上可接受的盐，其在各种GABAA受体亚型处具有理想的结合性能。本发明的化合物对人体GABAA受体的α2和/或α3亚单位具有良好亲合力。本发明的化合物与α2和/或α3亚单位的作用较之与α1亚单位作用容易。实际上，就选择性效果来说，本发明的化合物对α2和/或α3亚单位(相对于α1亚单位而言)表现出功能选择性。

    本发明的化合物为在以下所述的测试中测得的与α2和/或α3亚单位结合亲合力(Ki)小于1nM的GABAA受体亚型配体。而且，就选择效果而言，本发明的化合物表现出与α2和/或α3亚单位(相对于α1亚单位)的功能选择性。进一步说，本发明的化合物具有令人感兴趣的药物动力学特性，尤其是其在改进口服生物利用度方面。

    本发明提供了式I的7-(1，1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪

    或其药学上可接受的盐。

    本发明的化合物包含在WO98/04559的一般性范围之中。但是上述的专利并没有公开式I的特定化合物或其药学上可接受的盐。

    为进行药用，上述的式I的化合物的盐可以是药学上可接受的盐。但是，其它的盐也可以用于制备式I的化合物或其药学上可接受的盐。适宜的式I的化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如这种盐可以由式I的化合物的溶液和药学上可接受酸如盐酸、硫酸、甲烷磺酸、反丁烯二酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、安息香酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液来制备。

    本发明也提供了一种用于治疗和/或预防焦虑症的方法，该方法包括给予需要接受此种治疗的患者有效量的上述式I的化合物或其药学上可接受的盐。

    本发明进一步提供了一种治疗和/或预防惊厥症(如在由于癫痫或相关异常疾病的患者身上)的方法，该方法包括给予需要接受此种治疗的患者上述有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。

    本发明的化合物对人体GABAA受体的α3亚单位的结合亲合力(Ki)采用下述的常规测试测得。本发明化合物对α3亚单位的结合亲合力(Ki)小于1nM。

    相对于在被稳定转染的表达有人体GABAA受体α1亚单位的重组细胞系中被激发的GABA EC20应答增强作用而言，本发明的化合物在被稳定转染的表达有人体GABAA受体α3亚单位重组细胞系中激发了选择性的GABA EC20应答的增强作用。

    GABA EC20在被稳定转染的表达有人体GABAA受体α3和α1亚单位的细胞系中的应答增强作用可以通过类似于在Wafford等，Mol.Pharmacol.，1996，50，670-678中所述方案的步骤进行常规的测定。该步骤适宜在采用被稳定转染的真核细胞，尤其是被稳定转染的小鼠Ltk-成纤维细胞的培养物的情况下进行。

    本发明的化合物在被升高和迷宫试验(elevated plus maze)中表现出阳性反应而在饮酒试验中表现出受控的抑制(参考Dawson等，Psychopharmacology，1995，121，109-117)，这表明其具有抗焦虑活性。而且，本发明的化合物实质上不具有镇静作用，这可以由反应敏感性(链牵拉)试验得出的适宜的结果中得到确认(参见Bayley等，J Psychopharmacol.，1996，10，206-213)。

    本发明的化合物还可表现出抗惊厥活性。这可以由其在根据Bristow等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.，1996，279，492-501中所述的类似的方法中具有阻断大鼠和小鼠身上戊四唑诱导的发作的能力而得到证实。

    由于本发明的化合物具有激发行为的效应，因而很清楚其为脑渗透性的，换句话说，这些化合物能穿过所谓的“血脑屏障”。本发明化合物的优点在于通过口服途径给药能发挥其有益的治疗活性。

    本发明也提供了含有一种或一种以上本发明化合物和与其结合的药学上可接受载体的药物组合物。本发明组合物优选为单元用药剂型如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、无菌的肠胃外溶液或悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂；可由口、肠胃外、鼻腔、舌下或直肠给药，或者吸入或吹入给药。如果制备固体组合物如片剂，则将主要的活性成分与药剂学载体例如常规的片剂组分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，其它的药剂学稀释液如水混合，从而形成含有均匀的本发明组合物或其药学上可接受盐的混合物的固体预制剂组合物。如果所述的这些预制剂组合物是均匀的，则意味着活性成分均匀地分散于整个组合物中从而使该组合物可以容易地被再分成等效的单元用药剂型如片剂、丸剂和胶囊。然后将这种固体预制剂组合物再分成上述约含有0.1-500mg本发明活性成分类型的单元用药剂型。典型的单元用药剂型含有1-100mg如1、2、5、10、25、50或100mg的活性成分。可以将该新组合物的片剂或丸剂进行包衣或以其他方式将其混合成具有延长作用优点的用药剂型。例如，这种片剂或丸剂可含有内层用药和外层用药组分，后者作为前者包膜的形式存在。可通过用于抑制在胃中分解和使内层组分完整地进入十二指肠或延迟释放的肠层将这两种组分分隔开。许多物质可用于这种肠层或包衣，包括多种聚合酸和聚合酸与虫漆、鲸蜡醇和乙酸纤维素等物质的混合物。

    用于口服或注射给药的含有本发明新组合物的液体剂型包括水溶液剂、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液、含有食用油如棉花子油、芝麻油、椰子油或花生油和酏剂和类似的药剂学载体的调味乳剂。含水悬浮液的适宜的分散剂或悬浮剂包括合成或天然树胶如黄芪胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、右旋糖苷、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或凝胶。

    在对焦虑症进行治疗时，适宜的用药水平约为每天0.01-250mg/kg，优选约为每天0.05-100mg/kg，尤其是约为每天0.05-5mg/kg。该化合物可以以每天1-4次的服法给药。

    可以采用以下方法制得上述式I化合物，该方法包括式III的化合物与式IV的化合物反应：其中L1代表适宜的离去基团。

    该离去基团L1一般为卤原子，尤其是氯。

    宜于在适宜的溶剂中，在碱存在下搅拌反应物进行化合物III和IV的反应。其代表性的实例是，溶剂为N，N-二甲基甲酰氨，而碱为强碱如氢化钠。优选溶剂为二甲基亚砜而碱为碳酸铯。更为优选的是溶剂为1-甲基-2-吡咯烷酮，而碱为氢氧化钠，这种情况下，在约0℃的温度下进行反应较适宜。

    上述式III的中间产物可以以下面方法制得：式V的化合物与基本等摩尔量的式VI的肼的衍生物反应

    其中的L1如以上所定义，L2代表适宜的离去基团；然后如果需要则通过常规的方法对所得的异构体混合物进行分离。

    典型的离去基团L2为卤原子，尤其是氯。在式V的中间产物中，离去基团L1和L2可以相同或不同，但适宜相同，优选都为氯。

    式V和VI之间的反应宜于在质子源如三乙胺盐酸盐存在下对反应物加热进行，一般是在回流状态下在惰性溶剂中如二甲苯或1，4-二氧杂环己烷中进行。

    可选择通过以下方法制得上述式III的中间产物：式VII的肼衍生物与式VIII的醛衍生物反应：

    其中的L1如上所定义，然后对由此得到的中间产物席夫碱进行环化。

    化合物VII和VIII的反应宜于在酸性条件如存在无机酸如盐酸的条件下进行。然后宜于通过在适宜的溶剂如醇溶剂如乙醇中，在升高的温度，典型地是在约60～70℃下采用氯化铁(III)的处理而对所得的席夫碱中间产物进行环化。

    上面式VII的中间产物可由以下方法制得：使上述定义的式V的适宜化合物和水合肼典型地是在异丁醇中在升高的温度如约90℃的温度条件下或在1，4-二氧杂环己烷中在溶剂回流的温度条件下进行反应；然后如果需要通过常规的方法将所得的异构体混合物进行分离。

    在一种可选择的方法中，上述式III的化合物是这样制得的：使上述定义的式VII的肼衍生物与式IX的化合物反应：

    其中Q代表活性羧酸酯部分；然后对由此得到的式X的肼衍生物进行环化：

    其中L1如上所定义。

    合适的反应性羧酸酯部分Q包括酯如C1-4的烷基酯，酸酐如与C1-4的链烷酸混合物的酐，酸性卤化物如酸性氯化物和酰基咪唑。Q适宜代表酸性氯化物部分。

    化合物VII和IX之间的反应可方便地在碱性条件下如存在三乙胺的条件下，适宜在惰性溶剂如二乙醚且一般在约0℃的温度下进行。然后宜于在下列条件下对所得的式X的化合物进行环化：在碱如三乙胺存在下，且适合在惰性溶剂如乙腈中和一般在约0℃的温度下，用1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷和三苯基磷进行处理。

    在一个优选的方法中，化合物VII和IX之间的反应是这样进行的：在约0℃的温度下在溶剂如1-甲基-2吡咯烷酮中将反应物混合；通过在约130℃的温度下对反应混合物加热从而对由此所得到的式X的化合物进行就地环化。

    如上所述，化合物V和水合肼或化合物VI之间的反应可能产生异构体产物的混合物，这取决于肼氮原子是否取代了离去基团L1或L2。因此，除了所需的式III或VII的产物，可能得到一定数量的另外的异构体，因此有必要通过常规的方法如色谱法对所得的异构体混合物进行分离。

    在另一种制备过程中，上述式I的化合物可以由以下方法制得，该方法包括：式XI的化合物(或它的1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-酮互变异构体)与式XII的化合物反应：其中L3代表适宜的离去基团；

    该离去基团L3宜为卤原子，一般为氯或溴。

    可方便地在适宜的溶剂中，一般为N，N-二甲基甲酰胺，在强碱如氢化钠存在下搅拌反应物进行化合物XII和XI的反应。

    上述式XI的中间产物可方便地通过上述定义的式III的化合物与碱金属氢氧化物如氢氧化钠的反应制得。该反应可方便地在惰性溶剂如含水1，4-二氧杂环己烷中，理想为在溶剂的回流温度下进行。

    在进一步的制备步骤中，上述式I的化合物可以由以下方法制得，该方法包括三甲基乙酸和式XIII化合物在存在硝酸银和过硫酸铵的条件下的反应。

    该反应可方便地在适宜的溶剂如在水或含水乙腈的条件下进行，可选择在酸性条件下如采用三氟乙酸或硫酸和典型地在升高的温度条件下进行。

    式XIII的中间产物对应于上述式I的化合物，其中在7位缺少叔丁基取代基，因此中间产物XIII可以由与上述用于制备式I化合物的那些类似的方法制得。

    在更进一步的制备过程中，上述式I的化合物可由以下方法制得，该方法包括式XIV的化合物与式XV的化合物在过渡金属催化剂存在下反应其中M代表-B(OH)2或-Sn(Alk)3，其中Alk代表C1-6的烷基，一般为n-丁基，而L4代表适宜的离去基团。

    离去基团L4为适宜的卤原子如溴。

    用于化合物XIV和XV之间反应的适宜的过渡金属催化剂包括二氯双(三苯基磷)-钯(II)或四(三苯基磷)钯(O)。

    化合物XIV和XV之间的反应可方便地在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，并且一般在升高的温度条件下进行。

    式XIV的中间产物可通过上述式IV的化合物与式XVI的化合物在与上述化合物III和IV反应的相似条件下进行反应制得，

    其中的L1和L4如上所定义。

    上述式IV的中间产物可以由EP-A-0421210所述的步骤或其相似的方法制得。适宜的方法在随后的实施例中予以描述。

    上述式V的中间产物可以由三甲基乙酸与式XVII的化合物在硝酸银和过硫酸铵存在下反应制得：

    其中L1和L2如上所述，反应条件与上述的三甲基乙酸和化合物XIII之间的反应条件类似。其中在化合物XVII中L1和L2都为氯，该反应宜于在三氟乙酸存在下进行。

    如果式VI、VIII、IX、XII、XV、XVI和XVII的起始物质无法从商业上获得，则它们可以由随后的实施例所述的类似方法或现有技术中已知的标准方法制得。

    在上述任一合成顺序中，有必要和/或希望对所涉及的任何分子上的敏感或活性基团进行保护。可采用常规的保护基团的方法进行保护，如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973和T.W.Greene &P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic synthesis，John Wiley & Sons，1991中描述的方法。可以在随后的步骤中采用现有技术中已知的方法方便地将保护基团除去。

    已经合成和表征了7-(1，1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的四种无水多晶型物、两种溶剂化物和一种二水合物。在搅拌成水中的悬浮物以后，所有的多晶型物和溶剂化物还原成热动力学上最稳定的形式，多晶型物A(见实施例3关于其制备和表征)。多晶型物A的二水合物是稳定的，但仅仅只是在提高湿度的条件下。

    以下的实施例阐明了本发明化合物的制备。

    本发明的化合物有效地抑制了[3H]-氟马西尼与含有在Ltk细胞中被稳定表达的α2和α3亚单位的人体GABAA受体的苯二氮结合部位结合。

    试剂

    ●磷酸盐缓冲盐水(PBS)

    ●测定缓冲液：10mM的KH2PO4，100mM KCl，pH7.4，室温

    ●测定缓冲液中的[3H]-氟马西尼(18nM用于α1β3γ2细胞，18nM用于α2β3γ2细胞，10nM用于α3β3γ2细胞)。

    ●测定缓冲液中的100μM氟硝安定

    ●在测定缓冲液(1浅盘到10ml)中被再次悬浮的细胞

    采集细胞

    从细胞中除去上清液。加入PBS(约20ml)。将细胞刮落并放置于50ml离心管中。采用另外10ml的PBS重复该步骤以确保大部分细胞已被除去。在台式离心器中以3000rpm的转速离心20分钟将细胞压成丸，然后如果需要进行冷冻。将球丸再悬浮于每细胞浅盘(25cm×25cm)10ml的缓冲液中。

    测定

    可在深的96-井盘或管道中进行。每个管道含有：

    ●300μl的测定缓冲液

    ●50μl的[3H]-氟马西尼(用于α1β3γ2的最终浓度：1.8nM，用于α2β3γ2：1.8nM，用于α3β3γ2：1.0nM)。

    ●若化合物溶于10％的DMSO(总量)中，则含50μl的缓冲液或溶剂载体(如10％的DMSO)；受试化合物或氟硝安定(用于测定非特定结合)，最终浓度10μM。

    ●100μl的细胞

    试样在40℃下培育1小时，然后采用Tomtec或Brandel细胞采集器将其过滤至GF/B过滤器上，接着采用3×3ml的冰冷的测定缓冲液洗涤。将过滤器干燥并采用液体闪烁计数法进行计数。如果采用液体闪烁计数法则预期的总结合数值为3000-4000dpm而非特异性结合数小于200dpm，如果采用meltilex固体闪烁法计数则结合总数为1500-2000dpm而非特异性结合数小于200dpm。采用非线性最小面积回归分析法测得结合参数，由此可以计算出每一受试化合物的抑制常数Ki。

    如果在上述的测定中对随后的实施例中的化合物进行测定，则发现该化合物用于置换人体GABAA受体的α2和/或α3亚单位上的氟马西尼的Ki值小于1nM。

    实施例1

    7-(1，1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪

    a)3.6-二氯-4-(1，1二甲基乙基)哒嗪

    将浓硫酸(53.6ml，1.0mol)小心地加入到在水中被搅拌的3，6-二氯哒嗪(50.0g，0.34mol)的悬浮物中。然后在加入三甲基乙酸(47.5ml，0.41mol)之前将混合物加热至70℃(内部温度)。在大约一分钟之后加入硝酸银(11.4g，0.07mol)的水(20ml)溶液。这导致反应混合物呈现乳状。然后在过20-30分钟之后加入过硫酸铵(230g，1.0mol)的水(0.63升)溶液。将内部温度升至约85℃。在加入期间，产物形成粘稠的沉淀物。在加入完全时将反应物再搅拌10分钟，然后让其冷却至室温。接着将该混合物倒入冰中并采用浓氨水(根据需要，加入更多的冰)以保持温度在10℃以下的条件下进行碱化。采用二氯甲烷(3×300ml)对水溶液进行萃取。将合并的提取物干燥(MgSO4)、过滤并蒸发得到55.8g的油状粗产物。以硅胶柱层析法，采用0-15％乙酸乙酯的正己烷溶液作为洗脱液对该产物进行纯化得到37.31g(53％)的所需化合物。标题化合物的数据为：1HNMR(360MHz，d6-DMSO)δ1.50(9H，s)，7.48(1H，s)；MS(ES+)m/e 205[MH]+，207[MH]+。

    b)6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-3-(2-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪

    将3，6-二氯-4-(1，1-二甲基乙基)哒嗪(20g，0.097mol)、2-氟苯酰肼(22.6g，0.145mol)和三乙胺盐酸盐(20g，0.0145mol)在正己烷(1.2升)中的混合物在氮气流下搅拌加热回流4天。在冷却下真空除去挥发物并用二氯甲烷(200ml)将残留物磨碎、过滤和在真空中浓缩。采用硅胶柱层析法，用0％-25％的乙酸乙酯/二氯甲烷进行洗脱来纯化残留物从而得到白色固状的标题化合物。该标题化合物的数据为：1H NMR(360MHz，CDCl3)δ1.57(9H，s)，7.26-7.35(2H，m)，7.53-7.60(1H，m)，7.89-7.93(1H，m)，8.17(1H，s)；MS(ES+)m/e305[MH]+，307[MH]+。

    c)(2-乙基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇

    室温下在15分钟内向1，2，4-三唑(10g，0.145mol)DMF(150ml)溶液中分批加入氢化钠(6.4g  60％的油状分散体，0.16mol)。在加入完成时，将反应混合物冷却至室温，然后在冰浴中冷却，在10分钟内滴加碘乙烷(14ml，0.174mol)。将反应混合物加热至室温并在搅拌三小时后在高真空下除去溶剂以留下残留物且被分配在水(300ml)和乙酸乙酯(3×300ml)中。用饱和盐水清洗合起来的有机层，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩成油状残留物，采用蒸馏法(120℃，～20mmHg)对该残留物进行纯化以得到掺有～15％DMF(2.4g)的1-乙基-1，2，4-三唑。将粗产物(2.4g，0.025mol)溶解于干燥的THF(35ml)中，冷却至-40℃并在20分钟内缓慢加入n-丁基锂(16.2ml 1.6M的正己烷溶液，0.026mol)，并保持温度恒定。然后将DMF(2.03ml，0.026mol)加入并在15分钟后将反应混合物于2小时内缓慢加热至室温。向反应混合物中加入甲醇(20ml)，然后加入硼氢化钠(1g，0.026mol)，将溶液搅拌14小时。真空下除去溶剂，将残留物分配于盐水(50ml)和二氯甲烷(6×50ml)中。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩成残留物，采用硅胶柱层析法，使用0-5％的甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂对该残留物进行纯化得到灰白色固体标题化合物(0.5g，3％)。该标题化合物数据为：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.48(3H，t，J＝7.3Hz)，4.25(2H，q，J＝7.3Hz)，4.75(2H，s)，5.14(1H，br，s)，7.78(1H，s)。

    d)7-(1，1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪。

    向(2-乙基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(0.094g，0.74mmol)和6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-3-(2-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(0.15g，0.49mmol)的DMF(10ml)溶液中加入氢化钠(0.024g 60％的油状分散体，1.1mol当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。之后，用水(80ml)稀释反应混合物，过滤收集沉淀的固体并在多孔漏斗中用水洗涤数次。在乙酸乙酯/正己烷中对该固体进行重结晶得到纯净的标题化合物(0.085g，44％)。该标题化合物数据为：1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.40-1.47(12H，m)，4.14(2H，t，J＝7.3Hz)，5.26(2H，s)，7.26-7.38(2H，m)，7.53-7.58(1H，m)，7.86-7.90(1H，m)，7.93(1H，s)，7.99(1H，s)；MS(ES+)m/e396[MH]+。元素分析发现C，61.02；H，5.45；N，24.75％。C20H22FN7O理论值C，60.75；H，5.61；N24.79％。

    实施例2

    7-(1，1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪：可选择的合成途径a)3.6-二氯-4-(1，1-二甲基乙基)哒嗪

    将在10升烧瓶中的二氯哒嗪(100g，0.67mol)、三甲基乙酸(96g，0.94mol)和水(800ml)的混合物顶端搅拌下加热至55℃得到两相溶液。一次性加入AgNO3(11.4g，0.134mol)的水(125ml)溶液得到不透明的溶液。一次性加入三氟乙酸(10.3ml，0.134mol)。将过硫酸铵(245g，1.07mol)溶于水(500ml)中，并在45-60分钟内滴加入至悬浮液中，释放出热量(一般温度升至75-80℃并可以由过硫酸盐的加入速度控制)。再在75℃保持一小时，然后冷却至室温。用异丁醇(1升)对反应混合物进行萃取并将含水层弃去。用水(250ml)洗涤有机层并将含水部分弃除。HPLC测定的产量为134g(97％)。将该异丁醇溶液就这样用于以下步骤。

    b)6-氯-5-(1，1-二甲基乙基)-哒嗪-3-基肼

    向装在3升的烧瓶中的步骤a得到的异丁醇溶液中加入水合肼(95ml，1.95mol)并在90℃下加热20小时。将反应混合物冷却至室温并弃去下面的含水层。用水(450ml)洗涤反应混合物并弃去含水部分。在减压下蒸馏该反应混合物直至产物开始结晶，然后加入1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(550ml)。继续蒸馏最终除去异丁醇。将该溶液就这样用于以下步骤。

    c)6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-3-(2-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪

    在保持内部温度＜5℃的条件下，将2-氟苯甲酰氯(103g，0.65mol)滴加至冷却的由步骤b得到(0℃)的NMP溶液中。在加入以后，将反应混合物在130℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温得到结晶的产物。在30分钟内滴加入水(1.3升)。将该稀浆冷却至10℃并过滤分离出固体，然后在减压下干燥，得到产物(145g，3，6-二氯哒嗪的产率为71％)。

    d)1-乙基-1，2，4-三唑

    将在无水THF(950ml)中的1，2，4-三唑(100.0g，1.45mol)冷却至0℃，然后一次性加入1，8-二氮杂双环并[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(220g，1.45mol)。将反应混合物搅拌30分钟直至观察到其完全溶解。在保持冰/水冷却浴的同时，在15分钟内滴加碘乙烷(317g，2.03mol)，内部温度升至30℃。室温下将反应物搅拌16小时，然后过滤除去DBU氢碘酸盐。将滤液就这样用于以下步骤。

    e)(2-乙基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇

    在固体CO2/丙酮稀浆浴中将前一步骤得到的搅拌液冷却至内部温度为-75℃。在保持内部温度小于-55℃的条件下，在25分钟内滴加己基锂(458ml 33％的己烷溶液)。反应混合物保持30分钟(温度下降至-75℃)，然后在保持内部温度低于-60℃的条件下于10分钟内滴加入纯DMF(108ml，1.39mol)。在将冷却浴除去之前将该反应混合物在-70℃下保持90分钟，在30分钟内将反应混合物加热至0℃。在10分钟内加入工业用甲基化酒精(340ml)。然后在保持内部温度低于6℃的条件下分批加入硼氢化钠(26.3g，0.695mol)。在加入之后将反应混合物加热至室温并在此温度下搅拌1小时。小心地加入2MH2SO4(200ml)迅速中止该反应，然后在室温下搅拌20小时。将反应混合物浓缩至675ml并一次性加入硫化钠(135g)。反应混合物加热至35℃并搅拌15分钟。用热(45℃)的异丁醇(2×675ml)对该溶液进行萃取。在减压下将合并后的有机组分浓缩至450ml，在此处结晶出产物。加入庚烷(1.125升)并在减压下将稀浆浓缩除去大部分的异丁醇。加入庚烷得到最终体积为680ml的稀浆。在冷却至0℃以后，过滤得到标题化合物(137g，由1，2，4-三唑计算为74％)。

    f)7-(1，1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪

    方法A

    将6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-3-(2-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(255g，0.819mol)、(2-乙基-2H-1，2，4三唑-3-基)甲醇(125g，0.983mol)和碳酸铯(640g，1.966mol)装入10升在顶上配有搅拌器的烧瓶中。一次性加入二甲基亚砜(2.5升)，然后在室温下搅拌反应混合物20小时。结晶产物。在45分钟内向搅拌的悬浮液中滴加入水(5l)，同时保持反应混合物的温度＜25℃。在冷却至10℃以后，过滤分离该产物并用水(1.75升)洗涤滤饼。50℃下进行真空干燥得到白色固体标题化合物(317g，98％)。

    方法B

    将6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-3-(2-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(10g，32.12mmol)和(2-乙基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇(5.01g，38.55mmol)装入到500ml在顶上配有搅拌器的烧瓶中。一次性加入NMP(100ml)，搅拌反应混合物直至完全溶解。将反应混合物冷却至0℃，一次性加入48％w/w的氢氧化钠溶液(4.02g，46mmol)。在0℃搅拌1小时以后，结晶产物。在15分钟内滴加入水(100ml)，并将该稀浆保持30分钟。过滤分离该产物并用水(100ml)洗涤滤饼。50℃下进行真空干燥得到白色固体标题化合物(12.50g，98％)。

    实施例3

    7-(1，1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的多晶型物和溶剂化物的制备和表征

    从所选择的有机溶剂中重结晶7-(1，1-二甲基乙基)-6-(2-乙基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲氧基)-3-(2-氟苯基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(下面称化合物I)，除非表明有其他方式，否则将所得固体在60℃下真空干燥过夜。然后采用光学显微镜法、微分扫描测热法(DSC)、热解重量分析法(TGA)和X-射线粉末衍射法(XRPD)对每一批进行表征。如表1所总结的，四种不同的无水多晶型物、一种水合物和两种溶剂化物得到表征。

                           表1：化合物I的多晶型物  多晶型物  重结晶溶剂    结晶晶形    M.P.℃A  甲醇  乙酸乙酯  乙腈  丙酮  乙酸/H2O长矩形或不规则形状    ca.186B  异丁醇长矩形或不规则形状    ca.181C  二甲基甲酰胺  四氢呋喃针状    ca.170D  异丙醇  异丁醇针状    ca.170甲醇溶剂化物  甲醇(空气干燥)不规则形状    ca.186乙醇溶剂化物  乙醇不规则形状    ca.186

    多晶型物A

    多晶型物A由不规则形状或长矩形的双折射性结晶组成。由于其在ca.186℃处熔解因而由DSC表现出主要的吸热作用。在某些制备实施例的情况下，这种熔解表明其内部发生了某些变化，典型地为在熔解吸附热作用中的出现肩角。多晶型物A为无水状态且在TGA法中不表现出损失。它具有独特的XRPD衍射图，其代表特征为在2θ≈7.3°处有两个波峰。

    多晶型物B

    多晶型物B由不规则形状或长矩形的双折射性结晶组成。由于其在ca.181℃处熔解因而由DSC表现出主要的吸热作用。多晶型物A为无水状态且在TGA法中不表现出重量损失。它具有独特的XRPD衍射图。

    多晶型物C

    多晶型物C由针状、双折射性结晶组成。多晶型物C的DSC热解曲线表明其在ca.170℃处有吸热作用，在ca.173℃处有放热作用，在ca.181℃处有小量的吸热作用，而在ca.186℃处由于熔解而表现吸热作用。在热解重量分析法中没有观察到它的损失。

    多晶型物D

    多晶型物D由针状、双折射性结晶组成。多晶型物D的XRPD衍射图的图形与多晶型物C类似。但是观察到了二者的重要差别，尤其在2θ＝9.861，15.113，18.015和22.224处有附加的峰。多晶型物D的DSC图形在ca.108℃处表现非常宽的放热作用，随后是在170℃和173℃处表现出如多晶型物C一样的吸热和放热作用。观察到主要的熔解在ca.181℃处，而在熔解吸热作用中发生了某些变化，其次要的熔解在186℃处。TGA法中没有察到损失。

    甲醇溶剂化物

    甲醇溶剂化物的DSC热解图在ca.157℃处由于甲醇的损失而表现出吸热作用，而在186℃处由于熔解而表现出吸热作用。在TGA法中观察到渐损直至ca.150℃处，在此处观察到梯状损失，这与DSC法观察到的吸热作用一致。该梯状损失在某些情况下包括多于一种的变化，其数量随重结晶样品而变化，并且似乎并不与化学计算的溶剂化物对应。但是，关于多晶型物A的甲醇蒸气吸附作用的研究表明有不同的半溶剂化物存在。该溶剂化物具有独特的XRPD衍射图。

    乙醇溶剂化物

    乙醇溶剂化物由其DSC热解曲线表明在ca.111℃处由于乙醇的损失而表现出吸热作用，而在ca.186℃处由于熔解而表现出吸热作用。TGA表明不同的重结晶样品的损失在ca.4和6.5％之间，并且不对应于化学计算的溶剂化物。其XRPD衍射图是独特的。

    多晶型物A的水合物

    图1显示了化合物I的多晶型物A在25℃时的吸附和解吸附等温图。这些湿蒸气吸附的研究表明在温度为25℃相对温度(RH)在80％以上时产生二水合物。发生了表示水合物形成的滞后现象，在ca.60％的RH以下时发生解吸附现象。

    图2并列显示了无水化合物I的多晶型物A和多晶型物A的二水化合物的XRPD衍射图。在多晶型物A的湿样品中得到的该二水合物的XRPD衍射图表明可观察到的这两种形式之间的显著差别。衍射的主要变化是在2θ＝11.2°处波峰的丧失，而在2θ＝11.9°和12.3°出现两个主峰。

    将化合物I多晶型物转化成多晶型物A

    在水中进行和浆，经过1-4天以后，上述所有的多晶型物和溶剂化物转化成多晶型物A，这表明它是在室温时的最为稳定的形式。由于化合物I的低水溶性因而这种转化缓慢，与此相关的是出现过量浆化的固体化合物。

    X-射线粉末衍射数据

    图3并列显示了无水化合物I的多晶型物A、B、C和D，多晶型物A的甲醇和乙醇溶剂化物和二水合物的XRPD衍射图。以下显示了与此相关的多种数据。化合物I的多晶型物A：X-射线粉末衍射数据角度2θ          d值     强度值   强度％    角度2θ          d值    强度值   强度％7.243     12.19523    2214    88.5      22.885     3.88289    195     7.87.559     11.68660    613     24.5      23.621     3.76351    307     12.38.601     10.27227    50      2         23.67      3.75587    256     10.29.694     9.11647     211     8.4       23.767     3.74068    253     10.110.703    8.25928     270     10.8      24.12      3.68684    102     4.111.027    8.01719     213     8.5       24.518     3.62778    281     11.211.239    7.86640     1464    58.5      25.223     3.52803    162     6.512.943    6.83420     2501    100       25.275     3.52082    185     7.413.441    6.58218     41      1.6       25.478     3.49324    808     32.314.497    6.10492     740     29.6      26.088     3.41292    2178    87.115.178    5.83251     1211    48.4      26.686     3.33787    86      3.415.376    5.75802     187     7.5       27.093     3.28857    138     5.515.42     5.74169     144     5.8       27.74      3.21330    186     7.415.854    5.58536     391     15.6      28.056     3.17789    87      3.516.081    5.50706     236     9.4       28.607     3.11788    248     9.916.134    5.48931     250     10        28.703     3.10770    155     6.216.419    5.39437     135     5.4       29.135     3.06255    131     5.216.76     5.28552     36      1.4       29.267     3.04911    284     11.417.165    5.16167     304     12.1      29.353     3.04034    193     7.717.199    5.15149     235     9.4       29.787     2.99703    71      2.817.24     5.13933     329     13.2      30.357     2.94205    106     4.217.355    5.10550     281     11.2      30.954     2.88666    38      1.518.556    4.77774     213     8.5       31.436     2.84343    52      2.118.829    4.70917     85      3.4       32.618     2.74309    163     6.519.27     4.60224     372     14.9      32.773     2.73047    161     6.519.499    4.54892     233     9.3       33.254     2.69202    64      2.620.203    4.39192     118     4.7       33.897     2.64245    66.4    2.720.635    4.30098     238     9.5       34.14      2.62417    162     6.521.584    4.11385     250     10        36.522     2.45827    53      2.121.689    4.09416     704     28.2      38.532     2.33459    40      1.621.867    4.06119     1621    64.8      38.859     2.31564    78      3.122.28     3.98692     154     6.2       39.594     2.27434    47      1.9化合物I的多晶型物B：X-射线粉末衍射数据角度2θ          d值     强度值    强度％    角度2θ          d值    强度值   强度％7.379     11.97023    651      49.2      20.179    4.39705    119     910.096    8.75424     481      36.4      20.9      4.24699    54      4.110.821    8.16974     1323     100       21.718    4.08884    1300    98.312.482    7.08575     61       4.6       22.285    3.98602    446     33.712.739    6.94328     149      11.3      22.96     3.87033    87      6.613.036    6.78588     194      14.7      23.304    3.81394    111     8.413.475    6.56586     123      9.3       24.018    3.70224    73      5.513.828    6.39890     69       5.2       24.459    3.63648    75      5.714.815    5.97480     322      24.3      25.081    3.54765    141     10.715.078    5.87109     307      23.2      25.837    3.44555    47      3.615.584    5.68147     86       6.5       26.204    3.39810    193     14.616.082    5.50675     391      29.6      27.078    3.29031    176     13.316.979    5.21789     147      11.1      28.449    3.13490    91      6.917.02     5.20548     163      12.3      28.889    3.08812    51      3.917.287    5.12570     257      19.4      29.84     2.99177    166     12.617.616    5.03052     72       5.4       29.922    2.98380    121     9.118.125    4.89033     83.1     6.3       30.227    2.95440    58      4.418.161    4.88081    129    9.7     31.94     2.79975    70.5    5.318.192    4.87269    143    10.8    32.837    2.72528    117     8.819.022    4.66174    69     5.2     33.295    2.68885    40      319.542    4.53891    119    9       34.407    2.60440    52      3.919.68     4.50748    70.5   5.3     38.876    2.31472    27      2化合物I的多晶型物C：X-射线粉末衍射数据角度2θ          d值    强度值   强度％   角度2θ          d值    强度值    强度％7.254     12.17653    25      0.6     24.647    3.60908    75        1.88.023     11.01169    798     19.3    24.961    3.56448    398       9.69.686     9.12421     4130    100     25.341    3.51181    182       4.410.489    8.42726     64      1.5     25.549    3.48378    617       14.910.813    8.17559     107     2.6     25.981    3.42671    832       20.111.277    7.83989     31      0.8     26.794    3.32466    328       7.912.193    7.25327     48      1.2     27.782    3.20863    166       412.961    6.82506     40      1       27.985    3.18576    158       3.814.357    6.16430     146     3.5     28.257    3.15573    241       5.814.497    6.10512     213     5.2     28.788    3.09868    257       6.215.225    5.81495     35      0.8     29.242    3.05164    322       7.816.007    5.53248     917     22.2    29.301    3.04560    322       7.816.545    5.35385     681     16.5    29.56     3.01950    111       2.716.951    5.22646     61      1.5     30.544    2.92444    158       3.817.672    5.01479     402     9.7     30.942    2.88768    70        1.718.337    4.83428     536     13      31.839    2.80834    156       3.818.578    4.77228     533     12.9    32.457    2.75628    157       3.819.396    4.57272     3486    84.4    32.745    2.73271    369       8.920.034    4.42851     57      1.4     34.246    2.61626    150       3.620.913    4.24430     193     4.7     34.979    2.56310    76        1.821.189    4.18959     1917    46.4    35.42     2.53225    74        1.821.523    4.12543     476     11.5    35.753    2.50941    92        2.221.876    4.05969     329     8       36.71     2.44615    91        2.222.654    3.92185     151     3.7     37.036    2.42537    145       3.523.207    3.82968     463     11.2    37.549    2.39339    137       3.323.238    3.82472     462     11.2    38.915    2.31247    74        1.824.316    3.65757     87      2.1     39.41     2.28456    166       4化合物I的多晶型物D：X-射线粉末衍射数据角度2θ          d值    强度值    强度％    角度2θ          d值    强度值    强度％8.024     11.00971   501      33.4      22.224    3.99690    414      27.69.664     9.14458    1501     100       22.654    3.92192    112      7.59.861     8.96259    502      33.5      23.22     3.82757    322      21.510.497    8.42115    38       2.5       24.052    3.69702    89       5.910.8      8.18489    229      15.3      24.313    3.65791    295      19.711.462    7.71362    40       2.7       24.948    3.56619    272      18.112.105    7.30563    216      14.4      25.3      3.51744    120      812.951    6.83035    573      38.2      25.543    3.48455    304      20.313.312    6.64558    107      7.1       25.977    3.42728    362      24.113.817    6.40392    39       2.6       26.036    3.41965    416      27.714.478    6.11305    282      18.8      26.789    3.32518    539      35.914.823    5.97145    76       5.1       27.479    3.24329    173      11.515.113    5.85746    162      10.8      27.754    3.21176    198      13.216        5.53485    396      26.4      28.019    3.18199    170      11.316.533    5.35742    774      51.6      28.261    3.15525    314      20.916.952    5.22613    72       4.8       28.478    3.13170    144      9.617.661    5.01784    509     33.9    28.809    3.09646    205    13.718.015    4.92003    479     31.9    29.257    3.05012    176    11.718.316    4.83994    545     36.3    29.83     2.99276    178    11.918.46     4.80255    512     34.1    30.533    2.92545    157    10.518.543    4.78110    498     33.2    30.904    2.89114    96     6.419.239    4.60966    196     13.1    31.818    2.81015    131    8.719.41     4.56957    775     51.6    32.454    2.75655    119    7.920.005    4.43493    158     10.5    32.744    2.73282    182    12.120.525    4.32367    82      5.5     33.654    2.66094    94     6.320.798    4.26748    386     25.7    34.22     2.61823    95     6.320.882    4.25060    416     27.7    34.526    2.59568    80     5.321.188    4.18982    1344    89.5    34.934    2.56632    99     6.621.509    4.12810    1313    87.5    36.998    2.42775    122    8.121.853    4.06378    296     19.7    37.545    2.39366    97     6.5化合物I的甲醇溶剂化物：X-射线粉末衍射数据角度2θ          d值     强度值    强度％   角度2θ           d值    强度值    强度％7.357     12.00677    9531     90.4     21.153     4.19677    224       2.17.608     11.61023    260      2.5      22.081     4.02236    10545     1009.616     9.19052     260      2.5      22.588     3.93327    526       59.755     9.05958     433      4.1      22.825     3.89290    1150      10.910.943    8.07881     1145     10.9     23.14      3.84065    362       3.411.274    7.84189     406      3.9      23.742     3.74460    291       2.812.36     7.15546     3517     33.4     24.295     3.66064    440       4.212.942    6.83511     472      4.5      24.818     3.58463    3357      31.812.981    6.81447     530      5        25.434     3.49921    933       8.814.42     6.13754     440      4.2      25.967     3.42863    2020      19.214.69     6.02552     3179     30.1     26         3.42428    2000      1915.196    5.82583     371      3.5      26.761     3.32860    402       3.815.651    5.65758     767      7.3      27.151     3.28169    230       2.215.913    5.56476     954      9        28.642     3.11415    273       2.616.507    5.36597     379      3.6      28.951     3.08162    298       2.816.539    5.35556     426      4        29.56      3.01950    1793      1716.871    5.25102     1070     10.1     30.365     2.94130    455       4.317.226    5.14355     237      2.2      31.319     2.85382    313       318.226    4.86354     372      3.5      32.074     2.78834    173       1.618.613    4.76331     112      1.1      32.739     2.73323    134       1.319.283    4.59933     291      2.8      33.77      2.65210    344       3.319.545    4.53827     195      1.8      35.185     2.54858    129       1.219.961    4.44452     1703     16.2     37.166     2.41715    145       1.420.675    4.29264     161      1.5      37.694     2.38454    218       2.1化合物I的乙醇溶剂化物：X-射线粉末衍射数据角度2θ          d值     强度值   强度％    角度2θ           d值    强度值    强度％7.357     12.00679   943      52.5      25.061     3.55045    462      25.79.541     9.26191    201      11.2      25.341     3.51184    1795     1009.809     9.00980    208      11.6      25.712     3.46196    290      16.210.951    8.07238    1365     76.1      26.055     3.41713    463      25.812.031    7.35019    1500     83.6      26.235     3.39415    401      22.412.499    7.07637    115      6.4       26.599     3.34857    178      9.914.158    6.25067    245      13.7      27.054     3.29329    159      8.914.707    6.01841    236      13.2      28.355     3.14498    311      17.315.719    5.63302    428      23.8      28.491     3.13034    190      10.615.899    5.56980    657      36.6      28.667     3.11154    150      8.416.304    5.43218    869     48.4    29.029    3.07353    142    7.916.895    5.24359    1076    60      29.658    3.00975    207    11.518.227    4.86334    500     27.9    29.819    2.99388    604    33.719.109    4.64073    148     8.2     30.421    2.93596    132    7.419.49     4.55085    1045    58.2    30.609    2.91837    133    7.420.998    4.22731    211     11.8    31.383    2.84817    131    7.321.177    4.19195    168     9.3     32.048    2.79050    154    8.621.982    4.04035    1230    68.6    32.116    2.78480    146    8.122.124    4.01471    1146    63.9    33.78     2.65134    233    1322.82     3.89385    904     50.4    35.079    2.55608    119    6.623.017    3.86082    475     26.5    35.267    2.54289    123    6.923.321    3.81127    295     16.5    36.866    2.43614    89     523.459    3.78909    282     15.7    37.84     2.37564    88     4.923.961    3.71094    701     39.1    39.182    2.29730    102    5.724.159    3.68094    1504    83.8    39.406    2.28477    104    5.8化合物I的多晶型物A水合物：X-射线粉末衍射数据角度2θ          d值     强度值   强度％    角度2θ          d值    强度值    强度％7.261     12.16414    447     100       18.657    4.75222    48.4     10.89.1       9.70988     25.6    5.7       18.779    4.72155    35.7     89.626     9.18058     31      6.9       18.859    4.70171    43.7     9.810.796    8.18860     283     63.2      19.276    4.60089    82       18.311.858    7.45707     170     38        19.504    4.54766    46       10.312.218    7.23806     51.8    11.6      20.22     4.38821    28       6.312.261    7.21317     79.4    17.7      20.655    4.29677    133      29.712.302    7.18922     78      17.4      21.68     4.09588    163      36.412.97     6.82039     173     38.7      21.86     4.06263    223      49.814.462    6.11993     132     29.5      22.316    3.98062    88.8     19.814.518    6.09637     138     30.8      22.537    3.94207    254      56.715.19     5.82798     229     51.2      22.579    3.93478    281      62.715.402    5.74824     114     25.6      22.901    3.88013    78       17.415.866    5.58141     222     49.6      23.673    3.75541    84       18.815.906    5.56750     196     43.9      24.507    3.62946    46       10.316.08     5.50763     102     22.7      25.469    3.49445    203      45.416.127    5.49137     117     26.1      26.087    3.41311    128      28.616.178    5.47423     112     25.1      27.754    3.21175    56       12.516.221    5.46004     78      17.4      28.613    3.11725    65       14.516.357    5.41482     65.9    14.7      29.291    3.04663    57       12.716.418    5.39480     71.3    15.9      29.935    2.98248    43       9.617.189    5.15467     146     32.6      32.747    2.73253    63       14.117.345    5.10866     105     23.5      34.176    2.62146    32       7.218.57     4.77428     71      15.9      38.848    2.31630    31       6.9