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(E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮的制备方法.pdf

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文档编号：8877791

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810084059.1 (22)申请日 2018.01.29 (71)申请人厦门云凡医药科技有限公司地址 361115 福建省厦门市火炬高新区（翔安）产业区强业楼402室 (72)发明人叶兆宝黄培培谢垠榕 (74)专利代理机构深圳市创富知识产权代理有限公司 44367 代理人江丽娇曾敬 (51)Int.Cl. C07C 45/74(2006.01) C07C 49/255(2006.01) (54)发明名称 (E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯。

2、-3-十酮的制备方法 (57)摘要 (E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮的制备方法，涉及药物化学领域，包括以下步骤： 1)将4-(4-羟基3-甲氧基苯基)-2-丁酮溶解于卤代烃溶剂中，室温下加入四氢吡咯或哌啶，反应15分钟至120分钟后； 2)加入正己醛的卤代烃溶液，反应2至24小时后； 3)加入无机碱溶液，反应1至24小时后，后处理即制得式(I)所示化合物；本发明采用无机碱等弱碱，在室温反应，总产率78以上。本发明的方法条件反应条件温和，操作简便，适合于工业化生产。权利要求书1页说明书4页 CN 108191625 A 201。

3、8.06.22 CN 108191625 A 1.一种(E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮，结构式( )的制备方法，包括以下步骤： 1)将4-(4-羟基3-甲氧基苯基)-2-丁酮溶解于卤代烃溶剂中，室温下加入四氢吡咯或哌啶；反应15分钟至120分钟后， 2)加入正己醛的卤代烃溶液，反应2至24小时后， 3)加入无机碱溶液，反应1至24小时后，后处理即制得式(I)所示化合物。 2.如权利要求1所述的制备方法，步骤1)所述四氢吡咯或哌啶为2-5当量。 3.如权利要求1所述的制备方法，所述卤代烃为二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、四氯化碳。 4.如权利要求1所。

4、述的制备方法，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，所述无机碱的用量为2-10当量。 5.如权利要求4所述的制备方法，所述无机碱溶液的质量分数为10至15。 6.如权利要求1所述的制备方法，步骤1)所述4-(4-羟基3-甲氧基苯基)-2-丁酮的制备工艺如下： A)将60g NaOH溶于350mL水中，冷却到10以下后，加入150mL丙酮，加入45.6g香兰素，室温反应过夜。冷却到0后，用浓HCl调pH1-2，有大量的黄色固体析出，在0下搅拌3h，过滤， B)将38.44g 4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-烯-2-丁酮溶于500mL乙醇中，搅拌下。

5、加入 500mL醋酸，在加入1.92g Pd/C，套上氢气球后换气三次，在室温下反应1小时后，过滤。权利要求书 1/1 页 2 CN 108191625 A 2 (E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮的制备方法技术领域 0001 本发明涉及药物化学领域，具体涉及(E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮的制备方法。背景技术 0002 Shogaol， (E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮，结构式( )，该化合物除了具有解热、镇痛的作用外，在止咳方面也有很好的效果。 0003 0004 目前报道过的合成该物质的。

6、方法主要有以下几种： 0005 Food Chemistry,2014,165,191-197报道以(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3- 烯-2-丁酮为原料，先后用正丁基锂和LDA处理后，再跟正己醛发生缩合反应，得到中间体 ()。然后用Pd/C氢化还原得到中间体()，最后在酸性条件下消除得到目标产物( )。合成路线如下： 0006 0007 专利EP1506958A1公开了另一种方法，以2-甲氧基-4-(2-甲酰基乙基)苯基苯甲酸酯为原料，在正丁基锂的作用下和结构式()反应，得到中间体()。然后在催化剂(PPh3) 4Pd的作用下，发生氧化和脱Ts保护，得。

7、到中间体()。经过皂化反应脱掉苯甲酰基，然后酸化得到目标产物shogaol，总收率41。合成路线如下：说明书 1/4 页 3 CN 108191625 A 3 0008 0009 结构式(VI)， (E)-1-对甲苯磺酰基-2-庚烯： 0010 0011 J.Org.Chem.1994,59,111-119报道了采用经过Witting反应的方法合成shogaol。原料先和反应得到Witting反应的前体，然后在碱Cs2CO3的作用下和正己醛反应，最后用硅胶脱去TBDMS保护基，得到中间体。经过三氟乙酸处理后，在苯中加热脱羧即得到目标产物，总收率49。合成路线如下。

8、： 0012 0013结构式()： 0014 在已公开的方法中，多使用正丁基锂或LDA，试剂遇水易着火，需要在严格的无水无氧条件下操作，且需要在-78下反应，无法放大量生产，且生产成本很高。发明内容 0015 为了解决现有技术存在的问题，本发明提供一种无需使用强碱且在室温下制备 (E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮的方法。 0016 本发明的技术方案如下： 0017 一种(E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮，结构式( )的制备方法，说明书 2/4 页 4 CN 108191625 A 4 0018包括以下步骤： 0019 1)将。

9、4-(4-羟基3-甲氧基苯基)-2-丁酮溶解于卤代烃溶剂中，室温下加入四氢吡咯(THP)或哌啶；反应15分钟至120分钟后， 0020 2)加入正己醛的卤代烃溶液，反应2至24小时后， 0021 3)加入无机碱溶液，反应1至24小时后，后处理即制得式(I)所示化合物。 0022 在一些实施例中，步骤1)所述四氢吡咯或哌啶约为2-5当量；在一些实施例中，所述卤代烃可选自二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、四氯化碳等。 0023 在一些实施例中，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠等，所述无机碱的用量为2-10当量，所述无机碱溶液的质量分数为10至15。 00。

10、24 在一些实施例中，步骤1)所述4-(4-羟基3-甲氧基苯基)-2-丁酮的制备工艺如下： 0025 A)将60g NaOH溶于350mL水中，冷却到10以下后，加入150mL丙酮，加入45.6g香兰素，室温反应过夜。冷却到0后，用浓HCl调pH1-2，有大量的黄色固体析出，在0下搅拌3h，过滤， 0026 B)将38.44g 4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-烯-2-丁酮溶于500mL乙醇中，搅拌下加入500mL醋酸，在加入1.92g Pd/C，套上氢气球后换气三次，在室温下反应1小时后，过滤。 0027 本发明所述制备(E)-1-(4-羟基-3-甲氧。

11、基苯基)-4-烯-3-十酮的方法，采用与现有技术不同的反应机理制备，采用无机碱等弱碱，在室温反应，总产率78以上。本发明的方法条件反应条件温和，操作简便，适合于工业化生产。具体实施方式 0028 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。 0029 实施例1 0030 0031 操作步骤： 0032 将60g NaOH溶于350mL水中，冷却到10以下后，加入150mL丙酮，加45.6g香兰素，室温反应过夜。冷却到0后，用浓HCl调pH1-2，有大量的黄色固体析出，在0下搅拌3h，过滤，。

12、用水洗涤滤饼3次，然后真空干燥8h得54.78g产品，收率95。 0033 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.44(d,J16.2Hz,1H),7.09-7.04(m,2H),6.92(d,J 8.2Hz,1H),6.58(d,J16.2Hz,1H),6.09(s,1H),3.92(s,3H),2.36(s,3H). 说明书 3/4 页 5 CN 108191625 A 5 0034 0035 操作步骤： 0036 将38.44g 4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-烯-2-丁酮溶于500mL乙醇中，搅拌下加入500mL醋酸，再加1.92g Pd/C，套上氢气球后换。

13、气三次，在室温下反应1小时后，过滤，滤液蒸去乙醇后加水，然后用乙酸乙酯萃取，分液,有机相分别用饱和NaHCO3溶液和水洗涤，减压除去溶剂，柱层析分离，得到无色液体31.07g，收率87。 0037 1H NMR(400MHz,CDCl3) 6.82(d,J8.0Hz,1H),6.69-6.64(m,2H),5.60(s,1H), 3.86(s,3H),2.84-2.80(m,2H),2.74-2.70(m,2H),2.13(s,3H). 0038 0039 操作步骤： 0040 将38.85g 4-(4-羟基3-甲氧基苯基)-2-丁酮溶于500mL二氯甲烷中，室温搅拌下。

14、加入26mL四氢吡咯(THP)，反应15min后，缓慢加入正己醛(15.65g，溶于100mL二氯甲烷)，继续反应18h，加100mL水，加16.00g NaOH(溶于100mL水)，室温搅拌3h后，分液。有机相加入3N HCl至pH2-3，分液，有机相水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到黄色油状物 45.52g， HPLC检测纯度为95.34。 0041 1H NMR(400MHz,CDCl3) 6.85-6.78(m,2H),6.70-6.67(m,2H),6.11-6.07(m, 1H),5.54(s,1H),3.86(s,3H),2.89-2.80(m,4H),2.19(q,J7.0,2H),1.48-1.41(m,2H), 1.34-1.26(m,4H),0.89(t,J7.0Hz,3H). 0042 以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。说明书 4/4 页 6 CN 108191625 A 6 。

摘要
申请专利号：	CN201810084059.1	申请日：	20180129
公开号：	CN108191625A	公开日：	20180622
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07C45/74,C07C49/255	主分类号：	C07C45/74,C07C49/255
申请人：	厦门云凡医药科技有限公司
发明人：	叶兆宝,黄培培,谢垠榕
地址：	361115 福建省厦门市火炬高新区（翔安）产业区强业楼402室
优先权：	CN201810084059A
专利代理机构：	深圳市创富知识产权代理有限公司	代理人：	江丽娇;曾敬
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内容摘要

(E)‑1‑(4‑羟基‑3‑甲氧基苯基)‑4‑烯‑3‑十酮的制备方法，涉及药物化学领域，包括以下步骤：1)将4‑(4‑羟基3‑甲氧基苯基)‑2‑丁酮溶解于卤代烃溶剂中，室温下加入四氢吡咯或哌啶，反应15分钟至120分钟后；2)加入正己醛的卤代烃溶液，反应2至24小时后；3)加入无机碱溶液，反应1至24小时后，后处理即制得式(I)所示化合物；本发明采用无机碱等弱碱，在室温反应，总产率78％以上。本发明的方法条件反应条件温和，操作简便，适合于工业化生产。

权利要求书

1.一种(E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮，结构式(Ⅰ)的制备方法，包括以下步骤：1)将4-(4-羟基3-甲氧基苯基)-2-丁酮溶解于卤代烃溶剂中，室温下加入四氢吡咯或哌啶；反应15分钟至120分钟后，2)加入正己醛的卤代烃溶液，反应2至24小时后，3)加入无机碱溶液，反应1至24小时后，后处理即制得式(I)所示化合物。 2.如权利要求1所述的制备方法，步骤1)所述四氢吡咯或哌啶为2-5当量。 3.如权利要求1所述的制备方法，所述卤代烃为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳。 4.如权利要求1所述的制备方法，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，所述无机碱的用量为2-10当量。 5.如权利要求4所述的制备方法，所述无机碱溶液的质量分数为10％至15％。 6.如权利要求1所述的制备方法，步骤1)所述4-(4-羟基3-甲氧基苯基)-2-丁酮的制备工艺如下：A)将60gNaOH溶于350mL水中，冷却到10℃以下后，加入150mL丙酮，加入45.6g香兰素，室温反应过夜。冷却到0℃后，用浓HCl调pH＝1-2，有大量的黄色固体析出，在0℃下搅拌3h，过滤，B)将38.44g4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-烯-2-丁酮溶于500mL乙醇中，搅拌下加入500mL醋酸，在加入1.92gPd/C，套上氢气球后换气三次，在室温下反应1小时后，过滤。

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及(E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮的制备方法。

背景技术

Shogaol，(E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮，结构式(Ⅰ)，该化合物除了具有解热、镇痛的作用外，在止咳方面也有很好的效果。

目前报道过的合成该物质的方法主要有以下几种：

Food Chemistry,2014,165,191-197报道以(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-烯-2-丁酮为原料，先后用正丁基锂和LDA处理后，再跟正己醛发生缩合反应，得到中间体(Ⅲ)。然后用Pd/C氢化还原得到中间体(Ⅳ)，最后在酸性条件下消除得到目标产物(Ⅰ)。合成路线如下：

专利EP1506958A1公开了另一种方法，以2-甲氧基-4-(2-甲酰基乙基)苯基苯甲酸酯为原料，在正丁基锂的作用下和结构式(Ⅵ)反应，得到中间体(Ⅶ)。然后在催化剂(PPh3)4Pd的作用下，发生氧化和脱Ts保护，得到中间体(Ⅷ)。经过皂化反应脱掉苯甲酰基，然后酸化得到目标产物shogaol，总收率41％。合成路线如下：

结构式(VI)，(E)-1-对甲苯磺酰基-2-庚烯：

J.Org.Chem.1994,59,111-119报道了采用经过Witting反应的方法合成shogaol。原料Ⅸ先和Ⅹ反应得到Witting反应的前体，然后在碱Cs2CO3的作用下和正己醛反应，最后用硅胶脱去TBDMS保护基，得到中间体Ⅺ。经过三氟乙酸处理后，在苯中加热脱羧即得到目标产物，总收率49％。合成路线如下：

结构式(Ⅹ)：

在已公开的方法中，多使用正丁基锂或LDA，试剂遇水易着火，需要在严格的无水无氧条件下操作，且需要在-78℃下反应，无法放大量生产，且生产成本很高。

发明内容

为了解决现有技术存在的问题，本发明提供一种无需使用强碱且在室温下制备(E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮的方法。

本发明的技术方案如下：

一种(E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮，结构式(Ⅰ)的制备方法，

包括以下步骤：

1)将4-(4-羟基3-甲氧基苯基)-2-丁酮溶解于卤代烃溶剂中，室温下加入四氢吡咯(THP)或哌啶；反应15分钟至120分钟后，

2)加入正己醛的卤代烃溶液，反应2至24小时后，

3)加入无机碱溶液，反应1至24小时后，后处理即制得式(I)所示化合物。

在一些实施例中，步骤1)所述四氢吡咯或哌啶约为2-5当量；在一些实施例中，所述卤代烃可选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等。

在一些实施例中，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠等，所述无机碱的用量为2-10当量，所述无机碱溶液的质量分数为10％至15％。

在一些实施例中，步骤1)所述4-(4-羟基3-甲氧基苯基)-2-丁酮的制备工艺如下：

A)将60g NaOH溶于350mL水中，冷却到10℃以下后，加入150mL丙酮，加入45.6g香兰素，室温反应过夜。冷却到0℃后，用浓HCl调pH＝1-2，有大量的黄色固体析出，在0℃下搅拌3h，过滤，

B)将38.44g 4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-烯-2-丁酮溶于500mL乙醇中，搅拌下加入500mL醋酸，在加入1.92g Pd/C，套上氢气球后换气三次，在室温下反应1小时后，过滤。

本发明所述制备(E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-烯-3-十酮的方法，采用与现有技术不同的反应机理制备，采用无机碱等弱碱，在室温反应，总产率78％以上。本发明的方法条件反应条件温和，操作简便，适合于工业化生产。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1

操作步骤：

将60g NaOH溶于350mL水中，冷却到10℃以下后，加入150mL丙酮，加45.6g香兰素，室温反应过夜。冷却到0℃后，用浓HCl调pH＝1-2，有大量的黄色固体析出，在0℃下搅拌3h，过滤，用水洗涤滤饼3次，然后真空干燥8h得54.78g产品，收率95％。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.44(d,J＝16.2Hz,1H),7.09-7.04(m,2H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.58(d,J＝16.2Hz,1H),6.09(s,1H),3.92(s,3H),2.36(s,3H).

操作步骤：

将38.44g 4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-烯-2-丁酮溶于500mL乙醇中，搅拌下加入500mL醋酸，再加1.92g Pd/C，套上氢气球后换气三次，在室温下反应1小时后，过滤，滤液蒸去乙醇后加水，然后用乙酸乙酯萃取，分液,有机相分别用饱和NaHCO3溶液和水洗涤，减压除去溶剂，柱层析分离，得到无色液体31.07g，收率87％。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.69-6.64(m,2H),5.60(s,1H),3.86(s,3H),2.84-2.80(m,2H),2.74-2.70(m,2H),2.13(s,3H).

操作步骤：

将38.85g 4-(4-羟基3-甲氧基苯基)-2-丁酮溶于500mL二氯甲烷中，室温搅拌下加入26mL四氢吡咯(THP)，反应15min后，缓慢加入正己醛(15.65g，溶于100mL二氯甲烷)，继续反应18h，加100mL水，加16.00g NaOH(溶于100mL水)，室温搅拌3h后，分液。有机相加入3N HCl至pH＝2-3，分液，有机相水洗涤一次，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到黄色油状物45.52g，HPLC检测纯度为95.34％。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.85-6.78(m,2H),6.70-6.67(m,2H),6.11-6.07(m,1H),5.54(s,1H),3.86(s,3H),2.89-2.80(m,4H),2.19(q,J＝7.0,2H),1.48-1.41(m,2H),1.34-1.26(m,4H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。