2-氨基-4-甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103524386 A (43)申请公布日 2014.01.22 CN 103524386 A (21)申请号 201310505346.2 (22)申请日 2013.10.24 C07C 311/06(2006.01) C07C 303/38(2006.01) (71)申请人 滨海白云化工有限公司 地址 224555 江苏省盐城市滨海县滨淮镇头 罾村 (72)发明人 秦振伟 刘琛 施云龙 陈国泉 朱炯 (74)专利代理机构 浙江杭州金通专利事务所有 限公司 33100 代理人 王桂名 (54) 发明名称 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的制备 方法 (57。

2、) 摘要 本发明涉及一种2-氨基-4-甲磺酰胺甲基苯 甲酸甲酯的制备方法， 以对苯二甲酸二甲酯为原 料， 经过硝化、 氨解、 脱水反应、 加氢还原、 磺酰化 5 步反应得到 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲 酯。本发明方法具有原材料易得， 反应条件温和、 收率高， 副产物少， 污染小等， 有效的解决了现有 甲磺胺磺隆制备过程中原材料价格昂贵， 条件苛 刻、 污染大等的难题。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103524386 A CN 10352。

3、4386 A 1/2 页 2 1. 一种 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的制备方法， 其特征在于包括下述步骤 ： （1） 硝化反应 ： 对苯二甲酸二甲酯在硫酸中用硝酸硝化得到 2- 硝基对苯二甲酸二甲 酯 ； （2） 氨解反应 ： 2- 硝基对苯二甲酸二甲酯与液氨的甲醇溶液反应得到 2- 硝基 -4- 甲酰 氨基苯甲酸甲酯 ； （3）脱水反应 ： 2- 硝基 -4- 甲酰氨基苯甲酸甲酯在脱水剂作用下反应得到 2- 硝 基 -4- 氰基苯甲酸甲酯 ； （4） 加氢反应 ： 2- 硝基 -4- 氰基苯甲酸甲酯在催化剂作用下反应得到 2- 氨基 -4- 亚甲 基氨基苯甲酸甲酯盐酸盐 ； 。

4、（5） 磺酰化反应 ： 2- 氨基 -4- 亚甲基氨基苯甲酸甲酯盐酸盐中滴加入甲基磺酰氯反应 得到 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯。 2.根据权利要求1所述的2-氨基-4-甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的制备方法， 其特征在 于 ： 步骤 （1） 中， 所述硝酸的质量浓度为 97%， 硫酸的质量浓度为 98%， 所述硝化反应温度控 制在025， 所述对苯二甲酸二甲酯、 97%硝酸、 98%硫酸的质量比为1 ： 0.40.8 ： 2.5 5。 3.根据权利要求1所述的2-氨基-4-甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的制备方法， 其特征在 于 ： 步骤 （2） 中， 所述液氨的质量浓度为 5 30%， 氨。

5、解反应温度控制在 0 25， 反应压力 0.3 1.0Mpa， 反应时间为 15 30h。 4. 根据权利要求 1 所述的 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的制备方法， 其特征 在于 ： 步骤 （3） 中， 所述脱水剂为三氯氧磷、 五氧化二磷或三氯化磷中的一种 ； 脱水反应控 制在回流状态， 反应时间为 1 5h， 脱水剂与 2- 硝基 -4- 甲酰氨基苯甲酸甲酯的质量比为 3 8 ： 1。 5.根据权利要求1所述的2-氨基-4-甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的制备方法， 其特征在 于 ： 步骤 （4） 中， 所述催化剂为雷尼镍催化剂、 氢氧化钯碳催化剂或钯碳催化剂中的一种 ； 2- 硝基 。

6、-4- 氰基苯甲酸甲酯在稀盐酸体系中进行加氢还原， 稀盐酸的质量浓度为 1 5%， 加氢反应温度控制在 10 50， 反应压力 0.5 4.0Mpa， 反应时间 1 8h， 所述催化剂 与 2- 硝基 -4- 氰基苯甲酸甲酯的质量比为 0.05 0.2 ： 1 ； 所述的稀盐酸中盐酸折百后与 2- 硝基 -4- 氰基苯甲酸甲酯的质量比为 0.15 0.5 ： 1。 6.根据权利要求1所述的2-氨基-4-甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的制备方法， 其特征在 于 ： 步骤 （5） 中， 磺酰化反应所采用的溶剂为 N,N- 二甲基乙酰胺、 N,N- 二甲基甲酰胺或乙 腈中的一种 ； 磺酰化反应温度控制在 1。

7、0以下， 滴加时间 0.2 2h， 反应时间 0.5 5h， 甲 基磺酰氯与 2- 氨基 -4- 氨基甲基苯甲酸甲酯盐酸盐的质量比为 0.4 1.6 ： 1。 7. 根据权利要求 6 所述的 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的制备方法， 其特征 在于 ： 磺酰化反应过程中加入一定量的碱性物质， 所述碱性物质为氢氧化钠、 碳酸钾、 三乙 胺或吡啶中的一种， 所述碱性物质与 2- 硝基 -4- 氨基甲基苯甲酸甲酯盐酸盐的质量比为 0.4 4 ： 1。 8.根据权利要求1所述的2-氨基-4-甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的制备方法， 其特征在 于包括下述步骤 ： （1） 硝化反应 ： 98% 硫酸。

8、 926.97g， 10 15温度下滴加入 97% 硝酸 200.72g 后， 分批 权 利 要 求 书 CN 103524386 A 2 2/2 页 3 加入对苯二甲酸二甲酯 300g， 控制反应温度在 15 20， 用 TLC 确认反应终点后， 经纯化 分离得 2- 硝基对苯二甲酸二甲酯 ； （2） 氨解反应 ： 300g 2- 硝基对苯二甲酸二甲酯中加入浓度为 10% 的液氨的甲醇溶液 1100g， 反应温度控制在 18 22， 反应压力 0.5Mpa， 反应时间为 25h ； 反应结束后， 经纯化 分离得 2- 硝基 -4- 甲酰氨基苯甲酸甲酯 ； （3） 脱水反应 ： 2- 硝基 -。

9、4- 甲酰氨基苯甲酸甲酯 100g， 三氯氧磷 500g， 回流下反应 3h， HPLC 确认终点， 反应结束后， 经纯化分离得 2- 硝基 -4- 氰基 - 苯甲酸甲酯 ； （4） 加氢反应 ： 2-硝基-4-氰基-苯甲酸甲酯18.5g， 钯碳催化剂1.33g， 35%HCl 10.0g， 水300ml， 反应压力1.82.0MPa， 反应温度控制在3040， 反应时间1.5h， 反应结束后， 经纯化分离得 2- 氨基 -4- 亚甲基氨基苯甲酸甲酯盐酸盐 ； （5） 磺酰化反应 ： 2- 氨基 -4- 亚甲基氨基苯甲酸甲酯盐酸盐 21.0g， 三乙胺 14.8g， 乙 腈400g， 搅拌， 。

10、慢慢滴加甲基磺酰氯11.5g， 温度控制在10以下， 反应时间1.5h， 反应结束 后， 经纯化分离得 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯。 权 利 要 求 书 CN 103524386 A 3 1/6 页 4 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种甲磺胺磺隆重要中间体的制备方法， 具体地说是涉及一种 2- 氨 基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的制备方法。 背景技术 0002 甲磺胺磺隆化学名称为 2-3-(4,6- 二甲氧基嘧啶 -2- 基 ) 脲磺酰 -4- 甲磺酰胺 甲基苯甲酸甲酯， 为德国拜耳作物科学公司研制的磺酰脲类除草剂，。

11、 其作用机理为通过抑 制乙酰乳酸合成酶而起作用， 杂草根和叶吸收其成分后在植株内传导使杂草停止生长， 而 后枯死， 药效试验表明该药对春小麦冬小麦的一年生禾本科杂草和牛繁缕等部分阔叶杂草 有较好的防效， 甲磺胺磺隆结构式如下 ： 现在制备甲磺胺磺隆的方法主要以拜耳专利为主， 有关其主要中间体 2- 氨基 -4- 甲 磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的制备方法较少。现有路线报道多为拜耳的专利的介绍， 或者在拜 耳路线上的简单的衍生。拜耳专利采用 4- 氰基 -2- 硝基苯甲酸甲酯为原料， 通过催化加氢 得到 3- 氨基 -4- 甲氧基羰基苄基胺， 然后以二乙基乙酰胺为溶剂制备 2- 氨基 -4- 甲磺酰 胺。

12、甲基苯甲酸甲酯。由于 4- 氰基 -2- 硝基苯甲酸甲酯的原料获得较为困难， 有关合成方法 报道较少， 市场供应也较少， 因而导致甲磺胺磺隆价格相对较高 ； 一定程度上制约了甲磺胺 磺隆的推广。在拜耳专利中 4- 氰基 -2- 硝基苯甲酸甲酯加氢采用的催化剂为价格昂贵的 二氧化铂或者氢氧化钯碳， 加氢溶剂采用的是稀盐酸溶液， 导致催化剂损耗较高， 回收率较 低， 催化剂套用次数较少 ； 加氢得到的3-氨基-4-甲氧基羰基苯甲酸甲酯在N,N-二乙基乙 酰胺中反应， 由于 N,N- 二乙基乙酰胺沸点较高， 因而在生产上溶剂回收较为困难。 0003 刘安昌等在拜耳专利的基础上结合其他的文献制定了以对。

13、甲苯腈为原料经硝化、 氧化、 酯化、 加氢、 磺酰化的制备路线， 其中加氢还原与磺酰化沿用了拜耳的路线。其中 4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯的制备路线为4-氰基甲苯经过硝化、 氧化、 酯化三步， 由于原料 4- 氰基甲苯制备需要使用氰化物， 原料毒性、 生产过程中安全控制及废水、 废液对环境污染 较大， 因而该原料较难获得 ； 由4-氰基甲苯硝化得到4-甲基-3-硝基苯腈后再经重铬酸钾 / 硫酸体系氧化得到 4- 氰基 -2- 硝基苯甲酸， 文献报道收率为 46%， 收率较低 ； 同时该步氧 化由于采用了重铬酸钾 / 硫酸体系因而在反应过程放热严重， 较难大批量生产 ； 另外， 反应 后产生的废。

14、液中含有大量的铬盐， 对环境污染较大， 不利于环境保护， 由于以上原因甲磺胺 磺隆的发展与推广受到一定的阻碍， 一定程度上影响了产品的发展。 说 明 书 CN 103524386 A 4 2/6 页 5 发明内容 0004 为解决 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯制备收率低， 副产物多等问题， 本发 明提供了一种收率高、 污染小的 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的制备方法。 0005 本发明采用的技术方案是 ： 一种 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的制备方法， 包括下述步骤 ： （1） 硝化反应 ： 对苯二甲酸二甲酯在硫酸中用硝酸硝化得到 2- 硝基对苯二甲酸。

15、二甲 酯 ； （2） 氨解反应 ： 2- 硝基对苯二甲酸二甲酯与液氨的甲醇溶液反应得到 2- 硝基 -4- 甲酰 氨基苯甲酸甲酯 ； （3）脱水反应 ： 2- 硝基 -4- 甲酰氨基苯甲酸甲酯在脱水剂作用下反应得到 2- 硝 基 -4- 氰基苯甲酸甲酯 ； （4） 加氢反应 ： 2- 硝基 -4- 氰基苯甲酸甲酯在催化剂作用下反应得到 2- 氨基 -4- 亚甲 基氨基苯甲酸甲酯盐酸盐 ； （5） 磺酰化反应 ： 2- 氨基 -4- 亚甲基氨基苯甲酸甲酯盐酸盐中滴加入甲基磺酰氯反应 得到 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯。 0006 优选地， 步骤 （1） 中， 所述硝酸的质量浓度为 。

16、97%， 硫酸的质量浓度为 98%， 所述硝 化反应温度控制在 0 25， 所述对苯二甲酸二甲酯、 97% 硝酸、 98% 硫酸的质量比为 1 ： 0.4 0.8 ： 2.5 5。 0007 优选地， 步骤 （2） 中， 所述液氨的质量浓度为 5 30%， 氨解反应温度控制在 0 25， 反应压力 0.3 1.0Mpa， 反应时间为 15 30h。 0008 优选地， 步骤 （3） 中， 所述脱水剂为三氯氧磷、 五氧化二磷或三氯化磷中的一种 ； 脱水反应控制在回流状态， 反应时间为 1 5h， 脱水剂与 2- 硝基 -4- 甲酰氨基苯甲酸甲酯 的质量比为 3 8 ： 1。 0009 优选地， 。

17、步骤 （4） 中， 所述催化剂为雷尼镍催化剂、 氢氧化钯碳催化剂或钯碳催化 剂中的一种 ； 2- 硝基 -4- 氰基苯甲酸甲酯在稀盐酸体系中进行加氢还原， 稀盐酸的质量浓 度为 1 5%， 加氢反应温度控制在 10 50， 反应压力 0.5 4Mpa， 反应时间 1 8h， 所 述催化剂与 2- 硝基 -4- 氰基苯甲酸甲酯的质量比为 0.05 0.2 ： 1 ； 所述的稀盐酸中盐酸 折百后与 2- 硝基 -4- 氰基苯甲酸甲酯的质量比为 0.15 0.5 ： 1。 0010 优选地， 步骤 （5） 中， 磺酰化反应所采用的溶剂为 N,N- 二甲基乙酰胺、 N,N- 二甲 基甲酰胺或乙腈中的一。

18、种 ； 磺酰化反应温度控制在10以下， 滴加时间0.22h， 反应时间 0.5 5h， 甲基磺酰氯与 2- 硝基 -4- 氨基甲基苯甲酸甲酯的质量比为 0.4 1.6 ： 1。 0011 优选地， 磺酰化反应过程中加入一定量的碱性物质， 所述碱性物质为氢氧化钠、 碳 酸钾、 三乙胺或吡啶中的一种， 所述碱性物质与 2- 硝基 -4- 氨基甲基苯甲酸甲酯的质量比 为 0.4 4 ： 1。 0012 优选地， 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的制备方法， 包括下述步骤 ： （1） 硝化反应 ： 98% 硫酸 926.97g， 10 15温度下滴加入 97% 硝酸 200.72g 后， 分。

19、批 加入对苯二甲酸二甲酯 300g， 控制反应温度在 15 20， 用 TLC 确认反应终点后， 经纯化 分离得 2- 硝基对苯二甲酸二甲酯 ； 说 明 书 CN 103524386 A 5 3/6 页 6 （2） 氨解反应 ： 300g 2- 硝基对苯二甲酸二甲酯中加入浓度为 10% 的液氨的甲醇溶液 1100g， 反应温度控制在 18 22， 反应压力 0.5Mpa， 反应时间为 25h ； 反应结束后， 经纯化 分离得 2- 硝基 -4- 甲酰氨基苯甲酸甲酯 ； （3） 脱水反应 ： 2- 硝基 -4- 甲酰氨基苯甲酸甲酯 100g， 三氯氧磷 500g， 回流下反应 3h， HPLC 。

20、确认终点， 反应结束后， 经纯化分离得 2- 硝基 -4- 氰基 - 苯甲酸甲酯 ； （4） 加氢反应 ： 2-硝基-4-氰基-苯甲酸甲酯18.5g， 钯碳催化剂1.33g， 35%HCl 10.0g， 水300ml， 反应压力1.82.0MPa， 反应温度控制在3040， 反应时间1.5h， 反应结束后， 经纯化分离得 2- 氨基 -4- 亚甲基氨基苯甲酸甲酯盐酸盐 ； （5） 磺酰化反应 ： 2- 氨基 -4- 亚甲基氨基苯甲酸甲酯盐酸盐 21.0g， 三乙胺 14.8g， 乙 腈400g， 搅拌， 慢慢滴加甲基磺酰氯11.5g， 温度控制在10以下， 反应时间1.5h， 反应结束 后， 。

21、经纯化分离得 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯。 0013 与本发明提供了新的制备 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的方法 ： 以对苯 二甲酸二甲酯为原料， 经过硝化、 氨解、 脱水反应、 加氢还原、 磺酰化 5 步反应得到高品质的 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯， 总收率达到了 50% 以上， 具有原料便宜易得， 工艺稳 定、 安全性好， 三废少等特点， 是一条比较适合工业化的路线。 0014 采用本发明提供的方法制备2-氨基-4-甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯， 具有反应条件 温和、 收率高， 副产物少， 污染小的提点， 有效的解决了现有 2- 氨基 -4- 甲磺酰。

22、胺甲基苯甲 酸甲酯制备过程中副产物多、 条件苛刻、 污染大等方面的难题。 具体实施方式 0015 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述， 但本发明的保护范围并不仅限于 此。 0016 实施例 1 （1） 2- 硝基对苯二甲酸二甲酯的制备 在 1000ml 四口瓶中投入 98% 硫酸 926.97g， 搅拌降温至 10 15， 缓慢滴加 97% 硝酸 200.72g ； 加毕， 保持 10 15分批加入对苯二甲酸二甲酯 300.0g， 约 30min 加毕， 控制反 应温度在 15 20， 保温 30 分钟后， 用 TLC 中控确认反应终点。反应结束后将物料缓慢 稀释至 1854g 冰水中，。

23、 搅拌析出白色固体 ； 搅拌 15 分钟后抽滤， 滤饼用 900ml 5% 氢氧化钠 水溶液漂洗， 然后用500ml水漂洗至中性 ； 将滤饼投入到3000ml四口瓶中， 加入1500g乙醇 进行重结晶 ： 首先升温至 50 55， 使固体全部溶解， 然后搅拌降温至 5以下使料充分 析出 ； 过滤， 抽滤干， 得潮品 382.5g， 60真空干燥得干品 351.2g 白色结晶体， 收率 95% （以 对苯二甲酸二甲酯计） ， 气相色谱含量 99%， 熔点 ： 73.8 75.5 （文献报道熔点为 ： 73 76） 。 0017 （2） 2- 硝基 -4- 甲酰氨基苯甲酸甲酯的制备 在 2000m。

24、l 高压釜中投入 2- 硝基对苯二甲酸二甲酯干品 300.0g， 加入浓度为 10% 的液 氨的甲醇溶液 1100g， 密闭高压釜， 充入一定的氮气至压力为 0.5Mpa， 然后控制反应釜内温 度为202保温反应25小时。 反应完成， 将反应液转移至10L四口瓶， 加入7Kg甲醇 ； 搅拌 升温至 60， 使料全部溶解 ； 然后将热的甲醇液稀释至 23kg 冰水中， 搅拌， 产品逐渐析出， 10保温1h至物料充分析出， 过滤， 滤饼用1000g水漂洗后， 抽干， 潮品354.9g， 60真空干 说 明 书 CN 103524386 A 6 4/6 页 7 燥得干品 230.6g， 收率 82.。

25、0%， GC 95%， 熔点 ： 164 165（文献报道 ： 167 170） 。 0018 （3） 2- 硝基 -4- 氰基 - 苯甲酸甲酯的制备 在 500ml 四口瓶中加入 2- 硝基 -4- 甲酰氨基苯甲酸甲酯 100g， 三氯氧磷 500g， 慢慢 升至回流， 温度至 75时开始回流， 反应液呈灰褐色， 继续升温至 105， 保温反应约 3.0h， HPLC 确认终点 （HPLC 原料 97%。 0019 （4） 2- 氨基 -4- 亚甲基氨基苯甲酸甲酯盐酸盐的制备 在 500ml 的高压釜中加入 2- 硝基 -4- 氰基 - 苯甲酸甲酯 18.5g， 钯碳催化剂 （5% Pd/ 。

26、C） 1.33g， 35%HCl 10.0g， 水 300ml， 密封反应釜， 氮气置换 3 次， 氢气置换 3 次， 充氢气至 1.8MPa， 先慢慢搅拌 20min， 然后加快搅拌， 反应明显， 温度明显上升， 最高可到 40， 保持 温度在 30左右， 通氢气至 2.0MPa， 反应约 1.5h， HPLC 确认终点。反应毕， 回收催化剂， 滤 液旋干， 加入80g乙酸乙酯在25左右搅拌0.51h， 过滤， 得到米黄色固体2-氨基-4-亚 甲基氨基苯甲酸甲酯盐酸盐 14.9g ； 收率 92.3% ； HPLC97%。 0020 （5） 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的制备 。

27、在1L的四口瓶中加入2-氨基-4-亚甲基氨基苯甲酸甲酯盐酸盐21.0g， 三乙胺14.8g， 乙腈 400g， 搅拌， 降温至 10以下， 慢慢滴加甲基磺酰氯 11.5g， ， 滴加时间 0.5h， 滴加过程 中会剧烈放热， 控制温度在 10以下， 保温 1.5h， TLC 中控， 反应毕， 过滤， 蒸除溶剂 （回收乙 腈） ， 有白色至淡黄色固体析出， 固体用 80ml 水 20 25搅拌洗涤然后过滤得到白色固体 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯 27.2g ； 收率 90.3% ； HPLC97%。 0021 实施例 2 （1） 2- 硝基对苯二甲酸二甲酯的制备 在 500ml 。

28、四口瓶中投入 98% 硫酸 285g， 搅拌降温至 10 15， 缓慢滴加 97% 硝酸 42g ； 加毕， 保持 10 15分批加入对苯二甲酸二甲酯 100.0g， 约 30min 加毕， 控制反应温度在 15 20， 保温 30 分钟后， 用 TLC 中控确认反应终点。反应结束后将物料缓慢稀释至 600g 冰水中， 搅拌析出白色固体 ； 搅拌15分钟后抽滤， 滤饼用300ml 5%氢氧化钠水溶液漂洗， 然 后用 300ml 水漂洗至中性 ； 将滤饼投入到 1000ml 四口瓶中， 加入 600g 乙醇进行重结晶 ： 首 先升温至 50 55， 使固体全部溶解， 然后搅拌降温至 5以下使料充。

29、分析出 ； 过滤， 抽滤 干， 得潮品 127.1g， 60真空干燥得干品 116.2g 白色结晶体， 收率 94.3%（以对苯二甲酸二 甲酯计） ， 气相色谱含量 99%， 熔点 ： 73.8 75.5（文献报道熔点为 ： 73 76） 。 0022 （2） 2- 硝基 -4- 甲酰氨基苯甲酸甲酯的制备 在500ml高压釜中投入2-硝基对苯二甲酸二甲酯干品100.0g， 加入浓度为15%的液氨 的甲醇溶液 200g， 密闭高压釜， 充入一定的氮气至压力为 0.5Mpa， 然后控制反应釜内温度 为 152保温反应 20 小时。反应完成， 将反应液转移至 5L 四口瓶， 加入 1800g 甲醇 。

30、； 搅 拌升温至 60， 使料全部溶解 ； 然后将热的甲醇液稀释至 7kg 冰水中， 搅拌， 产品逐渐析出， 10保温 1h 至物料充分析出， 过滤， 滤饼用 500g 水漂洗后， 抽干， 潮品 109.4g， 60真空干 燥得干品 80.4g， 收率 85.1%， GC 95%， 熔点 ： 164 165（文献报道 ： 167 170） 。 0023 （3） 2- 硝基 -4- 氰基 - 苯甲酸甲酯的制备 说 明 书 CN 103524386 A 7 5/6 页 8 在 500ml 四口瓶中加入 2- 硝基 -4- 甲酰氨基苯甲酸甲酯 100g， 三氯氧磷 610g， 慢慢 升至回流， 保温。

31、反应 4h， HPLC 确认终点 （HPLC 原料 97%。 0024 （4） 2- 氨基 -4- 亚甲基氨基苯甲酸甲酯盐酸盐的制备 在 500ml 的高压釜中加入 2- 硝基 -4- 氰基 - 苯甲酸甲酯 20g， 氢氧化钯碳催化剂 1.2g， 35%HCl 28.6g， 水 300ml， 密封反应釜， 氮气置换 3 次， 氢气置换 3 次， 充氢气至 2MPa， 先慢慢搅拌 30min， 然后加快搅拌， 反应明显， 温度明显上升， 保持温度 30左右， 通氢气至 2.2MPa， 反应约 5h， HPLC 确认终点。反应毕， 回收催化剂， 滤液旋干， 加入 100g 乙酸乙酯在 25左右搅拌。

32、 1h， 过滤， 得到米黄色固体 2- 氨基 -4- 亚甲基氨基苯甲酸甲酯盐酸盐 16.5g ； 收率 94.6% ； HPLC97%。 0025 （5） 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的制备 在 1L 的四口瓶中加入 2- 氨基 -4- 亚甲基氨基苯甲酸甲酯盐酸盐 15g， 三乙胺 10g， N,N- 二甲基乙酰胺 400g， 搅拌， 降温至 10以下， 慢慢滴加甲基磺酰氯 22g， 滴加时间控制 在 1.5h， 滴加过程中会剧烈放热， 控制温度在 10以下， 保温 4h， TLC 中控， 反应结束后， 过 滤， 蒸除溶剂， 有白色至淡黄色固体析出， 固体用150ml水2025搅。

33、拌洗涤然后过滤得到 白色固体 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯 20.2g ； 收率 94% ； HPLC97%。 0026 实施例 3 （1） 2- 硝基对苯二甲酸二甲酯的制备 在 500ml 四口瓶中投入 98% 硫酸 430g， 搅拌降温至 10 15， 缓慢滴加 97% 硝酸 73g ； 加毕， 保持 10 15分批加入对苯二甲酸二甲酯 100.0g， 约 30min 加毕， 控制反应温度在 15 20， 保温 30 分钟后， 用 TLC 中控确认反应终点。反应结束后将物料缓慢稀释至 650g 冰水中， 搅拌析出白色固体 ； 搅拌15分钟后抽滤， 滤饼用360ml 5%氢氧化。

34、钠水溶液漂洗， 然 后用 300ml 水漂洗至中性 ； 将滤饼投入到 1000ml 四口瓶中， 加入 600g 乙醇进行重结晶 ： 首 先升温至 50 55， 使固体全部溶解， 然后搅拌降温至 5以下使料充分析出 ； 过滤， 抽滤 干， 得潮品 132.5g， 60真空干燥得干品 119.5g 白色结晶体， 收率 97%（以对苯二甲酸二甲 酯计） ， 气相色谱含量 99%， 熔点 ： 73.8 75.5（文献报道熔点为 ： 73 76） 。 0027 （2） 2- 硝基 -4- 甲酰氨基苯甲酸甲酯的制备 在500ml高压釜中投入2-硝基对苯二甲酸二甲酯干品100.0g， 加入浓度为20%的液氨。

35、 的甲醇溶液 190g， 密闭高压釜， 充入一定的氮气至压力为 0.5Mpa， 然后控制反应釜内温度 为 152保温反应 20 小时。反应完成， 将反应液转移至 5L 四口瓶， 加入 1700g 甲醇 ； 搅 拌升温至 60， 使料全部溶解 ； 然后将热的甲醇液稀释至 7kg 冰水中， 搅拌， 产品逐渐析出， 10保温 1h 至物料充分析出， 过滤， 滤饼用 500g 水漂洗后， 抽干， 潮品 116.6g， 60真空干 燥得干品 81.3g， 收率 86%， GC 95%， 熔点 ： 164 165（文献报道 ： 167 170） 。 0028 （3） 2- 硝基 -4- 氰基 - 苯甲酸甲。

36、酯的制备 在 500ml 四口瓶中加入 2- 硝基 -4- 甲酰氨基苯甲酸甲酯 100g， 三氯化磷 420g， 慢慢升 至回流， 保温反应 5h， HPLC 确认终点 （HPLC 原料 97%。 0029 （4） 2- 氨基 -4- 亚甲基氨基苯甲酸甲酯盐酸盐的制备 在 500ml 的高压釜中加入 2- 硝基 -4- 氰基 - 苯甲酸甲酯 20g， 雷尼镍催化剂 2.4g， 20%HCl 33g， 水 300ml， 密封反应釜， 氮气置换 3 次， 氢气置换 3 次， 充氢气至 2.5MPa， 先 慢慢搅拌 20min， 然后加快搅拌， 反应明显， 温度明显上升， 保持温度 25左右， 通氢。

37、气至 2.8MPa， 反应约 3.5h， HPLC 确认终点。反应毕， 回收催化剂， 滤液旋干， 加入 90g 乙酸乙酯在 25左右搅拌 1h， 过滤， 得到米黄色固体 2- 氨基 -4- 亚甲基氨基苯甲酸甲酯盐酸盐 16.4g ； 收率 93.8% ； HPLC97%。 0030 （5） 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯的制备 在 1L 的四口瓶中加入 2- 氨基 -4- 亚甲基氨基苯甲酸甲酯盐酸盐 15g， 吡啶 34.5g， N,N- 二甲基甲酰胺 400g， 搅拌， 降温至 10以下， 慢慢滴加甲基磺酰氯 19g， 滴加时间控制 在1h， 滴加过程中会剧烈放热， 控制温度在10以下， 保温4h， TLC中控， 反应结束后， 过滤， 蒸除溶剂， 有白色至淡黄色固体析出， 固体用 100ml 水 20 25搅拌洗涤然后过滤得到白 色固体 2- 氨基 -4- 甲磺酰胺甲基苯甲酸甲酯 19.8g ； 收率 92.3% ； HPLC97%。 说 明 书 CN 103524386 A 9 。