一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811023721.9 (22)申请日 2018.09.04 (71)申请人 华北制药河北华民药业有限责任公 司 地址 052165 河北省石家庄市经济技术开 发区海南路98号 (72)发明人 任峰石春利李庆伟贾全 张锁庆田洪年刘树斌魏宝军 于亚南 (74)专利代理机构 石家庄众志华清知识产权事 务所(特殊普通合伙) 13123 代理人 张明月 (51)Int.Cl. C07D 501/36(2006.01) C07D 501/12(2006.01) C07C 211/27。

2、(2006.01) C07C 209/00(2006.01) (54)发明名称 一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法 (57)摘要 本发明公开了一种头孢尼西二苄基乙二胺 盐的精制方法， 属于医药技术领域， 将头孢尼西 盐粗品用树脂离子交换后用脱色剂进行脱色处 理， 然后与转胺剂发生成盐反应， 再用沉淀剂析 晶后， 得到精制后的头孢尼西二苄基乙二胺盐。 本发明制备得到的头孢尼西二苄基乙二胺盐纯 度高、 杂质少、 色级低， 本发明的精制方法具有工 艺简单、 节能环保、 适合大规模工业化生产等优 点。 权利要求书1页 说明书9页 CN 109232610 A 2019.01.18 CN 109232。

3、610 A 1.一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法， 其特征在于： 将头孢尼西盐粗品用树脂 离子交换后用脱色剂进行脱色处理， 然后与转胺剂发生成盐反应， 再用沉淀剂析晶后， 得到 精制后的头孢尼西二苄基乙二胺盐。 2.根据权利要求1所述的一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法， 其特征在于： 所述 头孢尼西盐粗品为头孢尼西二苄基乙二胺盐粗品或头孢尼西钠粗品。 3.根据权利要求1所述的一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法， 其特征在于： 树脂 离子交换时， 先在溶析液中加入阳离子交换树脂， 再加入头孢尼西盐粗品， 在020下搅 拌至头孢尼西盐粗品完全溶解， 搅拌26h后滤除树脂， 再将水相与有机。

4、相分离， 保留水相进 行脱色处理， 滤除的树脂用水浸泡洗涤得洗液A， 浸泡树脂的水与头孢尼西盐粗品的质量比 为0.52:1。 4.根据权利要求3所述的一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法， 其特征在于： 所述 阳离子交换树脂为Amberlyst 15、 Amberlite IR-120、 Duolite ES-280、 Themax T-63或 Themax T-54中的任一种， 阳离子交换树脂与头孢尼西盐粗品的质量比为25:1； 所述溶析液为水与有机溶剂A的混合液， 有机溶剂A为二氯甲烷、 乙酸乙酯、 四氯化碳、 甲苯中的任一种或几种的混合， 溶析液中的水与头孢尼西盐粗品的质量比为38:1，。

5、 有机 溶剂A的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量克数比为0.52:1。 5.根据权利要求1所述的一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法， 其特征在于： 所述 脱色剂为活性炭、 白土或吸附树脂中的任一种， 脱色剂的质量为头孢尼西盐粗品的质量的5 10%， 脱色处理时温度为020， 脱色处理的时间为0.51h， 脱色处理结束后将脱色剂 过滤去除得到结晶液， 将脱色剂用洗液A进行洗涤得洗液B， 再将洗液B与结晶液合并后用于 成盐反应。 6.根据权利要求1所述的一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法， 其特征在于： 所述 转胺剂为溶于甲醇溶液中的N,N-二苄基乙二胺二乙酸， 甲醇溶液浓度为50100%， 。

6、甲醇溶 液的体积毫升数与N,N-二苄基乙二胺二乙酸的质量克数比为510:1， 转胺剂与头孢尼西 盐粗品的摩尔比为12:1。 7.根据权利要求1所述的一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法， 其特征在于： 成盐 反应时加入晶种为头孢尼西二苄基乙二胺盐， 粒径为100150 m， 晶种的质量为头孢尼西 盐粗品质量的0.10.5%。 8.根据权利要求1所述的一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法， 其特征在于： 成盐 反应后， 在成盐液中加入沉淀剂， 在2030下搅拌养晶13h， 转速150180转/min， 然后 降温至010搅拌养晶13h； 养晶结束后过滤， 将过滤得到的晶体先用水洗涤， 再用有机 。

7、溶剂B洗涤， 其中所述的有机溶剂B为甲醇、 丙酮、 乙醇、 乙腈、 异丙醇中的任一种， 洗涤用的 水与头孢尼西盐粗品的质量比为510:1， 有机溶剂B的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质 量克数比为510:1； 所述沉淀剂为固体的氯化钠、 氯化钾或液体的甲醇、 丙酮、 乙醇、 乙腈、 异丙醇中的一种， 固体沉淀剂与头孢尼西盐粗品的质量比为0.050.1:1,液体沉淀剂的体 积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量比为25:1。 9.根据权利要求1所述的一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法， 其特征在于： 在进 行脱色处理前， 向头孢尼西盐粗品中加入稳定剂， 稳定剂为亚硫酸、 亚硫酸氢钠、 亚硫酸钠 中的任一。

8、种， 稳定剂的质量为头孢尼西盐粗品的质量的0.10.5%。 权利要求书 1/1 页 2 CN 109232610 A 2 一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法 技术领域 0001 本发明涉及头孢菌素， 尤其是一种头孢尼西中间体的精制方法， 属于医药技术领 域。 背景技术 0002 头孢尼西钠化学名为(6R,7R)-7-(R)- -羟基苯乙酰胺基-8-氧代-3-1-磺酸 甲基-1H-四唑-5-基硫代甲基-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-羧酸二钠盐， 为 白色或类白色粉末或结晶性粉末， 在水中极易溶解， 在甲醇、 乙醇中极微溶解， 在乙醚中几 乎不溶， 其结构式如下： 0003 0。

9、004 头孢尼西钠是第二代头孢菌素， 通过抑制细菌细胞壁合成产生抗菌活性， 对革兰 氏阳性和阴性菌以及一些厌氧菌均有抗菌作用， 对大多数 -内酰胺酶稳定， 适用于敏感菌 引起下呼吸道感染、 尿路感染、 败血症、 皮肤软组织感染、 骨和关节感染， 也可用于手术预防 感染。 0005 临床使用的头孢尼西钠为注射粉针剂， 通常采用冻干法制备， 即由头孢尼西钠中 间体(头孢尼西二苄基乙二胺盐)经过离子交换树脂处理， 再经成盐反应、 冻干后直接得到 注射用头孢尼西钠成品制剂， 因此对头孢尼西钠中间体的质量要求很高。 0006 专利文献CN201110110824.0中公开了一种制备头孢尼西二苄基乙二胺盐。

10、的方法， 包括如下步骤： (1)将7-ACA-3-SMT在水和四氢呋喃中加入碱溶解， 再与D-(-)-甲酰基扁桃 酰氯反应； (2)反应液降温至-20以下加碱反应； (3)步骤(2)的反应液降温加盐酸调pH值 后， 与N,N-二苄基乙二胺二乙酸盐反应， 得到头孢尼西二苄基乙二胺盐。 该方法在制备头孢 尼西二苄基乙二胺盐过程中， 因酰化反应杂质残留量较大、 水解温度过高等问题而导致头 孢尼西二苄基乙二胺盐色级较深、 杂质含量超标， 无法用于制备注射用头孢尼西钠粉针剂， 或导致制得的头孢尼西钠成品质量不合格， 造成巨大的资源浪费和成本损失。 发明内容 0007 本发明需要解决的技术问题是提供一种头。

11、孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法， 制 备得到的头孢尼西二苄基乙二胺盐纯度高、 杂质少、 色级低， 本发明的精制方法具有工艺简 单、 节能环保、 适合大规模工业化生产等优点。 0008 为解决上述技术问题， 本发明所采用的技术方案是： 0009 一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法， 将头孢尼西盐粗品用树脂离子交换后 用脱色剂进行脱色处理， 然后与转胺剂发生成盐反应， 再用沉淀剂析晶后， 得到精制后的头 说明书 1/9 页 3 CN 109232610 A 3 孢尼西二苄基乙二胺盐。 0010 本发明的上述技术方案的进一步改进在于： 所述头孢尼西盐粗品为头孢尼西二苄 基乙二胺盐粗品或头孢尼西钠粗。

12、品。 0011 本发明技术方案的进一步改进在于： 树脂离子交换时， 先在溶析液中加入阳离子 交换树脂， 再加入头孢尼西盐粗品， 在020下搅拌至头孢尼西盐粗品完全溶解， 搅拌2 6h后滤除树脂， 再将水相与有机相分离， 保留水相进行脱色处理， 滤除的树脂用水浸泡洗涤 得洗液A， 浸泡树脂的水与头孢尼西盐粗品的质量比为0.52:1。 0012 本发明技术方案的进一步改进在于： 所述阳离子交换树脂为Amberlyst 15、 Amberlite IR-120、 Duolite ES-280、 Themax T-63或Themax T-54中的任一种， 阳离子交换 树脂与头孢尼西盐粗品的质量比为25。

13、:1； 所述溶析液为水与有机溶剂A的混合液， 有机溶 剂A为二氯甲烷、 乙酸乙酯、 四氯化碳、 甲苯中的任一种或几种的混合， 溶析液中的水与头孢 尼西盐粗品的质量比为38:1， 有机溶剂A的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量克数比 为0.52:1。 0013 本发明技术方案的进一步改进在于： 所述脱色剂为活性炭、 白土或吸附树脂中的 任一种， 脱色剂的质量为头孢尼西盐粗品的质量的510， 脱色处理时温度为020， 脱 色处理的时间为0.51h， 脱色处理结束后将脱色剂过滤去除得到结晶液， 将脱色剂用洗液 A进行洗涤得洗液B， 再将洗液B与结晶液合并后用于成盐反应。 0014 本发明技术方案的进一。

14、步改进在于： 所述转胺剂为溶于甲醇溶液中的N,N-二苄基 乙二胺二乙酸， 甲醇溶液浓度为50100， 甲醇溶液的体积毫升数与N,N-二苄基乙二胺二 乙酸的质量克数比为510:1， 转胺剂与头孢尼西盐粗品的摩尔比为12:1。 0015 本发明技术方案的进一步改进在于： 成盐反应时加入晶种为头孢尼西二苄基乙二 胺盐， 粒径为100150 m， 晶种的质量为头孢尼西盐粗品质量的0.10.5。 0016 本发明技术方案的进一步改进在于： 成盐反应后， 在成盐液中加入沉淀剂， 在20 30下搅拌养晶13h， 转速150180转/min， 然后降温至010搅拌养晶13h； 养晶结 束后过滤， 将过滤得到的。

15、晶体先用水洗涤， 再用有机溶剂B洗涤， 其中所述的有机溶剂B为甲 醇、 丙酮、 乙醇、 乙腈、 异丙醇中的任一种， 洗涤用的水与头孢尼西盐粗品的质量比为510: 1， 有机溶剂B的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量克数比为510:1； 所述沉淀剂为固体 的氯化钠、 氯化钾或液体的甲醇、 丙酮、 乙醇、 乙腈、 异丙醇中的一种， 固体沉淀剂与头孢尼 西盐粗品的质量比为0.050.1:1,液体沉淀剂的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量比 为25:1。 0017 本发明技术方案的进一步改进在于： 在进行脱色处理前， 向头孢尼西盐粗品中加 入稳定剂， 稳定剂为亚硫酸、 亚硫酸氢钠、 亚硫酸钠中的任一种， 。

16、稳定剂的质量为头孢尼西 盐粗品的质量的0.10.5。 0018 由于采用了上述技术方案， 本发明取得的技术进步是： 0019 本发明提供的一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法， 制备得到的头孢尼西二 苄基乙二胺盐纯度高、 杂质少、 色级低， 本发明的精制方法具有工艺简单、 节能环保、 适合大 规模工业化生产等优点。 0020 本发明将头孢尼西盐粗品经树脂离子交换、 脱色、 成盐、 结晶制备得到头孢尼西二 苄基乙二胺盐， 而传统通常采用合成的方法制备头孢尼西二苄基乙二胺盐， 由于操作步骤 说明书 2/9 页 4 CN 109232610 A 4 复杂， 过程不易控制， 得到的头孢尼西二苄基乙二胺。

17、盐纯度低， 影响后续使用。 本发明采用 的头孢尼西二苄基乙二胺盐精制工艺与传统的制备工艺相比， 原料易得， 制备工艺简单， 生 产过程容易控制， 无副产物生成， 得到的产品纯度高、 色级低。 0021 本发明以头孢尼西二苄基乙二胺盐粗品或头孢尼西钠粗品为原料， 在制备头孢尼 西二苄基乙二胺盐过程中， 常因酰化反应杂质残留量较大、 水解温度过高等问题而导致头 孢尼西二苄基乙二胺盐色级较深、 杂质含量超标， 无法用于制备注射用头孢尼西钠粉针， 或 者由于生产工艺控制等原因而导致制得的头孢尼西钠成品质量不合格。 不符合质量标准的 头孢尼西二苄基乙二胺盐或头孢尼西钠通常采用降级处理的方法， 其使用价值。

18、大大降低， 而本发明将不合格的头孢尼西二苄基乙二胺盐或头孢尼西钠进行精制处理， 得到纯度符合 质量要求的头孢尼西二苄基乙二胺盐， 进而制备成符合要求的临床使用的头孢尼西钠注射 粉针剂， 使不符合质量标准的头孢尼西二苄基乙二胺盐或头孢尼西钠的价值得到了充分的 利用， 节约生产成本。 0022 本发明在脱色处理前进行了树脂离子交换， 当阳离子交换树脂为Amberlyst 15、 Amberlite IR-120、 Duolite ES-280、 Themax T-63或Themax T-54中的任一种， 阳离子交换 树脂与头孢尼西盐粗品的质量比为25:1时， 树脂离子交换效果最好。 同时树脂可反复。

19、再 生使用， 使用时间长， 生产成本低。 本发明先将阳离子交换树脂和溶析液混合， 然后再加入 头孢尼西盐粗品， 当溶析液为水与有机溶剂的混合时， 既可以使头孢尼西盐粗品完全溶解， 又可以使头孢尼西盐粗品与树脂充分地进行离子交换， 当有机溶剂为二氯甲烷、 乙酸乙酯、 四氯化碳、 甲苯中的任一种或几种的混合， 水与头孢尼西盐粗品的质量比为38:1， 有机溶 剂的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量克数比为0.52:1时， 可有效降低树脂离子交换 时间。 当在020下搅拌， 吸附26h后， 既可以保证离子交换效果同时又能提高生产效 率。 滤除的树脂再用水浸泡洗涤， 可以将吸附在树脂表面的头孢尼西盐粗品洗。

20、下来， 当浸泡 树脂的水与头孢尼西盐粗品的质量比为0.52:1时， 能够保证头孢尼西盐粗品全部被洗下 来， 提高最终头孢尼西二苄基乙二胺盐的得率。 0023 本发明采用脱色附剂进行脱色， 可有效吸附除去头孢尼西盐粗品中的有色物质， 大大降低产品的色级。 当脱色剂为活性炭、 白土或吸附树脂中的任一种土， 脱色剂与头孢尼 西盐粗品的质量比为510， 脱色处理时温度为020， 脱色处理的时间为0.51h时， 脱色效果最好， 得到的产品色级低。 脱色剂加入量少， 则脱色效果不理想； 脱色剂加入量多， 则脱色剂会吸附产品， 从而导致最终产品得率下降。 脱色处理结束后对脱色剂进行洗涤时 使用的是洗涤过树脂。

21、的洗液， 可以将残留在脱色剂中的头孢尼西二苄基乙二胺盐洗脱下 来， 既节约洗液用量， 同时又提高了头孢尼西二苄基乙二胺盐的得率， 降低能耗， 节约成本。 0024 本发明在成盐反应时加入转胺剂， 可以使头孢尼西酸完全转化成头孢尼西二苄基 乙二胺盐， 当转胺剂为溶于甲醇溶液中的N,N-二苄基乙二胺二乙酸， 甲醇溶液浓度为50 100， 甲醇溶液的体积毫升数与N,N-二苄基乙二胺二乙酸的质量克数比为510:1， 转胺 剂与头孢尼西盐粗品的摩尔比为12:1时， 转化完全， 后续得到的晶体晶型好， 得率高。 甲 醇浓度过低， 则成盐后析出的晶体晶型和流动性均较差。 转胺剂加入过少， 则成盐不完全； 转。

22、胺剂加入过多， 则影响后续结晶操作。 0025 本发明在成盐反应时加入晶种， 可以加快结晶， 得到的晶体晶型好， 当晶种为头孢 尼西二苄基乙二胺盐， 粒径为100150 m， 晶种的质量为头孢尼西盐粗品质量的0.1 说明书 3/9 页 5 CN 109232610 A 5 0.5时， 既提高了结晶效率， 同时得到的晶体晶型好， 晶体纯度高。 0026 本发明在结晶时加入沉淀剂， 可以大幅度降低头孢尼西二苄基乙二胺盐在结晶体 系中的溶解度， 当沉淀剂为固体的氯化钠、 氯化钾或液体的甲醇、 丙酮、 乙醇、 乙腈、 异丙醇 中的一种， 固体沉淀剂与头孢尼西盐粗品的质量比为0.050.1:1,液体沉淀。

23、剂的体积毫升 数与头孢尼西盐粗品的质量克数比为25:1时， 结晶溶液达到最佳的过饱和状态， 能够快 速析出晶体， 且晶体较大， 晶型好， 晶体析出完全， 大大提高了头孢尼西二苄基乙二胺盐的 得率。 先在2030下搅拌养晶13h， 转速150180转/min， 然后降温至010搅拌养晶 13h， 保证结晶效果的同时提高生产效率。 养晶结束后分别用水和有机溶剂洗涤， 可以将 晶体表面的杂质洗脱下来， 进一步提高晶体的纯度， 当有机溶剂为甲醇、 丙酮、 乙醇、 乙腈、 异丙醇中的任一种， 洗涤用的水与头孢尼西盐粗品的质量比为510:1， 有机溶剂的体积毫 升数与头孢尼西盐粗品的质量克数比为510:1。

24、时， 保证洗掉杂质的同时水和有机溶剂的 用量最小， 提高了晶体的纯度， 减少了后续废水和溶剂回收的处理量， 节约成本， 降低能耗。 0027 本发明在进行脱色处理前， 向头孢尼西盐粗品中加入稳定剂， 稳定剂为亚硫酸、 亚 硫酸氢钠、 亚硫酸钠中的任一种。 在进行树脂离子交换后， 头孢尼西二苄基乙二胺盐或头孢 尼西钠通过离子交换由盐的形式转化为酸的形式， 极不稳定， 容易发生氧化、 降解， 在脱色 处理前加入稳定剂， 可以防止头孢尼西酸的氧化、 降解， 当稳定剂与头孢尼西盐粗品的质量 比为0.10.5时， 头孢尼西酸较稳定， 保证了后续头孢尼西二苄基乙二胺盐得率高。 具体实施方式 0028 下面。

25、是本发明的一些具体实施方式， 用以作进一步详细说明。 0029 一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法， 将头孢尼西盐粗品用树脂离子交换后 用脱色剂进行脱色处理， 然后与转胺剂发生成盐反应， 再用沉淀剂析晶后， 得到精制后的头 孢尼西二苄基乙二胺盐。 头孢尼西盐粗品为头孢尼西二苄基乙二胺盐粗品或头孢尼西钠粗 品。 0030 制备方法包括如下步骤： 0031 A.树脂离子交换： 先在溶析液中加入阳离子交换树脂， 再加入头孢尼西盐粗品， 在 020下搅拌至头孢尼西盐粗品完全溶解， 搅拌26h后滤除树脂， 再将水相与有机相分 离， 保留水相进行脱色处理， 滤除的树脂用头孢尼西盐粗品的质量0.52倍的水。

26、浸泡洗涤 得洗液A； 0032 所述阳离子交换树脂为Amberlyst 15、 Amberlite IR-120、 Duolite ES-280、 Themax T-63或Themax T-54中的任一种， 阳离子交换树脂与头孢尼西盐粗品的质量比为2 5:1； 0033 所述溶析液为水与有机溶剂A的混合， 有机溶剂A为二氯甲烷、 乙酸乙酯、 四氯化 碳、 甲苯中的任一种或几种的混合， 溶析液中的水与头孢尼西盐粗品的质量比为38:1， 有 机溶剂A的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量克数比为0.52:1。 0034 B.脱色： 在进行脱色处理前， 向头孢尼西盐粗品水溶液中加入稳定剂， 然后在水相 。

27、中加入头孢尼西盐粗品的质量的510的脱色剂， 控制温度020， 搅拌0.51h， 过滤 去除得到结晶液， 将脱色剂用步骤A中的洗液A进行洗涤得洗液B， 再将洗液B与结晶液合并 后用于成盐反应； 说明书 4/9 页 6 CN 109232610 A 6 0035 稳定剂为亚硫酸、 亚硫酸氢钠、 亚硫酸钠中的任一种， 稳定剂的质量为头孢尼西盐 粗品的质量的0.10.5； 0036 所述脱色剂为活性炭、 白土或吸附树脂中的任一种。 0037 C.成盐、 结晶： 向合并后的洗液B和结晶液中加入转胺剂， 控温20， 得成盐液， 在 成盐液中加入晶种， 再加入沉淀剂， 在2030下搅拌养晶13h， 转速1。

28、50180转/min， 然 后降温至010搅拌养晶13h； 养晶结束后过滤， 将过滤得到的晶体先用水洗涤， 再用有 机溶剂B洗涤， 真空干燥水分至1.0， 得到精制后的头孢尼西二苄基乙二胺盐； 0038 所述转胺剂为溶于甲醇溶液中的N,N-二苄基乙二胺二乙酸， 甲醇溶液浓度为50 100， 甲醇溶液的体积毫升数与N,N-二苄基乙二胺二乙酸的质量克数比为510:1， 转胺 剂与头孢尼西盐粗品的摩尔比为12:1； 0039 晶种为头孢尼西二苄基乙二胺盐， 粒径为100150 m， 晶种的质量为头孢尼西盐 粗品质量的0.10.5； 0040 所述沉淀剂为固体的氯化钠、 氯化钾或液体的甲醇、 丙酮、 。

29、乙醇、 乙腈、 异丙醇中的 一种， 固体沉淀剂与头孢尼西盐粗品的质量比为0.050.1:1,液体沉淀剂的体积毫升数与 头孢尼西盐粗品的质量克数比为25:1； 0041 有机溶剂B为甲醇、 丙酮、 乙醇、 乙腈、 异丙醇中的任一种， 洗涤用的水与头孢尼西 盐粗品的质量比为510:1， 有机溶剂B的体积毫升数与头孢尼西盐粗品的质量克数比为5 10:1。 0042 实施例1 0043 一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法， 将头孢尼西二苄基乙二胺盐粗品用树 脂离子交换后用脱色剂进行脱色处理， 然后与转胺剂发生成盐反应， 再用沉淀剂析晶后， 得 到精制后的头孢尼西二苄基乙二胺盐。 0044 制备方法包。

30、括如下步骤： 0045 A.树脂离子交换： 在反应罐中加入10ml乙酸乙酯和60ml纯化水， 再加入40g的 Amberlyst 15大孔阳离子交换树脂， 控制温度0搅拌， 加入20g头孢尼西二苄基乙二胺盐 粗品， 在0搅拌直至头孢尼西二苄基乙二胺盐粗品全部溶清； 搅拌2h后滤除树脂， 静止分 相， 保留下层水相进行脱色处理， 滤除的树脂用10ml纯化水浸泡洗涤的洗液A； 0046 B.脱色： 水相中加入亚硫酸氢钠20mg， 再加入活性炭1g， 控制温度0， 搅拌0.5h， 过滤去除活性炭得到结晶液， 将活性炭用步骤A中的洗液A进行洗涤得洗液B， 再将洗液B与 结晶液合并后用于成盐反应； 00。

31、47 C.成盐、 结晶： 向合并后的洗液B和结晶液中加入转胺剂， 控温20， 得成盐液， 转 胺剂的制备如下:纯化水23ml+甲醇26ml+9.2gN,N-二苄基乙二胺二乙酸， 20溶清； 在成盐 液中加入20mg粒径为100 m的头孢尼西二苄基乙二胺盐晶种， 再加入1g固体氯化钠， 在20 下搅拌养晶1h， 转速150转/min， 然后降温至0搅拌养晶1h； 养晶结束后过滤， 将过滤得到 的晶体先用100mL纯化水洗涤， 再用100mL甲醇洗涤， 洗涤后的晶体真空干燥水分至1.0， 得到精制后的头孢尼西二苄基乙二胺盐18.0g， 重量得率93。 0048 实施例25 0049 实施例25与实。

32、施例1中的工艺步骤相同， 所不同的是工艺参数的选择， 如下面表 1中所示。 说明书 5/9 页 7 CN 109232610 A 7 0050 表1 0051 说明书 6/9 页 8 CN 109232610 A 8 0052 说明书 7/9 页 9 CN 109232610 A 9 0053 0054 为了验证本发明制备的头孢尼西二苄基乙二胺盐的优越性， 发明人对精制前的头 孢尼西二苄基乙二胺盐以及实施例13得到的头孢尼西二苄基乙二胺盐进行了检测， 检测 结果如下面表2所示。 0055 表2 0056 0057 0058 根据表2中的检测结果可以看出， 与精制前的头孢尼西二苄基乙二胺盐相比，。

33、 经过 说明书 8/9 页 10 CN 109232610 A 10 本发明精制工艺得到的头孢尼西二苄基乙二胺盐色级、 杂质等均明显低于精制前， 头孢尼 西二苄基乙二胺盐的含量达到69.970.1， 明显高于精制前67.2的水平。 本发明的精 制工艺能明显提高产品的纯度、 降低色级， 精制后产品质量稳定， 各实施例中水分、 含量、 色 级及杂质水平相当， 工艺可再现性好。 0059 为了更好地验证本发明制备的头孢尼西二苄基乙二胺盐的使用效果， 发明人将实 施例13制备得到的头孢尼西二苄基乙二胺盐和精制前的头孢尼西二苄基乙二胺盐分别 制备成头孢尼西钠， 检测头孢尼西钠各项指标， 检测结果如下面表3所示。 0060 表3 0061 0062 根据表3中的检测结果可以看出， 与精制前头孢尼西二苄基乙二胺盐制备的头孢 尼西钠相比， 使用精制后头孢尼西二苄基乙二胺盐制备的头孢尼西钠的色级、 杂质明显降 低， 含量明显提高。 使用本发明的精制后头孢尼西二苄基乙二胺盐制备的头孢尼西钠各项 指标均优于药典标准和市售产品。 0063 经检测， 实施例45制得的头孢尼西二苄基乙二胺盐以及由其制备得到的头孢尼 西钠也取得了类似于实施例13的有益效果。 说明书 9/9 页 11 CN 109232610 A 11 。