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塞来昔布的制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 103570622 B (45)授权公告日 2015.02.04 CN 103570622 B (21)申请号 201210328150.6 (22)申请日 2012.09.07 C07D 231/12(2006.01) (73)专利权人北京京卫燕康药物研究所有限公司地址 100070 北京市丰台区星火路 9 号七层 (72)发明人王德平张盈盈郝磊戚强龙高大鹏 (54) 发明名称塞来昔布的制备方法 (57) 摘要本发明提供一种塞来昔布的制备方法，这种方法通过使用酰胺类溶剂，能够改善收率和纯度，并节省成本。 (51)Int.Cl. 审查员张。

2、亚平权利要求书 2 页说明书 6 页附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利权利要求书2页说明书6页附图2页 (10)授权公告号 CN 103570622 B CN 103570622 B 1/2 页 2 1. 一种式 I 化合物塞莱昔布的制备方法，所述的方法包括：步骤 1) 在碱作用下，在酰胺类溶剂的存在下，在 -25 25，下式 II 对甲基苯乙酮和下式 III 三氟乙酸酯反应 1-5 小时，然后添加稀盐酸，调节 PH 值为 2 5，析出下式的 IV 二酮或其烯醇式异构体，其中， R 为 C1 C4 的烷基，或芳基；步骤。

3、 2) 在酸作用下，在酰胺类溶剂的存在下，在 20 80，式 IV 二酮和式 V4-( 氨基磺酰基 ) 苯肼或其盐进行反应 1.5-4 小时，得到式 I 化合物，其中在步骤 1) 中使用的碱为碱金属的醇化物或碱金属氢化物，其中在步骤 2) 中使用的酸为盐酸，其中在两个步骤中使用的酰胺类溶剂为 N， N- 二甲基甲酰胺，其中在步骤 1) 中使用的酰胺类溶剂的用量以质量计为式 II 对甲基苯乙酮的 7 15 倍，其中在步骤 2) 中使用的酰胺类溶剂的用量以质量计为式 IV 二酮的 5 10 倍。 2. 一种式 I 化合物塞莱昔布的制备方法，所述的方法包括：在碱作用下，在。

4、酰胺类溶剂的存在下，在 -25 25，下式 II 对甲基苯乙酮和下式 III 三氟乙酸酯反应 1-5 小时，然后添加酸调至酸性，加入 4-( 氨基磺酰基 ) 苯肼或盐，并加热至 40 80，保持 2-6 小时，得到式 I 化合物，权利要求书 CN 103570622 B 2 2/2 页 3 其中， R 为 C1 C4 的烷基，或芳基，其中所述的酰胺类溶剂为 DMF，其中所述的酸为盐酸，碱为碱金属的醇化物或碱金属氢化物。权利要求书 CN 103570622 B 3 1/6 页 4 塞来昔布的制备方法技术领域 0001 本发明涉及一种新的塞来昔布 (C。

5、elecoxib) 制备方法。背景技术 0002 众所周知，塞来昔布是由美国希尔 (Searle) 公司研制的一种新型非甾体抗炎药、 II 型环氧脂酶 (COX-2) 抑制剂。专利 CN94194833.1 最早公开了其结构和抗炎作用。 0003 塞来昔布化学名为： 4-5-(4- 甲基苯基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -1- 基苯磺酰胺 (CAS ： 169590-42-5) 0004 塞来昔布结构如下： 0005 0006 塞来昔布可以通过下述方法制备： 0007 0008 第一步：对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯，在甲醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醇或。

6、这些溶剂的混合溶剂中，并在碱性化合物存在的情况下反应，制备4， 4， 4-三氟-1-(4-甲基苯基 )-1， 3- 丁二酮： 0009 例如： 0010 专利 US6232472 中描述，在四氢呋喃中，用双三甲基硅基氨基锂作为脱氢物质，在-60-50，对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯反应制备4， 4， 4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1， 3-丁二酮，反应收率达到86。但是需要-60-50的低温，双三甲基硅基氨基锂的价格昂贵，操作过程要求严格的无水无氧条件，这些都制约了该工艺的产业化。 0011 专利 CN94194833.1 ； J.Med.Chem.1997， 40。

7、， 1347-1365 等描述，在甲醇钠作用下，说明书 CN 103570622 B 4 2/6 页 5 将对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在甲醇中长时间回流反应制备4， 4， 4-三氟-1-(4-甲基苯基 )-1， 3- 丁二酮。该方法存在以下缺点： 1) 从工艺来说，反应过程需要长达 24 小时的回流反应，后处理时需要先蒸馏出反应溶剂，在通过酸中和后，用乙酸乙酯萃取，再干燥后蒸馏除去乙酸乙酯得到 4， 4， 4- 三氟 -1-(4- 甲基苯基 )-1， 3- 丁二酮。整个过程工艺繁琐，耗费大量人力物力，成本很高。2) 从反应过程来说，该反应为克莱森缩合反应。众所。

8、周知，克莱森缩合反应是一个可逆反应，反应生成醇。工艺中采用醇作为溶剂不利于反应进行。为了促使对甲基苯乙酮反应完全，需要增加三氟乙酸乙酯和碱的用量。实验结果表明，增加三氟乙酸乙酯和碱的用量可以增加对甲基苯乙酮的转化率，当三氟乙酸乙酯和碱的用量达到对甲基苯乙酮的 1.5 2 倍时，对甲基苯乙酮的转化率为到 95 98；但是过量的三氟乙酸乙酯无法回收，其本身具有较大的毒性，会造成对环境的污染。3) 从产物的纯化来说， 4， 4， 4- 三氟 -1-(4- 甲基苯基 )-1， 3- 丁二酮容易形成烯醇式物质 ( 式 VI 和式 VII) ： 0012 0013 通过 HP。

9、LC( 高效液相 ) 和核磁共振可以看出，产物是以 1， 3- 二酮和烯醇式共同状态存在；该物质本身熔点较低，易溶于大部分极性和非极性溶剂，且沸点很高。产品无法通过重结晶、减压蒸馏的方式进行纯化。 4)对甲基苯乙酮的存在对塞来昔布合成的影响，对甲基苯乙酮能够和 4-( 氨基磺酰基 ) 苯肼进行反应，生成式 VIII 化合物： 0014 0015 塞来昔布中含有式 VIII 化合物的量超过 1.5时，需要经过多次重结晶才能除去该杂质，不利于产业化生产。 0016 第二步：将 4， 4， 4- 三氟 -1-(4- 甲基苯基 )-1， 3- 丁二酮和 4-( 氨基磺。

10、酰基 ) 苯肼盐酸盐，在盐酸催化下进行塞来昔布的制备。 0017 例如： 0018 专利 CN94194833.1 ； J.Med.Chem.1997， 40， 1347-1365 等描述，在盐酸作用下，乙醇溶剂中，使用 4， 4， 4- 三氟 -1-(4- 甲基苯基 )-1， 3- 丁二酮和 4-( 氨基磺酰基 ) 苯肼盐酸盐，回流 20 小时制备。收率不到 50。缺乏工业放大的可行性。 0019 专利 US6232472 中描述在酰胺类溶剂中，盐酸催化，使用 4， 4， 4- 三氟 -1-(4- 甲基苯基 )-1， 3- 丁二酮和 4-( 氨基磺酰基 ) 苯肼盐酸盐。

11、，反应 24 小时制备塞来昔布。工艺中说明书 CN 103570622 B 5 3/6 页 6 的缺点是：需要大量的溶剂，近 20 倍；反应周期长，需要 24 小时。后处理困难，制备同量的产品需要设备的规模大，对环境的污染严重，生产成本高。 0020 专利 CN96195514.7 首次描述了一种一步法合成塞来昔布，即：在甲醇钠作用下，将对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在甲醇和甲基叔丁基醚混合溶剂中回流反应制备 4， 4， 4- 三氟 -1-(4- 甲基苯基 )-1， 3- 丁二酮，产物不从溶剂中分离，加入乙醇、水和 4-( 氨基磺酰基 ) 苯肼盐酸盐混合。

12、物，在酸性条件下回流反应，制备塞来昔布。该工艺的缺点是：反应过程中产生 2 5wt.区域异构和吡唑水解物，需要多次纯化，收率低；反应后处理复杂，需要先蒸出溶剂，然后用乙酸乙酯萃取，浓缩重结晶；反应需要大量的溶剂， 1000 升的反应釜单批产量仅 3 5 公斤，工业化难以实现。 0021 专利 CN03817482.0 针对专利 CN96195514.7 工艺过程中出现 2 5wt.区域异构和吡唑水解物进行了广泛的研究，并且提出在甲醇钠作用下，将对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在甲醇和异丙醇混合溶剂中反应制备 4， 4， 4- 三氟 -1-(4- 甲基苯基 )-。

13、1， 3- 丁二酮，产物不从溶剂中分离，加入三氟乙酸和 4-( 氨基磺酰基 ) 苯肼盐酸盐反应，制备塞来昔布，可以降低区域异构和吡唑水解物。工艺缺点是：在制备 4， 4， 4- 三氟 -1-(4- 甲基苯基 )-1， 3- 丁二酮时，会有 2 5wt.的对甲基苯乙酮反应不完。对甲基苯乙酮能够和 4-( 氨基磺酰基 ) 苯肼反应生成式 VIII 化合物： 0022 0023 为了将式 VIII 化合物除去，产物需要多次重结晶。反应中用到含氟的酸，这类酸都有较大的毒性，会造成环境的污染。 0024 上述方法存在的缺陷使得工艺工业化困难，收率低，能耗大，生产成本高。。

14、0025 原料药的纯度直接影响药品的安全性和有效性，因此希望获得高纯度的塞来昔布；并且为了降低能耗，减少成本，提高收率，仍需要更优异的塞来昔布制备方法。发明内容 0026 意料不到地发现，通过使用酰胺类溶剂，能够克服现有技术中的缺点。 0027 本发明提供了一种方便、简洁的塞来昔布制备方法，该方法收率高，产品质量更加优良，适合大规模产业化生产塞来昔布。 0028 本发明涉及一种制备塞来昔布的制备方法，包括制备 4， 4， 4- 三氟 -1-(4- 甲基苯基 )-1， 3- 丁二酮或其烯醇式异构体，以及 4， 4， 4- 三氟 -1-(4- 甲基苯基 )-1，。

15、 3- 丁二酮或其烯醇式异构体和 4-( 氨基磺酰基 ) 苯肼或盐反应制备塞来昔布的步骤，具体地，在酰胺类溶剂中，在碱金属醇化物或氢化物的作用下，对甲基苯乙酮和式 III 的三氟乙酸酯：反应形成 4， 4， 4- 三氟 -1-(4- 甲基苯基 )-1， 3- 丁二酮或其烯醇式异构体，并在酰胺类溶剂中与 4-( 氨基磺酰基 ) 苯肼或盐反应形成塞来昔布。说明书 CN 103570622 B 6 4/6 页 7 0029 工艺流程 0030 0031 第一步：对甲基苯乙酮和式 III 的三氟乙酸酯在酰胺类溶剂中，在碱作用下，在较低的温度下，制备 4， 4， 4。

16、- 三氟 -1-(4- 甲基苯基 )-1， 3- 丁二酮； 0032 式III的三氟乙酸酯的用量为对甲基苯乙酮的11.5倍(摩尔比)，优选1.05 1.2倍。所选用的三氟乙酸酯包括C1C4醇与三氟乙酸形成的酯和芳香酯，优选三氟乙酸乙酯和三氟乙酸甲酯，更优选三氟乙酸乙酯。 0033 所用的酰胺类溶剂包括： N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF)、 N， N- 二乙基乙酰胺 (DMAC)。优选单独的 N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF)。 0034 溶剂用量： 51201(溶剂与对甲基苯乙酮的质量比)，优选71151，在一个实施方案中，所用溶剂为 DMF，溶剂与对甲基苯乙酮。

17、的质量比为 7 1 15 1。 0035 所用的碱为碱金属醇化物或氢化物，实例包括钾、钠、锂的C1C4的醇化物和钠、锂的氢化物。所用碱的用量为对甲基苯乙酮的 1.1 2 倍 ( 摩尔比 )，优选 1.2 1.5 倍。 0036 反应温度为 -25 25，优选 -10 5。 0037 反应时间为 1-5 小时，优选为 2-4 小时。 0038 4， 4， 4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1， 3-丁二酮可以通过加入盐酸溶液将其析出(最终 PH 值为 2 5)。通过固液分离，干燥得到。产品中对甲基苯乙酮的含量不大于 0.5。收率 85 95。 0039 第二步： 4， 4，。

18、4- 三氟 -1-(4- 甲基苯基 )-1， 3- 丁二酮和 4-( 氨基磺酰基 ) 苯肼或其盐在酸性条件下，在酰胺类溶剂中，在较低的温度下反应制备塞来昔布。 0040 反应混合物形成酸性体系，优选加入盐酸。 0041 反应在 20 80之间进行，优选在 25 65，更加优选在 40 60。 0042 反应时间为 1.5-4 小时。 0043 4-(氨基磺酰基)苯肼或盐的用量为4， 4， 4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1， 3-丁二酮的 1 1.5 倍 ( 摩尔比 )，优选 1.0 1.1 倍。 0044 所用的酰胺类溶剂包括： N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF)、 N，。

19、 N- 二乙基乙酰胺 (DMAC)。优选 N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF)。 0045 溶剂的用量为 4， 4， 4- 三氟 -1-(4- 甲基苯基 )-1， 3- 丁二酮的 3 15 倍 ( 质量比 )，优选 5 10 倍。 0046 塞来昔布可以通过在室温向反应液中加入以体积计 1.5 3 倍的水析出，经固液分离，干燥得到塞来昔布。纯度不低于 99.0，单一杂质的含量不大于 0.5，收率 90 95。说明书 CN 103570622 B 7 5/6 页 8 0047 另外，在不分离出 4， 4， 4- 三氟 -1-(4- 甲基苯基 )-1， 3- 丁二酮，直接。

20、用于塞来昔布的合成中，反应通过加入酸调至酸性，加入4-(氨基磺酰基)苯肼或盐，加热反应制备，在这种情况中： 0048 4-( 氨基磺酰基 ) 苯肼或盐的用量为对甲基苯乙酮的 0.9 1.5 倍 ( 摩尔比 )，优选 0.95 1.05 倍； 0049 反应在 20 80之间进行，优选为 25 65，更加优选为 40 60 ； 0050 反应时间为 2-6 小时； 0051 塞来昔布可以通过室温向反应液中加入以体积计 1.5 3 倍的水析出，经固液分离，干燥得到塞来昔布。纯度不低于 99.0，单一杂质的含量不大于 0.5，收率： 75 85。 0052 本发。

21、明的优势主要体现在： 1) 大幅减少了反应时间，反应周期仅为原来的 25 ； 2) 使克莱森缩合反应完全，反应中对甲基苯乙酮充分反应，消除了现有技术的方法中与对甲基苯乙酮有关的缺陷； 3) 大幅降低了溶剂的用量，同样量的反应物所需溶剂仅为原来的 25 ； 4) 避免了烦琐的后处理； 5) 大幅提高了反应的收率，总收率由不到 50提升至 75 以上； 6) 可以有效地控制反应中的各种杂质，不经重结晶，各副产物能控制在 0.5以下； 7) 实现将两步反应压缩为一步的工业化生产并得到高纯度产物。附图说明 0053 图 1 示出实施例 2 所得产物的液相色谱图。 0054 。

22、图 2 示出实施例 2 所得产物的核磁谱图。具体实施方式 0055 下列的实施例包含了对于制备塞来昔布的详细描述，这些详述包括在形成部分本发明的上述合成方法中，并用来作为实例。这些详述仅供示例说明，并不限制本发明的范围，除非另有说明。 0056 4， 4， 4- 三氟 -1-(4- 甲基苯基 )-1， 3- 丁二酮及塞来昔布的检测方法 (HPLC) ： 0057 色谱柱： Kromasil 100-5PHENYL， 2504.6mm ； 0058 流动相： 0.02mol/L 磷酸二氢钾 (pH3.0)- 甲醇 - 乙腈 (45 20 35) ； 0059 流速： 1.0m。

23、l/min 0060 波长： 215nm 0061 进样量： 20l 0062 柱温： 60 0063 测定法：取本品 12.5mg，精密称定，置 25ml 量瓶中，加流动相适量，超声使溶解，放冷至室温，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取稀释溶剂(流动相)与供试品溶液各 20l，注入液相色谱仪，记录色谱图。 0064 实施例 1 0065 4， 4， 4- 三氟 -1-(4- 甲基苯基 )-1， 3- 丁二酮的制备： 0066 氮气保护下，向 5 升反应釜中加入 N， N- 二甲基甲酰胺 2.5L，甲醇。

24、钠 162.5g(3.0mol)，降温至 5 10。滴加对甲基苯乙酮 335.0g(2.5mol)，用时 0.5 小时，滴说明书 CN 103570622 B 8 6/6 页 9 完后滴加三氟乙酸乙酯 390.5g(0.3mol)，用时 0.5 小时，室温反应 0.5 小时。 0067 将此溶液倒入 7500mL 的冰水中，机械搅拌。用 37浓盐酸调 pH 值为 3-5，搅拌 20 分钟后抽滤，干燥，得淡黄色固体 4， 4， 4- 三氟 -1-(4- 甲基苯基 )-1， 3- 丁二酮 500.6g(2.17mol)，产率 86.8。 0068 塞来昔布的合成：。

25、0069 向 10 升反应釜中加入 N， N- 二甲基甲酰胺 4L， 4-( 氨基磺酰基 ) 苯肼盐酸盐 534.5g(2.39mol)， 37浓盐酸 90 毫升，搅拌为悬浊液后加入中间体 500g(2.17mol)，加热至 60反应 1.5 小时。降至室温后加水 6L，搅拌 1 小时后抽滤，干燥得塞来昔布 753g(1.98mol)，收率： 91.1，纯度 99.3，熔点： 160 164。 0070 实施例 2 0071 一步法合成塞来昔布： 0072 氮气氛下， 20 升反应釜中加入 N， N- 二甲基甲酰胺 7.56kg，甲醇钠 33。

26、1.5g(6.13mol)，机械搅拌，冷却至 0 5。滴入对甲基苯乙酮 685.5g(5.11mol)，用时 30 分钟，继续搅拌 10 分钟。滴入三氟乙酸乙酯 798.5g(5.62mol)，用时 30 分钟。室温继续反应 20 分钟，缓慢加入 37浓盐酸 720 毫升，加入 4-( 氨基磺酰基 ) 苯肼盐酸盐 1.14kg(5.11mol)，加热至 55反应 4 小时。冷却至室温，缓慢加入水 11.5kg。搅拌 1.5 小时，过滤，干燥得塞来昔布 1.57kg(4.12mol)。收率： 80.5，纯度 99.1， 160 164。 0073 实施例 3 00。

27、74 使用 N， N- 二甲基乙酰胺做溶剂用 2 步法合成塞来昔布 0075 4， 4， 4- 三氟 -1-(4- 甲基苯基 )-1， 3- 丁二酮的制备： 0076 氮气保护下，向 500mL 反应釜中加入 N， N- 二甲基乙酰胺 250mL，甲醇钠 162.4g(0.30mol)，降温至 5 10。滴加对甲基苯乙酮 335.3g(0.25mol)，用时 40 分钟，滴完后滴加三氟乙酸乙酯 390.0g(0.3mol)，用时 30 分钟，室温反应 30 分钟。 0077 将此溶液倒入 750mL 的冰水中，机械搅拌。用 37浓盐酸调 pH 。

28、值为 3-4，搅拌 20 分钟后抽滤，干燥，得淡黄色固体 4， 4， 4- 三氟 -1-(4- 甲基苯基 )-1， 3- 丁二酮 48.5g(0.21mol)，产率 84.1。 0078 塞来昔布的合成： 0079 向 1000mL 反应釜中加入 N， N- 二甲基乙酰胺 400mL， 4-( 氨基磺酰基 ) 苯肼盐酸盐 53.5g(0.24mol)， 37浓盐酸 9 毫升，搅拌为悬浊液后加入中间体 48.5g(0.21mol)，加热 60反应 1.5 小时。降至室温后加水 600mL，搅拌 1 小时后抽滤，干燥得塞来昔布 70.5g(0.185mol)，收率： 88.1，纯度 99.2，熔点： 160 164。说明书 CN 103570622 B 9 1/2 页 10 图 1. 说明书附图 CN 103570622 B 10 2/2 页 11 图 2. 说明书附图 CN 103570622 B 11 。

摘要
申请专利号：	CN201210328150.6	申请日：	20120907
公开号：	CN103570622B	公开日：	20150204
当前法律状态：		有效性：	有效
法律详情：
IPC分类号：	C07D231/12	主分类号：	C07D231/12
申请人：	北京京卫燕康药物研究所有限公司
发明人：	王德平,张盈盈,郝磊,戚强龙,高大鹏
地址：	100070 北京市丰台区星火路9号七层
优先权：	CN201210328150A
专利代理机构：		代理人：
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内容摘要

本发明提供一种塞来昔布的制备方法，这种方法通过使用酰胺类溶剂，能够改善收率和纯度，并节省成本。

权利要求书

1.一种式I化合物塞莱昔布的制备方法，所述的方法包括：步骤1)在碱作用下，在酰胺类溶剂的存在下，在-25～25℃，下式II对甲基苯乙酮和下式III三氟乙酸酯反应1-5小时，然后添加稀盐酸，调节PH值为2～5，析出下式的IV二酮或其烯醇式异构体，其中，R为C1～C4的烷基，或芳基；步骤2)在酸作用下，在酰胺类溶剂的存在下，在20～80℃，式IV二酮和式V4-(氨基磺酰基)苯肼或其盐进行反应1.5-4小时，得到式I化合物，其中在步骤1)中使用的碱为碱金属的醇化物或碱金属氢化物，其中在步骤2)中使用的酸为盐酸，其中在两个步骤中使用的酰胺类溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，其中在步骤1)中使用的酰胺类溶剂的用量以质量计为式II对甲基苯乙酮的7～15倍，其中在步骤2)中使用的酰胺类溶剂的用量以质量计为式IV二酮的5～10倍。 2.一种式I化合物塞莱昔布的制备方法，所述的方法包括：在碱作用下，在酰胺类溶剂的存在下，在-25～25℃，下式II对甲基苯乙酮和下式III三氟乙酸酯反应1-5小时，然后添加酸调至酸性，加入4-(氨基磺酰基)苯肼或盐，并加热至40～80℃，保持2-6小时，得到式I化合物，其中，R为C1～C4的烷基，或芳基，其中所述的酰胺类溶剂为DMF，其中所述的酸为盐酸，碱为碱金属的醇化物或碱金属氢化物。

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的塞来昔布(Celecoxib)制备方法。

背景技术

众所周知，塞来昔布是由美国希尔(Searle)公司研制的一种新型非甾体抗炎药、II型环氧脂酶(COX-2)抑制剂。专利CN94194833.1最早公开了其结构和抗炎作用。

塞来昔布化学名为：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(CAS：169590-42-5)

塞来昔布结构如下：

塞来昔布可以通过下述方法制备：

第一步：对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯，在甲醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醇或这些溶剂的混合溶剂中，并在碱性化合物存在的情况下反应，制备4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮：

例如：

专利US6232472中描述，在四氢呋喃中，用双三甲基硅基氨基锂作为脱氢物质，在-60～-50℃，对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯反应制备4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮，反应收率达到86％。但是需要-60～-50℃的低温，双三甲基硅基氨基锂的价格昂贵，操作过程要求严格的无水无氧条件，这些都制约了该工艺的产业化。

专利CN94194833.1；J.Med.Chem.1997，40，1347-1365等描述，在甲醇钠作用下，将对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在甲醇中长时间回流反应制备4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮。该方法存在以下缺点：1)从工艺来说，反应过程需要长达24小时的回流反应，后处理时需要先蒸馏出反应溶剂，在通过酸中和后，用乙酸乙酯萃取，再干燥后蒸馏除去乙酸乙酯得到4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮。整个过程工艺繁琐，耗费大量人力物力，成本很高。2)从反应过程来说，该反应为克莱森缩合反应。众所周知，克莱森缩合反应是一个可逆反应，反应生成醇。工艺中采用醇作为溶剂不利于反应进行。为了促使对甲基苯乙酮反应完全，需要增加三氟乙酸乙酯和碱的用量。实验结果表明，增加三氟乙酸乙酯和碱的用量可以增加对甲基苯乙酮的转化率，当三氟乙酸乙酯和碱的用量达到对甲基苯乙酮的 1.5～2倍时，对甲基苯乙酮的转化率为到95～98％；但是过量的三氟乙酸乙酯无法回收，其本身具有较大的毒性，会造成对环境的污染。3)从产物的纯化来说，4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮容易形成烯醇式物质(式VI 和式VII)：

通过HPLC(高效液相)和核磁共振可以看出，产物是以1，3-二酮和烯醇式共同状态存在；该物质本身熔点较低，易溶于大部分极性和非极性溶剂，且沸点很高。产品无法通过重结晶、减压蒸馏的方式进行纯化。4)对甲基苯乙酮的存在对塞来昔布合成的影响，对甲基苯乙酮能够和4-(氨基磺酰基) 苯肼进行反应，生成式VIII化合物：

塞来昔布中含有式VIII化合物的量超过1.5％时，需要经过多次重结晶才能除去该杂质，不利于产业化生产。

第二步：将4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮和4-(氨基磺酰基)苯肼盐酸盐，在盐酸催化下进行塞来昔布的制备。

例如：

专利CN94194833.1；J.Med.Chem.1997，40，1347-1365等描述，在盐酸作用下，乙醇溶剂中，使用4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮和4-(氨基磺酰基)苯肼盐酸盐，回流20小时制备。收率不到50％。缺乏工业放大的可行性。

专利US6232472中描述在酰胺类溶剂中，盐酸催化，使用4，4，4-三氟 -1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮和4-(氨基磺酰基)苯肼盐酸盐，反应24小时制备塞来昔布。工艺中的缺点是：需要大量的溶剂，近20倍；反应周期长，需要24小时。后处理困难，制备同量的产品需要设备的规模大，对环境的污染严重，生产成本高。

专利CN96195514.7首次描述了一种一步法合成塞来昔布，即：在甲醇钠作用下，将对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在甲醇和甲基叔丁基醚混合溶剂中回流反应制备4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮，产物不从溶剂中分离，加入乙醇、水和4-(氨基磺酰基)苯肼盐酸盐混合物，在酸性条件下回流反应，制备塞来昔布。该工艺的缺点是：反应过程中产生2～5wt.％区域异构和吡唑水解物，需要多次纯化，收率低；反应后处理复杂，需要先蒸出溶剂，然后用乙酸乙酯萃取，浓缩重结晶；反应需要大量的溶剂，1000 升的反应釜单批产量仅3～5公斤，工业化难以实现。

专利CN03817482.0针对专利CN96195514.7工艺过程中出现2～5wt.％区域异构和吡唑水解物进行了广泛的研究，并且提出在甲醇钠作用下，将对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在甲醇和异丙醇混合溶剂中反应制备4，4，4- 三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮，产物不从溶剂中分离，加入三氟乙酸和 4-(氨基磺酰基)苯肼盐酸盐反应，制备塞来昔布，可以降低区域异构和吡唑水解物。工艺缺点是：在制备4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮时，会有2～5wt.％的对甲基苯乙酮反应不完。对甲基苯乙酮能够和4-(氨基磺酰基) 苯肼反应生成式VIII化合物：

为了将式VIII化合物除去，产物需要多次重结晶。反应中用到含氟的酸，这类酸都有较大的毒性，会造成环境的污染。

上述方法存在的缺陷使得工艺工业化困难，收率低，能耗大，生产成本高。

原料药的纯度直接影响药品的安全性和有效性，因此希望获得高纯度的塞来昔布；并且为了降低能耗，减少成本，提高收率，仍需要更优异的塞来昔布制备方法。

发明内容

意料不到地发现，通过使用酰胺类溶剂，能够克服现有技术中的缺点。

本发明提供了一种方便、简洁的塞来昔布制备方法，该方法收率高，产品质量更加优良，适合大规模产业化生产塞来昔布。

本发明涉及一种制备塞来昔布的制备方法，包括制备4，4，4-三氟-1-(4- 甲基苯基)-1，3-丁二酮或其烯醇式异构体，以及4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮或其烯醇式异构体和4-(氨基磺酰基)苯肼或盐反应制备塞来昔布的步骤，具体地，在酰胺类溶剂中，在碱金属醇化物或氢化物的作用下，对甲基苯乙酮和式III的三氟乙酸酯：反应形成4，4，4-三氟-1-(4- 甲基苯基)-1，3-丁二酮或其烯醇式异构体，并在酰胺类溶剂中与4-(氨基磺酰基)苯肼或盐反应形成塞来昔布。

工艺流程

第一步：对甲基苯乙酮和式III的三氟乙酸酯在酰胺类溶剂中，在碱作用下，在较低的温度下，制备4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮；

式III的三氟乙酸酯的用量为对甲基苯乙酮的1～1.5倍(摩尔比)，优选 1.05～1.2倍。所选用的三氟乙酸酯包括C1～C4醇与三氟乙酸形成的酯和芳香酯，优选三氟乙酸乙酯和三氟乙酸甲酯，更优选三氟乙酸乙酯。

所用的酰胺类溶剂包括：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二乙基乙酰胺 (DMAC)。优选单独的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。

溶剂用量：5∶1～20∶1(溶剂与对甲基苯乙酮的质量比)，优选7∶1～15∶1，在一个实施方案中，所用溶剂为DMF，溶剂与对甲基苯乙酮的质量比为7∶1 ～15∶1。

所用的碱为碱金属醇化物或氢化物，实例包括钾、钠、锂的C1～C4的醇化物和钠、锂的氢化物。所用碱的用量为对甲基苯乙酮的1.1～2倍(摩尔比)，优选1.2～1.5倍。

反应温度为-25～25℃，优选-10～5℃。

反应时间为1-5小时，优选为2-4小时。

4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮可以通过加入盐酸溶液将其析出 (最终PH值为2～5)。通过固液分离，干燥得到。产品中对甲基苯乙酮的含量不大于0.5％。收率85～95％。

第二步：4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮和4-(氨基磺酰基)苯肼或其盐在酸性条件下，在酰胺类溶剂中，在较低的温度下反应制备塞来昔布。

反应混合物形成酸性体系，优选加入盐酸。

反应在20～80℃之间进行，优选在25～65℃，更加优选在40～60℃。

反应时间为1.5-4小时。

4-(氨基磺酰基)苯肼或盐的用量为4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮的1～1.5倍(摩尔比)，优选1.0～1.1倍。

所用的酰胺类溶剂包括：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二乙基乙酰胺 (DMAC)。优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。

溶剂的用量为4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮的3～15倍(质量比)，优选5～10倍。

塞来昔布可以通过在室温向反应液中加入以体积计1.5～3倍的水析出，经固液分离，干燥得到塞来昔布。纯度不低于99.0％，单一杂质的含量不大于0.5％，收率90～95％。

另外，在不分离出4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮，直接用于塞来昔布的合成中，反应通过加入酸调至酸性，加入4-(氨基磺酰基)苯肼或盐，加热反应制备，在这种情况中：

4-(氨基磺酰基)苯肼或盐的用量为对甲基苯乙酮的0.9～1.5倍(摩尔比)，优选0.95～1.05倍；

反应在20～80℃之间进行，优选为25～65℃，更加优选为40～60℃；

反应时间为2-6小时；

塞来昔布可以通过室温向反应液中加入以体积计1.5～3倍的水析出，经固液分离，干燥得到塞来昔布。纯度不低于99.0％，单一杂质的含量不大于0.5％，收率：75～85％。

本发明的优势主要体现在：1)大幅减少了反应时间，反应周期仅为原来的25％；2)使克莱森缩合反应完全，反应中对甲基苯乙酮充分反应，消除了现有技术的方法中与对甲基苯乙酮有关的缺陷；3)大幅降低了溶剂的用量，同样量的反应物所需溶剂仅为原来的25％；4)避免了烦琐的后处理；5) 大幅提高了反应的收率，总收率由不到50％提升至75％以上；6)可以有效地控制反应中的各种杂质，不经重结晶，各副产物能控制在0.5％以下；7) 实现将两步反应压缩为一步的工业化生产并得到高纯度产物。

附图说明

图1示出实施例2所得产物的液相色谱图。

图2示出实施例2所得产物的核磁谱图。

具体实施方式

下列的实施例包含了对于制备塞来昔布的详细描述，这些详述包括在形成部分本发明的上述合成方法中，并用来作为实例。这些详述仅供示例说明，并不限制本发明的范围，除非另有说明。

4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮及塞来昔布的检测方法(HPLC)：

色谱柱：Kromasil 100-5PHENYL，250×4.6mm；

流动相：0.02mol/L磷酸二氢钾(pH3.0)-甲醇-乙腈(45∶20∶35)；

流速：1.0ml/min

波长：215nm

进样量：20μl

柱温：60℃

测定法：取本品12.5mg，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相适量，超声使溶解，放冷至室温，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取稀释溶剂(流动相)与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。

实施例1

4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮的制备：

氮气保护下，向5升反应釜中加入N，N-二甲基甲酰胺2.5L，甲醇钠 162.5g(3.0mol)，降温至5～10℃。滴加对甲基苯乙酮335.0g(2.5mol)，用时 0.5小时，滴完后滴加三氟乙酸乙酯390.5g(0.3mol)，用时0.5小时，室温反应0.5小时。

将此溶液倒入7500mL的冰水中，机械搅拌。用37％浓盐酸调pH值为 3-5，搅拌20分钟后抽滤，干燥，得淡黄色固体4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3- 丁二酮500.6g(2.17mol)，产率86.8％。

塞来昔布的合成：

向10升反应釜中加入N，N-二甲基甲酰胺4L，4-(氨基磺酰基)苯肼盐酸盐534.5g(2.39mol)，37％浓盐酸90毫升，搅拌为悬浊液后加入中间体 500g(2.17mol)，加热至60℃反应1.5小时。降至室温后加水6L，搅拌1小时后抽滤，干燥得塞来昔布753g(1.98mol)，收率：91.1％，纯度99.3％，熔点：160～164℃。

实施例2

一步法合成塞来昔布：

氮气氛下，20升反应釜中加入N，N-二甲基甲酰胺7.56kg，甲醇钠 331.5g(6.13mol)，机械搅拌，冷却至0～5℃。滴入对甲基苯乙酮 685.5g(5.11mol)，用时30分钟，继续搅拌10分钟。滴入三氟乙酸乙酯 798.5g(5.62mol)，用时30分钟。室温继续反应20分钟，缓慢加入37％浓盐酸720毫升，加入4-(氨基磺酰基)苯肼盐酸盐1.14kg(5.11mol)，加热至55℃ 反应4小时。冷却至室温，缓慢加入水11.5kg。搅拌1.5小时，过滤，干燥得塞来昔布1.57kg(4.12mol)。收率：80.5％，纯度99.1％，160～164℃。

实施例3

使用N，N-二甲基乙酰胺做溶剂用2步法合成塞来昔布

4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮的制备：

氮气保护下，向500mL反应釜中加入N，N-二甲基乙酰胺250mL，甲醇钠162.4g(0.30mol)，降温至5～10℃。滴加对甲基苯乙酮335.3g(0.25mol)，用时40分钟，滴完后滴加三氟乙酸乙酯390.0g(0.3mol)，用时30分钟，室温反应30分钟。

将此溶液倒入750mL的冰水中，机械搅拌。用37％浓盐酸调pH值为 3-4，搅拌20分钟后抽滤，干燥，得淡黄色固体4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1，3- 丁二酮48.5g(0.21mol)，产率84.1％。

塞来昔布的合成：

向1000mL反应釜中加入N，N-二甲基乙酰胺400mL，4-(氨基磺酰基) 苯肼盐酸盐53.5g(0.24mol)，37％浓盐酸9毫升，搅拌为悬浊液后加入中间体48.5g(0.21mol)，加热60℃反应1.5小时。降至室温后加水600mL，搅拌 1小时后抽滤，干燥得塞来昔布70.5g(0.185mol)，收率：88.1％，纯度99.2％，熔点：160～164℃。