N-取代苄基或苯基芳香磺酰胺化合物及其用途 本发明涉及N-取代苄基或苯基芳香磺酰胺化合物即N-(3,5-双-二取代氨甲基-4-羟基)苄基(或苯基)芳香磺酰胺化合物及其生理可接受的盐。
李良泉等曾报导常咯啉1的合成及它的抗心律失常活性(李良泉等，中国科学，1997,7,723；陈维洲等，药学学报，1979,14,710)后，国内外科学家又相继对常咯啉的化学结构进行改造并进行了生理活性的研究(孙存济等，药学学报，1981,16.564；1986,21,692；林木兰等，药学学报，1982,17,212；DM,Stour等J.Med.Chem.,1983,26,808；1984,27,1347；1985,28,295；1989,32,1910；R.J.Chorvat等，J.Med.Chem.,1993,36,2494.)。虽然常咯啉是一个有效抗心律失常药，给心律失常患者口服后，2-3天可使室性早搏消失。静脉注射或滴注可使室性早搏、室性心动过速明显减少，甚至消失。但口服一个月以上，患者的皮肤有可逆性色素沉着，停药后可逐渐消退。这与常咯啉的结构中某些基团在皮下氧化或在溶液中不稳定有关。
本发明目的是为了寻找抗心律失常一类效果优于常咯啉并能克服常咯啉不足之处的新药。
一类N-取代苄基或苯基芳香磺酰胺化合物通式为：1、当R′=H n=1,2时，化合物通式为Ar=烷基，烷氧基，硝基，卤素，取代氨基的苯基和萘基m=4,5,6 n=1,22、当R′=烷基，n=0时，化合物通式为Ar=烷基，烷氧基，硝基，卤素，取代氨基的苯基和萘基m=4,5,6化合物2通过以下方法获得化合物3通过以下方法获得：也可采用先进行曼尼希反应然后再与取代的磺酰氯反应获得，具体步骤如下：再制成人体可接受的盐。实施本发明较为详细描述如下：Ⅰ．通式Ar=烷基，烷氧基，硝基，卤素，取代氨基的苯基和萘基m=4,5,6 n=1,2,制备步骤为：
1、将取代的芳香磺酰氯与羟苄胺反应生成相应的芳香磺酰胺4。2、磺酰胺4再与甲醛和仲胺进行曼尼希(Mannich)反应得二胺化合物2。3、上述所得的二胺化合物2与无机或有机酸生成相应的盐5。Ⅱ．通式Ar=烷基，烷氧基，硝基，卤素，取代氨基的苯基和萘基m=4,5,6制备步骤为：
1、将取代的芳香磺酰氯与4-氨基-2,6-双-二取代氨甲基苯酚6直接缩合，生成磺酰胺3；
2、磺酰胺3再与酸生成生理可接受的盐7。
化合物6可由取代的氨基苯酚与甲醛和仲胺经曼尼希反应制得也可通过制备通式的相似步骤获得。即：1、由芳香磺酰氯与对氨基苯酚缩合，生成相应的磺酰胺4(n=0)；2、磺酰胺4(n=0)再与甲醛和仲胺反应，生成二胺3；3、二胺3最后与酸生成盐7。采用上述方法分别可获得通式的化合物见表1通式为的化合物见表2本发明对通式为的各化合物制成生理可接受地盐酸盐，采用实验性心律失常动物模型研究它们的抗心律失常活性，实验模型和结果如下：
1、采用麻醉大鼠，开胸暴露心脏，结扎冠状动脉前降枝，造成急性心肌缺血诱发心律失常模型(药理实验方法学，人民卫生出版社，北京，1991年第二版1022页)中化合物B-87823能明显降低室性早搏(有效率77％)，抑制室性心动过速发生率73％，而常咯啉抑制室性早搏的发生率为50％。
2、北草乌头碱诱发大鼠心律失常模型(陈维洲等，中国药理学报，1983,4,247.)中，化合物B-87823的预防性给药的ED50为2.8mg/kg，预防指数为37；治疗性给药的治疗剂量为5.9±0.5mg/kg，治疗指数为18，常咯啉ED50为3mg/kg。
3、在哇巴因诱发豚鼠心律失常模型(陈维洲等，中国药理学报，1983,4,247)中，化合物B-87823和常咯啉均能显著提高哇巴因诱发室性早搏，室性心动过速和心室颤动所需哇巴因的用量。
4、对缺氧-再给氧引起豚鼠离体心脏灌流(董月丽等，药学学报，1995,30,577)所诱发的心率失常B-87823也有显著的抑制作用。
5、化合物B-87823也能对抗北草乌头碱诱发离体豚鼠乳头肌异位节律(陈红专等，上海第二医科大学学报，1989,9,105)。对Ames试验呈阴性。各化合物药理作用见表3。
6、在豚鼠乳头状肌细胞快反应动作电位模型中(药理实验方法学，人民卫生出版社，北京，1991年第2版563页)，测得化合物B-87823能降低动作电位幅度和零相最大除极速率，延长动作电位复极90％的时程和有效不应期(见表4)。
7、在兔窦房结优势起搏细胞慢反应动作电位模型中(药理实验方法学，人民卫生出版社，北京，1991年第2版563页)，化合物B-87823可使零相最大除极速率和4相自动复极速率降低，减少动作电位幅度(见表5)。
8、在清醒狗Harris二期结扎冠状动脉诱发迟发性心律失常模型中(Harris,A.S.Delayed development of ventricular ectopic rhythms followingexperimental coronary occlusion.Circulation Res 1950；1：1318-1328)，测得化合物B-87823口服给药能显著减少结性和室性早搏，明显减少阵发性室性心动过速(见表6)。
9、在豚鼠离体心脏缺血再灌注损伤模型中(Woodward,B.A model ofventricular fibrillation in the isolated rat heart.J Pharmac Meth 1981；6：219-231),化合物B-87823能明显抑制再灌注损伤引起的室颤(见表7)。表3对抗大鼠心律失常的作用表4：87823对豚鼠乳头状肌细胞快反应动作电位的电生理作用
(X±SD,n=6,*P＜0.05,**P＜0.01)
表5：87823对兔窦房结优势起搏细胞慢反应动作电位的电生理作用
(X±SD,n=5,*P＜0.05,**P＜0.01)
表6：87823口服给药对清醒狗Harris二期结扎冠状动脉诱发迟发性心律失常的作用( x±SD,n=6,**P＜0.01)
表7：对豚鼠离体心脏缺血再灌注损伤引起的室颤的作用药物 n 室颤发生率 ouM 17 100％ 1ouM 10 10％表3的预防指数与治疗指数是通过大鼠急性毒性试验，求出半数致死量(LD50)，再用大鼠乌头碱心律失常模型分别进行预防性试验求出半数有效量(ED50)；治疗性试验求出有效量(ED)。然后以LD50∶ED50的值作为预防指数，LD50∶ED的值作为治疗指数来考察这些化合物的抗心律失常活性，从表3中可以看出B-87823盐酸盐的预防和治疗指数为最高。
下面用制备实施例进一步说明本发明，但不限制本发明。
实施例1
N-[3,5-双(1-哌啶甲基)-4-羟基]苯基-1-萘磺酰胺(B-87836)
1、1-萘磺酰氯(4,4g)的二氧六环(20ml)溶液在搅拌下滴加至对氨基酚(4.5g)的二氧六环(40ml)溶液中，在室温继续搅拌4.5小时。将反应液倒入水中，固体过滤，用乙醇重结晶，活性炭脱色，得N-(对羟基苯基)-1-萘磺酰胺(4.2g),mp195-196℃。
2、N-(对羟基苯基)-1-萘磺酰胺(2.0g),37％甲醛水溶液(4.5g)和哌啶(5.6g)在乙醇(100ml)中加热回流50小时，蒸除乙醇加入氯仿。有机层用水洗后经无水Na2SO4干燥。减压蒸除氯仿，残留物加水括擦即成固体，用乙醇重结晶得产物(1.4g),mp197-198℃HNMR(CDCl3)：1.30-150(m,12H),2.10-2.21(m,8H),3.28(S,4H),6.45(S,2H),
7.24-8.04(m,6H),8.56(m,1H)元素分析：C28H35N3O3S理论值％：C 68.12；H 7.15；N 8.51
实验值％：C 67.96；H 7.16；N 8.56
B-86835也由上述步骤制得。
实施例2
N-[3,5-双(1-吡喀烷甲基)-4-羟基]苯基-4-氯苯磺酰胺(B-86810)
将对氯苯磺酰氯(1.0g)的四氢呋喃(5ml)溶液滴加至2,6-双(1-吡咯烷甲基)-4-氨基苯酚(1.3g)的四氢呋喃(5ml)溶液中，在室温继续搅拌4小时。减压蒸除溶剂，残渣溶于水后用2N KOH溶液中和，混合物用乙酸乙酯提取。有机层先后用水、NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(CH3COOEt∶CH3OH∶NH4OH=9∶1∶0.05)，所得固体用乙酸乙酯重结晶，得产物(1.3g),mp187-188℃。HNMR(CDCl3)：1.72-2.08(m,8H),2.56-2.88(m,8H),3.88(S,4H),6.90(S,2H),
7.36(d,2H),7.64(d,2H),10.18(brS,2H)元素分析：C22H28N3ClO3S理论值％：C 58.71；H 6.27；N 9.34；Cl 17.88
实验值％：C 58.87；H 6.39；N 9.44；Cl 17.79
用上述步骤也可制备B-86808,B-86816,B-86818
实施例3
N-[3,5-双(1-吡咯烷甲基)-4-羟基]苯基-N-乙基-4-甲基苯磺酰胺(B-86809)
1、在搅拌下将2,6-双(1-吡啶烷甲基)-4-乙酰氨基苯酚(5.6g)的四氢呋喃(5ml)溶液滴加至氢化铝锂(2.7g)的四氢呋喃(25ml)溶液中，加热回流5小时。在冰浴冷却下向反应物滴加水和20％NaOH水溶液，吸滤，滤渣用四氢呋喃洗涤。洗滤液合并减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(CH3COOEt∶CH3OH∶NH4OH=5∶1∶0.1)得2,6-双(1-吡咯烷甲基)-4-乙氨基苯酚(3.9g)。HNMR(CDCl3)：1.16(t,3H),1.44-1.94(m,8H),2.24-2.66(m,8H),2.98(q,2H),
3.52(s,4H),6.17(s,2H)
2、2,6-双(1-吡咯烷甲基)-4-乙氨基苯酚(2.6g)和对甲苯磺酰氯(1.1g)溶于四氢呋喃(20ml)中，在60℃搅拌反应3小时。处理和纯化方法同实施例2。固体用乙酸乙酯重结晶得产物(1.9g)，mp 119-120℃。HNMR(CDCl3)：1.21(t,3H),1.60-2.12(m,8H),2.51(s,3H),2.68-3.20(m,
10H),3.85(s,4H),6.92(s,2H),7.39(d,2H),7.77(d,2H)元素分析：C25H15N3O4S理论值％：C 65.61；H 7.70；N 9.18
实验值％：C 65.46；H 7.80；N 8.95
实施例4
N-[3,5-双(1-吡咯烷甲基)-4-羟基]苄基-4-氯苯磺酰胺(B-87829)
1、向对羟苄胺(0.68g)乙醇(10ml)溶液分别加入三乙胺(0.77ml)和对氯苯磺酰氯(1.2g)。反应混合物在室温搅拌4小时后减压蒸除溶剂。残留固体用水洗后用乙醇重结晶，得N-(4-羟基苄基)-对氯苯磺酰胺(1.2g),mp 187-189℃。
2、N-(4-羟基苄基)-对氯苯磺酰胺(0.74g)、吡咯烷(0.68ml)和37％甲醛水溶液(0.85ml)在乙醇(5ml)中加热回流3小时。减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析(CH3COOEt∶CH3OH∶NH4OH=9∶1∶0.05)，所得固体用乙醇重结晶，得产物(0.84g)；mp 112-113℃。HNMR(CDCl3)：1.57-1.97(m,8H),2.33-2.72(m,8H),2.63(s,4H),3.97(s,2H),
6.81(s,2H),7.42(d,2H),7.75(d,2H)元素分析：C23H30N3ClO3S理论值％：C 59.53；H 6.52；N 9.06；Cl 7.64
实验值％：C 59.50；H 6.63；N 8.99；Cl 7.57
实施例5
N-[3,5-双(1-吡咯烷甲基)-4-羟基]苄基-4-甲氧基苯磺酰胺(B-87823)硫酸盐
1、对羟苄胺(59g)的二甲基甲酰胺(410ml)溶液在冰水冷却下加入对甲氧基苯磺酰氯(100g)，混合物搅拌至固体溶解。在10℃以下滴加入三乙胺(76ml)，加毕继续搅拌1小时。反应物倾入水(51)中，搅匀后将析出固体抽滤，水洗。滤饼悬浮在水(11)中，用30％NaOH溶液调节PH至12，混合物过滤后滤液用浓盐酸调节PH至2-3。静置30分钟后，析出的固体经抽滤、水洗、干燥、得N-(4-羟基苄基)-对甲氧基苯磺酰胺(112g)，系白色固体，mp 161-162℃。HNMR(CD3OD)：3.70(s,3H),3.76(d,2H),6.48(d,2H),6.82(d,2H),6.86(d,
2H),7.56(d,2H)元素分析：C14H15NO4S理论值％：C 57.34；H 5.12；N 4.78
实验值％：C 57.22；H 5.16；N 4.65
2、将N-(4-羟基苄基)-对甲氧基苯磺酰胺(50g)的乙醇(300ml)溶液、吡咯烷(36g)和37％甲醛水溶液(65ml)的混合物加热回流3小时。减压蒸除溶剂所得油状物溶于氯仿(200ml)中，用稀盐酸萃取，酸水溶液用氯仿洗涤后加入过量浓氨水。析出油状物用氯仿提取数次，合并有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂后的油状物用丙酮-乙醚重结晶，得N-[3,5-双(1-吡咯烷甲基)-4-羟基]苄基-4-甲氧基苯磺酰胺(65g),mp 102-103℃。HNMR(CDCl3)：1.77-1.86(m,8H),2.53-2.63(m,8H),3.68(s,4H),3.86(s,3H)
3.97(s,2H),6.86(s,2H),6.95(dd,2H),7.78(dd，2H)元素分析：C24H33N3O4S理论值％：C 62.72；H 7.24；N 9.14
实验值％：C 62.67；H 7.49；N 9.22化合物B-87822,B-87828,B-87829也用上述步骤制得。
3、上述游离碱(75g)在2M硫酸中生成硫酸盐(86g),含3分子结晶水,可用水-异丙醇重结晶，mp125-140℃。HNMR(D2O)：2.00-2.13(m,4H),2.14-2.25(m,4H),3.12-3.22(m,4H).3.45
-3.55(m,4H),3.90(s,3H),4.20(s,2H),4.33(s,4H),7.02(d,
2H),7.28(s,2H),7.66(d,2H)元素分析：C24H33N3O4S·H2SO4·3H2O
理论值％：C 47.06；H 6.70；N 6.86；S 10.48
实验值％：C 47.00；H 6.98；N 6.87；S 10.65
实施例6
N-[3,5-双(1-吡咯烷甲基)-4-羟基]苯基-N-甲基-4-乙酰氨基苯磺酰胺(B-87827)
1、等克分子量对甲氨基苯酚硫酸盐和对乙酰氨基苯磺酰氯与加倍克分子量三乙胺在乙醇中室温反应4小时。减压蒸除溶剂后残留物加入乙醚提取，醚层分别用2N盐酸、饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂后的固体用乙醇重结晶，得N-(4-羟基苯基)-N-甲基-对乙酰氨基苯磺酰胺，mp 202-203℃。HNMR(CDCl3)：2.07(s,3H),3.03(s,3H),6.64(d,2H),6.82(d,2H),7.36(d,
2H),7.70(d,2H)元素分析：C15H16N2O4S理论值％：C 56.23；H 5.03；N 8.75
实验值％：C 56.21；H 4.99；N 8.74
2、按实施例4相同操作N-(4-羟基苯基)-N-甲基-对乙酰氨基苯磺酰胺与吡咯和甲醛水溶液在乙醇中室温反应5小时，所得固体用水-乙醇重结晶，得产物，mp 96-97℃。HNMR(CDCl3)：1.64-1.89(m,8H),2.17(s,3H),2.39-2.68(m,84H),3.09(s,
3H),3.64(s,4H),6.73(s,2H),7.43(d,2H),7.57(d,2H),
8.02(brs,1H)元素分析：C25H34N4O4S·1/2H2O理论值％：C 60.58；H 7.12；N 11.30
实验值％：C 60.58；H 7.18；N 11.42上述步骤也可用于化合物B-87825,B-87826,B-87830的制备。