一种吉非替尼的制备方法.pdf

《一种吉非替尼的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种吉非替尼的制备方法.pdf（10页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)授权公告号 CN 102030716 B (45)授权公告日 2012.10.10 CN 102030716 B *CN102030716B* (21)申请号 200910192850.5 (22)申请日 2009.09.30 C07D 239/94(2006.01) (73)专利权人 中山大学 地址 510275 广东省广州市广州市新港西路 135 号 (72)发明人 黎星术 张爱琴 黄玲 Youguang Zheng et al.Novel preparation of gefitinib.JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH .2009,388-390. (5。

2、4) 发明名称 一种吉非替尼的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种合成吉非替尼的新方法。 本发明以 3， 4- 二甲氧基苯甲酸 (2) 为原料， 经 硝化、 脱甲基， 甲酯化三步反应得到中间体 2- 硝 基 -4- 甲氧基 -5- 羟基苯甲酸甲酯 (5)， 然后与 4-(3- 溴丙基 ) 吗啉反应引入烷基侧链得中间体 6， 硝基还原后与甲酰胺成环构建喹啉母体环 8， 化合物8在二氯亚砜作用下将4-位的羰基卤代生 成中间体 9， 然后与卤素取代芳香胺 3- 氯 4- 氟苯 胺反应得到目标产物吉非替尼 (1)。本发明所选 用的起始原料廉价易， 并简化了合成路线， 大大提 高了原料利用率和总产。

3、率。反应所得中间体多是 用重结晶方法进行提纯， 或直接进行下一步反应， 产率高， 反应过程产生的三废少， 成本低廉有利于 工业生产。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 徐文亮 权利要求书 2 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 7 页 1/2 页 2 1. 一种吉非替尼的制备方法， 其特征在于 ： 第一步 ： 3， 4- 二甲氧基 -6- 硝基苯甲酸 (3) 的制备 以 3， 4- 二甲氧基苯甲酸 (2) 为起始原料， 与 65 -68的浓 HNO3反应， 制备得到硝化 产物粗产物 ； 粗产物重结晶， 得到黄色。

4、固体 3， 重结晶溶剂为 50 -100的乙醇水溶液 ； 第二步 ： 2- 硝基 -4- 甲氧基 -5- 羟基苯甲酸 (4) 的制备 将第一步制得的化合物 3， 加入到强碱水溶液中， 加热搅拌反应后用盐酸酸化， 过滤得 到 2- 硝基 -4- 甲氧基 -5- 羟基苯甲酸 (4)， 其中强碱水溶液为 1 -80的氢氧化钠、 氢氧 化钾水溶液 ； 第三步 ： 2- 硝基 -4- 甲氧基 -5- 羟基苯甲酸甲酯 (5) 的制备 将第二步制得的化合物 (4) 溶于甲醇中， 缓慢滴入浓硫酸， 加热回流得到黄色油状物 粗产品， 粗产品重结晶， 得到 2- 硝基 -4- 甲氧基 -5- 羟基苯甲酸甲酯 (5。

5、)， 其中重结晶的溶 剂为 1 -100的甲醇、 乙醇、 异丙醇水溶液 ； 第四步 ： 2- 硝基 -4 甲氧基 -5-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 苯甲酸甲酯 (6) 的制备 将第三步制备的化合物 5， 4-(3- 溴丙基 ) 吗啉与碳酸钾按 1 1 1 1 1 2 摩 尔比例投料， 反应温度为 60 -80， 反应溶剂为 DMF、 乙睛， 搅拌反应 12-24h， 得到中间体 2- 硝基 -4 甲氧基 -5-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 苯甲酸甲酯 (6) ； 第五步 ： 2- 氨基 -4- 甲氧基 -5-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 苯甲酸甲酯 (7) 将第四步制备的化合物6的硝基。

6、用还原剂还原得产物2-氨基-4-甲氧基-5-3-(4-吗 啉基)丙氧基苯甲酸甲酯7， 其中所选用的还原剂为铁粉、 锌粉、 锡、 Pd/C、 Pt/C、 Raney Ni、 连二亚硫酸钠 ； 第六步 7- 甲氧基 -6-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 喹唑啉 -4(3H)- 酮 (8) 的制备 将第五步制备的化合物 7 与环合试剂在氮气保护下反应得到 7- 甲氧基 -6-3-(4- 吗 啉基 ) 丙氧基 喹唑啉 -4(3H)- 酮 (8)， 其中环合试剂为甲酰胺、 甲酸胺、 甲脒的盐， 甲脒的 盐选用醋酸盐、 盐酸盐、 硫酸盐 ； 第七步 ： 4- 氯 -7- 甲氧基 -6-3-(4- 吗啉基 。

7、) 丙氧基 喹唑啉 (9) 的制备 将七步制备的化合物 8 与氯化试剂在催化剂存在下反应制备得到中间体 4- 氯 -7- 甲 氧基 -6-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 喹唑啉 (9)， 其中， 氯化试剂为三氯氧磷、 氯化亚砜、 三氯 化磷、 五氯化磷 ； 催化剂为 DMF、 Et3N， 反应温度为 60 -80， 反应时间为 7-8h ； 第八步 ： 4-(3- 氯 -4- 氟苯胺基 )-7- 甲氧基 -6-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 喹唑啉 ( 吉 非替尼 1) 的制备 将 4- 氯 -7- 甲氧基 -6-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 喹唑啉 (9) 与 3- 氯 4- 氟苯胺按 1。

8、 1 1 3 摩尔比投料， 回流反应得 4-(3- 氯 -4- 氟苯胺基 )-7- 甲氧基 -6-3-(4- 吗 啉基 ) 丙氧基 喹唑啉粗产品， 重结晶后的最终产品吉非替尼 1， 其中反应溶剂为甲醇、 乙 醇、 异丙醇、 正丁醇 ； 重结晶溶剂为甲苯和甲醇混合溶液， 体积比为 1 10-10 1。 2. 根据权利要求 1 所述的吉非替尼的制备方法， 其特征在于 ： 所述的第一步 3， 4- 二甲 氧基 -6- 硝基苯甲酸 (3) 的制备重结晶溶剂为 95乙醇水溶液。 3. 根据权利要求 1 所述的吉非替尼的制备方法， 其特征在于 ： 所述的第二步 2- 硝 基 -4- 甲氧基 -5- 羟基苯。

9、甲酸 (4) 的制备， 所用的脱甲基试剂为强碱水溶液， 其中强碱水溶 液为 20氢氧化钠水溶液。 权 利 要 求 书 CN 102030716 B 2 2/2 页 3 4. 根据权利要求 1 所述的吉非替尼的制备方法， 其特征在于 ： 所述的第三步 2- 硝 基 -4- 甲氧基 -5- 羟基苯甲酸甲酯 (5) 的制备， 酯化试剂为甲醇和浓硫酸。 5. 根据权利要求 1 所述的吉非替尼的制备方法， 其特征在于 ： 所述的第三步 2- 硝 基 -4- 甲氧基 -5- 羟基苯甲酸甲酯 (5) 的制备， 粗产品重结晶的溶剂为 10甲醇水溶液。 6.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法， 其特征在于 。

10、： 所述的第四步2-硝基-4 甲氧基 -5-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 苯甲酸甲酯 (6) 的制备是 2- 硝基 -4- 甲氧基 -5- 羟 基苯甲酸甲酯与 4-(3- 溴丙基 ) 吗啉直接反应， 得到化合物 6， 反应溶剂为 DMF。 7. 根据权利要求 1 所述的吉非替尼的制备方法， 其特征在于 ： 所述的第五步 2- 氨 基-4-甲氧基-5-3-(4-吗啉基)丙氧基苯甲酸甲酯(7)的制备， 所选用的还原剂为10 Pd/C。 8. 根据权利要求 1 所述的吉非替尼的制备方法， 其特征在于 ： 所述的第六步 7- 甲氧 基 -6-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 喹唑啉 -4(3H)- 酮。

11、 (8) 的制备， 所选用的环合试剂为甲酰 胺和甲酸胺混合物。 9. 根据权利要求 1 所述的吉非替尼的制备方法， 其特征在于 ： 所述的第七步 4- 氯 -7- 甲氧基 -6-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 喹唑啉 (9) 的制备， 其中氯化试剂为氯化亚 砜， 催化剂为 DMF。 10. 根据权利要求 1 所述的吉非替尼的制备方法， 其特征在于 ： 所述的第八步吉非替 尼 (1) 的制备， 反应溶剂为异丙醇 ； 粗产品重结晶溶剂为甲苯和甲醇混合溶液， 体积比为 1 1。 权 利 要 求 书 CN 102030716 B 3 1/7 页 4 一种吉非替尼的制备方法 技术领域 0001 本发明属。

12、于药物化学领域， 具体涉及抗肿瘤药物 4-(3- 氯 -4- 氟苯基胺基 )-7- 甲 氧基 -6-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 喹唑啉 ( 吉非替尼， Gefitinib) 新的制备方法。 背景技术 0002 本发明涉及抗肿瘤药物表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂吉非替尼的的合成。结 构如下 ： 0003 0004 图 1 吉非替尼结构式 0005 吉非替尼(Gefitinib)， 化学名称为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗 啉基丙氧基 ) 喹唑啉， 是阿斯利康 (Asrazeneca) 公司研制的一种口服表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂， 用于治。

13、疗晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)。本品 2002 年 7 月首次 在日本上市， 2003 年 5 月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞 肺癌 (NSCLC)。2005 年进入中国， 商品名 Iressa( 易瑞沙 )， 用于治疗既往接受过铂类抗肿 瘤药和多西他赛 (Docetaxel) 化疗无效或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。 0006 目前文献报道的吉非替尼的合成方法主要有以下两种 ： 0007 1.以6， 7-二甲氧基喹唑啉酮起始原料的合成路线(图2)。 代表文献K.H.Gibson， et al.Biorganic & Medical 。

14、Chemistry Letters， 1997， 7， 2723-2728 ； Andrew.J.Barker， et al Us.Pat.ApplUS2003/0018029。本合成路线先选择性地脱去 6- 位甲氧基上的甲基， 用乙酰基保护羟基后， 再把4-位的羰基卤代， 水解， 引入卤代的芳香胺， 再脱去6-位酚羟基 上的保护基， 引入烷基侧链得到最终产物吉非替尼。 0008 这条路线的缺点是反应原料较复杂， 不容易得到， 而且需要选择性的脱掉 6- 位甲 氧基， 然后对羟基进行保护， 引入卤素取代芳香胺后， 再脱去保护基进行后续反应。因而使 反应路线过长， 产率降低， 不利于工业化生产。。

15、 0009 说 明 书 CN 102030716 B 4 2/7 页 5 0010 图 2 0011 2. 以异香兰素为起始原料的合成路线 ( 图 3)。代表文献有 J.P. 吉尔岱和 D. 莫 笛WO2004024703。 该合成路线以异香兰素为起始原料， 经过氰化， 接上烷基侧链， 硝化， 还原 硝基， 水解氰基， 环合， 氯代， 最后和 3- 氯 -4- 氟苯胺反应得到吉非替尼。 0012 0013 图 3 0014 这条路线比起第一条路线虽然有所改进， 但是反应路线较长， 而且原料价格昂贵， 其氰基的水解比较难控制， 不可避免有酸的副产物。 0015 3. 以 3， 4- 二甲氧基苯甲。

16、酸 (2) 为原料 ( 图 4)。代表文献有 CN1733738. 0016 说 明 书 CN 102030716 B 5 3/7 页 6 0017 图 4 0018 该合成路线以 3， 4- 二甲氧基苯甲酸为原料， 经过硝化、 脱甲基、 还原、 环化、 氯代、 引入卤代芳香胺和烷基侧链后得到目标产物。该方法虽然以简单的 3， 4- 二甲氧基苯甲酸 为起始原料， 但存在以下两点不足之处 ： (1) 该方法在脱去甲基后未对羟基进行保护， 由于 羟基是活性基团， 致使还原、 环化、 氯代等步骤副反应多， 产率低。(2) 该合成路线第四步反 应， 2- 氨基 -4- 甲氧基 -5- 羟基苯甲酸直接与。

17、甲酰胺反应构建 4- 羰基喹啉母体环， 该步骤 副产物多， 产率低。 0019 本发明针对以上路线的不足之处进行了改进， 以价廉易得的 3， 4- 二甲氧基苯甲 酸为原料， 经硝化、 选择性脱去甲基、 酯化后得2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)， 中间体 (5) 在碱性条件下用 4-(3- 溴丙基 ) 吗啉与苯环上的酚羟基反应， 引入含吗啉的烷 基侧链， 这样既引入了重要片段， 又有保护羟基的作用。再将所得中间体的硝基还原为氨 基， 关环构建 4- 羰基喹啉母体环， 卤代等反应得到目标产物吉非替尼。改进后的合成路线 简化了合成路线。本发明改进后的合成路线， 具有原料价廉易得， 合成。

18、路线简单， 提高原料 的利用率， 总产率高， 节约成本等优点， 适合大规模生产， 具有较好的实用价值。 发明内容 0020 本发明公开一种合成吉非替尼的新方法， 本法具有原料简便易得， 工艺路线简单、 成本低廉、 合成总产率高等优点， 适合工业化生产。 0021 为了达到上述目的， 本发明以 3， 4- 二甲氧基苯甲酸 (2) 为原料， 硝化后得到 3， 4- 二甲氧基 -6- 硝基苯甲酸 (3)， 然后经过脱甲基， 甲酯化等反应步骤， 得到中间体 2- 硝 基 -4- 甲氧基 -5- 羟基苯甲酸甲酯 (5)， 然后与 4-(3- 溴丙基 ) 吗啉反应引入烷基侧链得 2- 硝基 -4 甲氧基 。

19、-5-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 苯甲酸甲酯 (6)， 经硝基还原， 成环等四步 反应得到最终产物 4-(3- 氯 -4- 氟苯胺基 )-7- 甲氧基 -6-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 喹唑 啉 (1)。合成路线如下 ： 0022 说 明 书 CN 102030716 B 6 4/7 页 7 0023 图 5 本发明设计的吉非替尼合成路线 0024 本发明所采用的技术方案是 ： 首先， 本发明以 3， 4- 二甲氧基苯甲酸 (2) 为原料， 用浓硝酸硝化后得到 3， 4- 二甲氧基 -6- 硝基苯甲酸 (3)， 然后经过脱甲基， 甲酯化， 得到中 间体 2- 硝基 -4- 甲氧基 -5。

20、- 羟基苯甲酸甲酯 (5)， 然后与 4-(3- 溴丙基 ) 吗啉反应引入烷 基侧链得 2- 硝基 -4 甲氧基 -5-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 苯甲酸甲酯 (6)， 经硝基还原得 到 2- 氨基 -4- 甲氧基 -5-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 苯甲酸甲酯 (7)， 与甲酰胺成环构建喹 唑啉母体环 7- 甲氧基 -6-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 喹唑啉 -4(3H)- 酮 (8)， 化合物 8 在二 氯亚砜作用下将 4- 位的羰基卤代生成中间体 9， 然后与卤素取代芳香胺 3- 氯 4- 氟苯胺反 应得到最终产物 4-(3- 氯 -4- 氟苯胺基 )-7- 甲氧基 -6-3-(。

21、4- 吗啉基 ) 丙氧基 喹唑啉 ( 吉非替尼 1)。 0025 具体工艺如下 ： 0026 第一步 ： 3， 4- 二甲氧基 -6- 硝基苯甲酸 (3) 的制备 0027 以3， 4-二甲氧基苯甲酸(2)为起始原料， 与浓HNO3(6568)反应， 制备得到 硝化产物粗产物。粗产物重结晶， 得到黄色固体 3。其中反应温度为 0 -40， 优选 30， 重结晶溶剂为 50 -100的甲醇、 乙醇和异丙醇水溶液， 优选 95乙醇水溶液。 0028 第二步 ： 2- 硝基 -4- 甲氧基 -5- 羟基苯甲酸 (4) 的制备 0029 将第二步制得的化合物 3， 加入到强碱性水溶液中， 加热搅拌反应。

22、后用盐酸酸化， 过滤得到 2- 硝基 -4- 甲氧基 -5- 羟基苯甲酸 (4)。其中强碱水溶液包括 1 -80的氢氧 化钠、 氢氧化钾和碳酸钠水溶液， 优选 20氢氧化钠水溶液 ； 反应温度为 70 -100， 优选 100 ； 反应时间 24-56h， 优选 48h。 0030 第三步 ： 2- 硝基 -4- 甲氧基 -5- 羟基苯甲酸甲酯 (5) 的制备 说 明 书 CN 102030716 B 7 5/7 页 8 0031 将第二步制得的化合物 (4) 溶于甲醇中， 缓慢滴入浓硫酸， 加热回流， 除去溶剂得 到黄色油状物粗产品。经重结晶后得到 2- 硝基 -4- 甲氧基 -5- 羟基苯。

23、甲酸甲酯 (5)。其中 重结晶的溶剂为 1 -100的甲醇、 乙醇或异丙醇水溶液， 优选 10甲醇水溶液。 0032 第四步 ： 2- 硝基 -4 甲氧基 -5-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 苯甲酸甲酯 (6) 的制备 0033 将第三步制备的化合物 6、 4-(3- 溴丙基 ) 吗啉或 4-(3- 氯丙基 ) 吗啉与碳酸钾按 1 1 1 1 1 2 摩尔比例在 DMF 或乙睛中搅拌反应， 温度为 60 -80， 优选 80， 时间为 12-24h， 得中间体 2- 硝基 -4 甲氧基 -5-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 苯甲酸甲酯 (6)。 0034 第五步 ： 2- 氨基 -4- 甲氧。

24、基 -5-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 苯甲酸甲酯 (7) 0035 将第四步反应得到的化合物 6， 用还原剂将硝基还原得产物 2- 氨基 -4- 甲氧 基 -5-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 苯甲酸甲酯 7。其中所选用的还原剂为铁粉、 锌粉、 锡、 Pd/ C、 Pt/C、 Raney Ni 或连二亚硫酸钠， 优选以 Pd/C、 Pt/C、 Raney Ni 为催化剂的氢化反应等， 其中 10 Pd/C 的用量与化合物 6 的质量比为 10 20。氢气压力为 0.1-10MPa， 优选 0.1MPa。 0036 第六步 7- 甲氧基 -6-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 喹唑啉 -4(3。

25、H)- 酮 (8) 的制备 0037 将第五步制备得到的化合物 7 与环合试剂在氮气保护下反应， 得到 7- 甲氧 基 -6-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 喹唑啉 -4(3H)- 酮 (8)。其中环合试剂为甲酰胺， 甲酸胺或 甲脒的盐， 甲脒的盐可选用醋酸盐、 盐酸盐或硫酸盐， 优选甲酰胺和甲酸胺混合物。 0038 第七步 ： 4- 氯 -7- 甲氧基 -6-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 喹唑啉 (9) 的制备 ： 0039 将七步反应得到的化合物 8 与氯化试剂在催化剂存在下反应制备得到中间体 4- 氯 -7- 甲氧基 -6-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 喹唑啉 (9)。其中， 氯化试。

26、剂为三氯氧磷、 氯 化亚砜、 三氯化磷或五氯化磷， 优选氯化亚砜， 催化剂为 DMF、 Et3N， 反应温度为 60 -80， 优选 80， 反应时间为 7-8h。 0040 第八步 ： 4-(3- 氯 -4- 氟苯胺基 )-7- 甲氧基 -6-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 喹唑啉 ( 吉非替尼 1) 的制备。 0041 将 4- 氯 -7- 甲氧基 -6-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 喹唑啉 (9) 与 3- 氯 4- 氟苯胺按 1113摩尔比投料， 回流反应得4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-3-(4-吗啉 基)丙氧基喹唑啉粗产品， 重结晶后的最终产品吉非替尼1。 其中反应。

27、溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇或正丁醇， 优选甲醇 ； 重结晶溶剂为甲苯和甲醇混合溶液， 体积比为 1 10-10 1。 0042 本发明的优点和创新点如下 ： 0043 1. 本发明选用廉价易得的 3， 4- 二甲氧基苯甲酸为起始原料， 经过硝化， 选择性脱 甲氧基， 酯化等步骤后， 直接引入烷基侧链， 避免了保护和脱保护等繁琐的步骤， 简化了反 应步骤， 大大提高了原料利用率和总产率。 改进后的工艺所选用的试剂都较为廉价， 副反应 少， 产率高， 符合原子经济性。反应所得中间体多是用重结晶方法进行提纯， 或直接进行下 一步反应， 产率高， 反应过程产生的三废少， 非常适合工业化生产。 004。

28、4 2. 本发明改进了构建喹啉母环的环化步骤， 先对苯甲酸甲酯化， 然后与甲酰胺反 应成环， 减少了副反应的生成， 大大提高产率。 0045 3. 本发明改进合成路线后， 在第四步引入吗啉侧链， 在最后一步引入价格较为昂 贵卤素取代的芳香胺， 提高了此原料的利用率， 与之前文献报道的合成路线相比较， 大大降 低了合成成本。 说 明 书 CN 102030716 B 8 6/7 页 9 具体实施方式 0046 本发明是通过下面的具体实施例进行描述， 通过具体实施例可以更好的理解本发 明， 但是本发明的范围不受这些是实施例的限制 ： 0047 实例 1 ： 0048 第一步 ： 3， 4- 二甲氧。

29、基 -6- 硝基苯甲酸 (3) 的制备 ： 0049 将 2L 的三口瓶置于冰浴中， 瓶中加入 1100ml HNO3(65 68 )， 插入温度计和 机械搅拌装置， 搅拌下将 200g 3， 4- 二甲氧基苯甲酸 (2) 分小批加入， 约 1h， 加毕， 继续搅 拌 15min， 然后在剧烈搅拌下倾入含 10L 冷水的器皿中， 加毕， 继续搅拌 10min， 过滤， 吸干， 然后用 5L 冷水打浆几分钟， 过滤， 尽可能抽干。将此粗品于真空干燥箱中 50干燥 48h， 得 到 237g 粗产品。将其用 95乙醇重结晶， 得到黄色固体 199g， 收率 80。 0050 第二步 ： 2- 硝基。

30、 -4- 甲氧基 -5- 羟基苯甲酸 (4) 的制备 ： 0051 199g的3， 4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(3)加入到1L20的NaOH溶液中， 100加 热搅拌 48h， 然后用 20 HCl 溶液酸化至 pH 2， 过滤， 得黄色固体， 水洗， 烘干， 得到 2- 硝 基 -4- 甲氧基 -5- 羟基苯甲酸 (4)153g， 收率 82。 0052 第三步 ： 2- 硝基 -4- 甲氧基 -5- 羟基苯甲酸甲酯 (5) 的制备 ： 0053 将 153g 的 2- 硝基 -4- 甲氧基 -5- 羟基苯甲酸 (4) 溶于 1.4L 的无水甲醇中， 缓慢 往里面滴入 37ml 的浓硫酸，。

31、 接着让反应体系加热回流 5h， 然后将溶剂减压蒸馏除去。得到 的黄色粘稠油状物， 10甲醇水溶液重结晶， 得到 2- 硝基 -4- 甲氧基 -5- 羟基苯甲酸甲酯 (5)147g， 黄色针晶， 收率 90。 0054 第四步 ： 2- 硝基 -4 甲氧基 -5-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 苯甲酸甲酯 (6) 的制备 ： 0055 将 2- 硝基 -4- 甲氧基 -5- 羟基苯甲酸甲酯 (5)147g， 4-(3- 溴丙基 ) 吗啉 147g 溶 于 N， N- 二甲基甲酰胺 200ml 中， 加入碳酸钾 157g， 70搅拌过夜， 反应冷至室温后， 搅拌下 将其缓慢倒入 2L 冰水中， 。

32、用乙酸乙酯 (4200ml) 萃取。合并有机层， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。减压蒸干溶剂， 得到黄色油状物 206g， 收率 90。 0056 第五步 ： 2-氨基-4-甲氧基-5-3-(4-吗啉基)丙氧基苯甲酸甲酯(7)的制备 ： 0057 将 2- 硝基 -4 甲氧基 -5-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 苯甲酸甲酯 (6)206g 溶于 1.2L 的无水甲醇中， 加入 10的钯碳 31g， 在氢气氛下常温搅拌 7h， 过滤， 减压蒸干溶剂， 将得到 的油状物溶解于 2L 的乙醚中， 加入 2M 的盐酸乙醚溶液 (580ml)， 析出大量白色固体， 抽滤， 真空干燥得到 2- 氨。

33、基 -4- 甲氧基 -5-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 苯甲酸甲酯 (7)177g， 收率 94。 0058 第六步 ： 7- 甲氧基 -6-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 喹唑啉 -4(3H)- 酮 (8) 的制备 ： 0059 将 2- 氨基 -4- 甲氧基 -5-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 苯甲酸甲酯 (7)177g， 甲酸胺 34g， 1 甲酰胺 258m 置于 500ml 圆底烧瓶中， 在氮气保护下于 160搅拌 3h。冷却到室温后， 加入 825ml 的水， 析出白色粉末状固体， 抽滤， 水洗， 干燥， 得目标产物 113g， 收率 65。 0060 第七步 ： 4- 氯 -。

34、7- 甲氧基 -6-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 喹唑啉 (9) 的制备 ： 0061 将 7- 甲氧基 -6-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 喹唑啉 -4(3H)- 酮 (8)113g 加入到 750ml 氯化亚砜中， 然后缓慢滴入 33mlDMF。加热回流 7-8h， 减压蒸去多余的氯化亚砜， 得到的固体溶于 800ml 的氯仿和 500ml 水中， 室温继续搅拌 30min， 分层， 水层用氯仿萃取 说 明 书 CN 102030716 B 9 7/7 页 10 (2150ml)， 合并有机层， 用 1的碳酸钠水溶液洗， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸去有机溶剂， 得白色固体 111g， 收率 93。 0062 第八步 ： 4-(3- 氯 -4- 氟苯胺基 )-7- 甲氧基 -6-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 喹唑啉 (1) 的制备 ： 0063 将 4- 氯 -7- 甲氧基 -6-3-(4- 吗啉基 ) 丙氧基 喹唑啉 (9)111g 和 3- 氯 4- 氟 苯胺 118g 加入到 700ml 的甲醇中， 回流反应 6h， 将反应液冷到室温， 在 5-10搅拌 30min， 抽滤， 滤饼用甲苯和甲醇重结晶， 得白色固体 116g， 收率 79。 说 明 书 CN 102030716 B 10 。