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1、(10)授权公告号 CN 102030745 B (45)授权公告日 2012.05.09 CN 102030745 B *CN102030745B* (21)申请号 201010561241.5 (22)申请日 2010.11.26 C07D 417/12(2006.01) (73)专利权人 江苏先声药物研究有限公司 地址 210042 江苏省南京市玄武大道 699 号 -18 (72)发明人 叶建胜 黄常康 (74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人 冯琼 李玉秋 (54) 发明名称 Dasatinib 溶剂合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及化学合成。
2、领域， 公开了Dasatinib 与异丙醚的结晶型溶剂合物 YE， 该溶剂合物中 Dasatinib 异丙醚的摩尔比为 1 0.5。所述 溶剂合物显示出具有 5.9， 11.86， 14.94， 15.72， 16.54， 17.44， 17.84， 18.20， 18.9， 21.42， 24， 26.12 等 2 角度有特征峰的 XRPD 图谱。本发明 还提供 Dasatinib 结晶型溶剂合物 YE 的制备方 法， 即将Dasatinib与甲醇混合， 在6080溶 解后加入异丙醚， 冷却至室温， 过滤， 得到异丙醚 溶剂合物。 (51)Int.Cl. 审查员 安玲玲 (19)中华人民共和。
3、国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 2 页 CN 102030745 B1/1 页 2 1. 一种 Dasatinib 与异丙醚的溶剂合物， 其特征在于 ： 其中 Dasatinib 与异丙醚的摩 尔比为 1 0.5， 使用 Cu-K 辐射，以 2 角度表示的 X- 射线粉末衍射光谱 特征如下 ： 2 I/I0 2 I/I0 5.900 94 24.000 40 11.860 100 24.520 42 13.500 11 24.860 15 14.940 80 25.680 11 15.720 13 26.120 21 16.540 21 27.30。
4、0 14 17.440 11 27.540 14 17.840 16 28.100 18 18.200 19 30.200 8 18.900 15 31.920 7 21.120 24 33.600 7 21.420 44 36.680 7 22.640 27 38.460 7 。 2. 根据权利要求 1 所述溶剂合物的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： 将 Dasatinib 与甲醇混合， 在 60 80溶解后加入异丙醚， 冷却至室温， 过滤， 得到 Dasatinib 与异丙醚的溶剂合物。 3. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于， 甲醇与 Dasatinib 的质量比。
5、值为 20 30 1。 4. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于， 异丙醚与甲醇的质量比值为 1 2。 5. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于， 过滤后还包括 20 40干燥步骤。 6. 根据权利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于， 所述干燥在真空环境下进行。 权 利 要 求 书 CN 102030745 B1/4 页 3 Dasatinib 溶剂合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物合成领域， 更具体的为涉及一种 Dasatinib 溶剂合物及其制备方 法。 背景技术 0002 Dasatinib， 化学名称为 N-(2- 氯 -6- 甲基苯基 )。
6、-2-6-4-(2- 羟乙基 )-1- 哌 嗪基 -2- 甲基 -4- 嘧啶基 氨基 -5- 噻唑甲酰胺， 其结构式如式 1 所示， 是美国 Bristol-Myers Squibb 公司开发的抗肿瘤药， 2006 年 2 月在美国上市， 商品名为 Sprycel， 临床用于既往治疗失败或不耐受的成人各阶段慢性髓细胞样白血病， 也可用于治疗对其它 疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病成年患者。 0003 0004 式 1 0005 根据相关文献报道， Dasatinib 有许多结晶形式。CN200580011916 公布了 H1-7、 T1H1-7、 N-6、 BU-2 和 E。
7、2-15 种结晶形式， 而 WO2009053854A2 则公布了 AA、 AB、 AC 等 60 多种 结晶形式， 除此以外， WO2010067374A2 公布了 Form I 结晶形式， WO2010062715A2 则公布了 BN、 BR 和 BS 3 种结晶形式。其中 H1-7 为一水合物， T1H1-7、 Form 1 与 N-6 为非溶剂合物， 其余的均为溶剂合物。 发明内容 0006 本发明的目的是提供一种 Dasatinib 与异丙醚的溶剂合物， 即在具体实施方式 指定为 DasatinibYE 晶型的 N-(2- 氯 -6- 甲基苯基 )-2-6-4-(2- 羟乙基 )-1。
8、- 哌嗪 基 -2- 甲基 -4- 嘧啶基 氨基 -5- 噻唑甲酰胺与异丙醚的溶剂合物， 其中 Dasatinib 与 异丙醚的摩尔比为 1 0.5。 0007 本发明所述溶剂合物使用Cu-K辐射，以2角度表示的X-射线粉 说 明 书 CN 102030745 B2/4 页 4 末衍射如图 2 所示， 光谱特征如下 ： 0008 2 I/I0 2 I/I0 5.900 94 24.000 40 11.860 100 24.520 42 13.500 11 24.860 15 14.940 80 25.680 11 15.720 13 26.120 21 16.540 21 27.300 14 。
9、17.440 11 27.540 14 17.840 16 28.100 18 18.200 19 30.200 8 18.900 15 31.920 7 21.120 24 33.600 7 21.420 44 36.680 7 22.640 27 38.460 7 0009 其在 5.9， 11.86， 14.94， 15.72， 16.54， 17.44， 17.84， 18.20， 18.9， 21.42， 24， 26.12 等 2 角度显示有特征峰。 0010 对所述 Dasatinib 与异丙醚的溶剂合物进行核磁共振检测， 结果为 ： 0011 1H NMR(d6-DMSO， 5。
10、00MHz) ： 11.42(s， 1H)， 9.84(s， 1H)， 8.21(s， 1H)， 7.40， 7.38(d， J 10Hz， 1H)， 7.23-7.29(m， 2H)， 6.05(s， 1H)， 4.40(t， J 5Hz， 1H)， 3.58(m， 1H)， 3.51(m， 6H)， 3.29(s， 4H)， 2.49(m， 3H)， 2.43(t， J 6.3Hz， 2H)， 2.40(s， 3H)， 2.24(S， 3H)， 1.03(d， J 6Hz， 5H)。 0012 从以上结果可知， Dasatinib 异丙醚溶剂合物中 Dasatinib ： 异丙醚的比例为 。
11、1 0.5。 0013 本发明进一步公开了被指定为 YE 的 N-(2- 氯 -6- 甲基苯基 )-2-6-4-(2- 羟乙 基 )-1- 哌嗪基 -2- 甲基 -4- 嘧啶基 氨基 -5- 噻唑甲酰胺结晶型溶剂合物的制备方法。 0014 该方法具体方案如下 ： 0015 将 Dasatinib 与甲醇混合， 在 60 80溶解后加入异丙醚， 冷却至室温， 过滤， 得到 Dasatinib 与异丙醚结晶型溶剂合物。 说 明 书 CN 102030745 B3/4 页 5 0016 更进一步地， 溶解温度优选为 75。 0017 更进一步地， 所用甲醇与 Dasatinib 的质量比值优选为 2。
12、0 30。 0018 更进一步地， 所用异丙醚与甲醇的质量比值优选为 1 2。 0019 更进一步地， 所述制备方法在过滤步骤后还包括 20 40干燥步骤 0020 更进一步地， 干燥是在真空环境下进行。 0021 CN200580011916.6 中公开了将 Dasatinib 一水合物加热脱水制取非溶剂合物 T1H1-7， 因此对于本发明提到所述 Dasatinib 与异丙醚的结晶型溶剂合物 YE， 其包含的溶 剂异丙醚沸点为68.5摄氏度， 小于水的沸点100摄氏度， 因此更容易脱溶剂制备Dasatinib 的非溶剂合物。 0022 本发明成功制备出 Dasatinib 结晶型溶剂合物，。
13、 所用的溶剂异丙醚沸点低 (68.5 )， 易于进行溶剂合物的去溶剂化， 对于制取 Dasatinib 非溶剂合物具有重要的价 值 ； 此外， 本发明所述制备方法成本低， 过程可控， 重现性好并且稳定， 适合工业化生产， 具 有重要的经济价值。 附图说明 ： 0023 图 1 表示的是本发明所述 Dasatinib YE 晶型的 HNMR 图谱 ； 0024 图 2 表示的是本发明所述 Dasatinib YE 晶型的 XRPD 图谱。 具体实施方式 ： 0025 本发明公开了一种 Dasatinib 晶型及其制备方法， 本领域技术人员可以借鉴本文 内容， 适当改进工艺参数实现。 特别需要指出。
14、的是， 所有类似的替换和改动对本领域技术人 员来说是显而易见的， 它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实 施例进行了描述， 相关人员明显能在不脱离本发明内容、 精神和范围内对本文所述的方法 和应用进行改动或适当变更与组合， 来实现和应用本发明技术。 0026 下面结合实施例， 进一步阐述本发明。 0027 实施例 1 ： Dasatinib YE 晶型的制备 0028 称取 Dasatinib(487mg， 1mmol)， 然后加入到反应瓶中， 加入 10mL 甲醇， 控制温度 在75， 磁力搅拌， 溶清后加入10mL异丙醚， 缓慢降至室温， 过滤， 用异丙醚(32mL)洗。
15、涤， 得到 Dasatinib YE 晶型 440mg， 收率 90.1。 0029 实施例 2 ： Dasatinib YE 晶型的制备 0030 称取 Dasatinib(487mg， 1mmol)， 然后加入到反应瓶中， 加入 10mL 甲醇， 控制温度 在80， 磁力搅拌， 溶清后加入10mL异丙醚， 缓慢降至室温， 过滤， 用异丙醚(32mL)洗涤， 40真空干燥， 得到 Dasatinib YE 晶型 440mg， 收率 90.5。 0031 实施例 3 ： Dasatinib YE 晶型的制备 0032 称取 Dasatinib(487mg， 1mmol)， 然后加入到反应瓶中，。
16、 加入 10mL 甲醇， 控制温度 在60， 磁力搅拌， 溶清后加入10mL异丙醚， 缓慢降至室温， 过滤， 用异丙醚(32mL)洗涤， 20真空干燥， 得到 Dasatinib YE 晶型 440mg， 收率 90.3。 0033 实施例 4 ： Dasatinib YE 晶型的核磁共振检测 0034 对实施例 1-3 获得的 Dasatinib YE 晶型进行核磁共振检测， 见图 1， 结果如下 ： 说 明 书 CN 102030745 B4/4 页 6 0035 1H MR(d6-DMSO， 500MHz) ： 11.42(s， 1H)， 9.84(s， 1H)， 8.21(s， 1H)。
17、， 7.40， 7.38(d， J 10Hz， 1H)， 7.23-7.29(m， 2H)， 6.05(s， 1H)， 4.40(t， J 5Hz， 1H)， 3.58(m， 1H)， 3.51(m， 6H)， 3.29(s， 4H)， 2.49(m， 3H)， 2.43(t， J 6.3Hz， 2H)， 2.40(s， 3H)， 2.24(S， 3H)， 1.03(d， J 6Hz， 5H)。 0036 所制备的 Dasatinib YE 晶型中 Dasatinib ： 异丙醚的比例为 1 0.5。 0037 实施例 5 ： Dasatinib YE 晶型的 X- 射线粉末衍射分析 0038。
18、 对实施例 1-3 获得的 Dasatinib YE 晶型进行 X- 射线粉末衍射分析， 使用 Cu-K 辐射，以 2 角度表示的 X- 射线粉末衍射如图 2 所示， 光谱特征如下 ： 0039 2 I/I0 2 I/I0 5.900 94 24.000 40 11.860 100 24.520 42 13.500 11 24.860 15 14.940 80 25.680 11 15.720 13 26.120 21 16.540 21 27.300 14 17.440 11 27.540 14 17.840 16 28.100 18 18.200 19 30.200 8 18.900 15 31.920 7 21.120 24 33.600 7 21.420 44 36.680 7 22.640 27 38.460 7 0040 以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人 员来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以做出若干改进和润饰， 这些改进和润饰也应 视为本发明的保护范围。 说 明 书 CN 102030745 B1/2 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 102030745 B2/2 页 8 图 2 说 明 书 附 图 。