晶型利福昔明的制备方法和用途.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201710010821.7 (22)申请日 2017.01.06 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 106632396 A (43)申请公布日 2017.05.10 (73)专利权人 成都樵枫科技发展有限公司 地址 610041 四川省成都市高新区科园南 路88号B6-1002 (72)发明人 黎鹏 (74)专利代理机构 成都虹桥专利事务所(普通 合伙) 51124 代理人 梁鑫余虹 (51)Int.Cl. C07D 498/22(2006.01) A61K 31。

2、/437(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (56)对比文件 CN 102015725 A,2011.04.13,说明书第34 页表14. WO 2012156951 A1,2012.11.22,实施例1- 14， 权利要求. CN 1613858 A,2005.05.11,权利要求1-28， 说明书第7页文字内容， 实施例. WO 2008077241 A1,2008.07.03,参见全文. WO 2013185211 A1,2013.12.19,参见全文. CN 103619852 A,2014.03.05,全文. 解春文等.利福昔明的合成和质量研究. 山 东大学硕。

3、士学位论文 .2010,参见正文实验结 果、 试验过程部分. 庞卉.利福昔明软胶囊剂的研究. 中国药科 大学硕士学位论文 .2005,参见全文. 审查员 黄凯 (54)发明名称 晶型利福昔明的制备方法和用途 (57)摘要 本发明属于化学医药领域， 具体涉及晶型 利福昔明的制备方法和用途。 本发明要解决的技 术问题是结晶溶剂含有大量水分， 使得溶剂回收 脱水困难， 并且收率不高， 使得产品成本过高。 发 明解决上述技术问题的方案是提供一种晶型 利福昔明的制备方法， 包括以下步骤： a、 将利福 昔明溶解于低级醚类溶剂中， 得到混合溶液； b、 将上述混合溶液干燥， 随后过滤； c、 将过滤后的 。

4、混合溶液冷却到-50-80， 并保持相同温度 减压干燥至溶剂挥发完全， 得到晶型利福昔 明。 本发明提供的制备晶型利福昔明的方法， 便于回收溶剂， 晶型利福昔明的结晶收率高， 无产品损耗， 收率达到100。 权利要求书1页 说明书6页 附图1页 CN 106632396 B 2019.01.11 CN 106632396 B 1.晶型利福昔明的制备方法， 包括以下步骤： a、 将利福昔明溶解于低级醚类溶剂中， 得到混合溶液； b、 将上述混合溶液干燥， 随后过滤； c、 将过滤后的混合溶液冷却到-50-80， 并保持相同温度减压干燥至溶剂挥发完 全， 得到晶型利福昔明； 步骤a所述的低级醚类溶。

5、剂为乙醚、 甲基叔丁基醚中的任意一种。 2.根据权利要求1所述的晶型利福昔明的制备方法， 其特征在于： 步骤a所述利福昔 明与低级醚类溶剂的质量体积比为1： 410。 3.根据权利要求1所述的晶型利福昔明的制备方法， 其特征在于： 步骤b所述干燥时 使用的干燥剂为无水硫酸钠、 分子筛或活性炭中的任意一种。 4.根据权利要求1所述的晶型利福昔明的制备方法， 其特征在于： 步骤b所述的干燥 为干燥至混合溶液含水量在0.5以下。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106632396 B 2 晶型利福昔明的制备方法和用途 技术领域 0001 本发明属于化学医药领域， 具体涉及晶型利福昔明的制备方法和用。

6、途。 背景技术 0002 利福昔明是利福霉素SV的半合成衍生物， 是一种广谱肠道抗生素， 对多数革兰氏 阳性和革兰氏阴性细菌， 包括需氧菌和厌氧菌的感染具有杀菌作用， 其化学名为2S-(2R*， 16Z， 18E， 20R*， 21R*， 22S*， 23S*， 24S*， 25R*， 26S*， 27R*， 28E)-25-乙酰氧基-5， 6， 21， 23- 四羟基-27-甲氧基-2， 4， 11， 16， 20， 22， 24， 26-八甲基-2， 7-(环氧十五碳1， 11， 13三烯亚 胺)苯并呋喃4， 5-e吡啶并1， 2-a苯并咪唑-1， 15(2H)-二酮， 其结构如式1所示：。

7、 0003 0004 目前， 已发现的利福昔明晶型种类达到十多种， 包括： 、 、 、 、 等等， 但用于药 物治疗的晶型主要还是、 、 这几种晶型， 其中又以晶型最为常见。 美国专利 US70456202B2公开了一种晶型利福昔明的制备方法： 采用乙醇/水混合溶剂对利福昔明 粗品进行结晶， 结晶体在室温温度下减压干燥到恒重即得到晶型利福昔明， 结晶收率为 84.7。 美国专利US9403844B2公开了另一种晶型利福昔明的制备方法： 采用醋酸/水混 合溶剂对利福昔明粗品进行结晶， 结晶体在100-110温度下干燥得到晶型利福昔明， 结 晶收率为6265。 以上这些获得晶型利福昔明都存在一些弊。

8、端： 如结晶溶剂含有大量 水分， 使得溶剂回收， 特别是溶剂脱水变得困难； 并且以上结晶方法的收率均不高， 使得产 品成本过高。 发明内容 0005 本发明要解决的技术问题是结晶溶剂含有大量水分， 使得溶剂回收脱水困难， 并 且收率不高， 使得产品成本过高。 0006 发明解决上述技术问题的方案是提供一种晶型利福昔明的制备方法， 包括以下 步骤： 0007 a、 将利福昔明溶解于低级醚类溶剂中， 得到混合溶液； 0008 b、 将上述混合溶液干燥， 随后过滤； 说明书 1/6 页 3 CN 106632396 B 3 0009 c、 将过滤后的混合溶液冷却到-50-80， 并保持相同温度减压干。

9、燥至溶剂挥 发完全， 得到晶型利福昔明。 0010 其中， 上述晶型利福昔明的制备方法中， 步骤a所述的低级醚类溶剂为乙醚、 二 异丙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃或乙二醇二甲醚中的任意一种。 0011 其中， 上述制备方法中， 步骤a所述利福昔明与低级醚类溶剂的质量体积比为1 4 10。 0012 其中， 上述制备方法中， 步骤b所述干燥时使用的干燥剂为无水硫酸钠、 分子筛或 活性炭中的任意一种。 0013 其中， 上述制备方法中， 步骤b所述的干燥为干燥至混合溶液含水量在0.5以下。 0014 本发明还提供了含有上述方法制备得到的晶型利福昔明的药物组合物， 及其制 成的片剂。 所述的药物组。

10、合物是以晶型利福昔明活性成分， 添加其他药物常用辅料制备 而成。 上述药物组合物的组成成分为： 晶型利福昔明550毫克、 微晶纤维素340毫克、 羧甲 基纤维素钠42毫克、 硬脂酸甘油酯50毫克、 硅胶5毫克以及二氧化钛4毫克。 该组合物压片后 成为片剂。 0015 本发明的有益效果在于： 本发明提供了一种新的制备晶型利福昔明的方法。 用 这种方法制备的晶型利福昔明在空气中吸湿性均低于1， 因此可保存和使用更长时间， 延长产品保质期。 另外， 本发明所提供的制备晶型利福昔明的制备方法， 由于溶剂中含水 量低， 便于回收溶剂， 回收率高， 溶剂回收后无需脱水即可再次使用。 最后， 本发明所提供的。

11、 制备晶型利福昔明的方法结晶收率高， 无产品损耗， 收率达到100。 附图说明 0016 图1本发明所制备的晶型利福昔明的X-射线衍射图谱。 采用X Pert Pro MRD X- 射线衍射仪， (PANalytical,Netherland)， Cu K 1辐射(0.154056nm)， 石墨单色器， 管电压 40kV， 管电流40mA， 2 扫描范围0 60 ， 扫描速率0.01 /s， 步长0.01 。 由图1可见， 晶型 利福昔明在以2 表示的X-射线粉末衍射谱图上， 在5.040.20 、 7.110.20 、 8.41 0.20 具有特征衍射峰。 具体实施方式 0017 晶型利福昔。

12、明的制备方法， 包括以下步骤： 0018 a、 将利福昔明溶解于低级醚类溶剂中， 得到混合溶液； 0019 b、 将上述混合溶液干燥， 随后过滤； 0020 c、 将过滤后的混合溶液冷却到-50-80， 并保持相同温度减压干燥至溶剂挥 发完全， 得到晶型利福昔明。 0021 其中， 上述晶型利福昔明的制备方法中， 步骤a所述的低级醚类溶剂为乙醚、 二 异丙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃或乙二醇二甲醚中的任意一种。 0022 其中， 上述制备方法中， 步骤a所述利福昔明与低级醚类溶剂的质量体积比为1 4 10。 0023 其中， 上述制备方法中， 步骤b所述干燥时使用的干燥剂为无水硫酸钠、 分子。

13、筛或 活性炭中的任意一种。 说明书 2/6 页 4 CN 106632396 B 4 0024 其中， 上述制备方法中， 步骤b所述的干燥为干燥至混合溶液含水量在0.5以下。 0025 实施例1 晶型利福昔明的制备 0026 将无定型利福昔明固体1克在搅拌下加入到4毫升乙醚中， 待固体全部溶解， 将0.5 克无水硫酸钠加入到溶液中， 密闭搅拌2小时， 溶液在干燥的氮气气氛下过滤， 滤液经过K.F 法测定水分含量为0.42， 滤液在干燥的氮气气氛下冷却到-50， 保持溶液温度于-50 减压干燥， 待溶剂完全挥发后， 将残余物在干燥氮气气氛下恢复到室温， 得到鲜红色粉末状 固体1克。 0027 该。

14、固体具有以下特征： 在以2 表示的X-射线粉末衍射谱图上， 在5.040.20 、 7.110.20 、 8.410.20 、 具有特征衍射峰， 证实为晶型利福昔明。 0028 实施例2 晶型利福昔明的制备 0029 将无定型利福昔明固体1克在搅拌下加入到7毫升乙醚中， 待固体全部溶解， 将1克 无水硫酸钠加入到溶液中， 密闭搅拌2小时， 溶液在干燥的氮气气氛下过滤， 滤液经过K.F法 测定水分含量为0.44， 滤液在干燥的氮气气氛下冷却到-50， 保持溶液温度于-50减 压干燥， 待溶剂完全挥发后， 将残余物在干燥氮气气氛下恢复到室温， 得到鲜红色粉末状固 体1克。 0030 该固体具有以下。

15、特征： 在以2 表示的X-射线粉末衍射谱图上， 在5.040.20 、 7.110.20 、 8.410.20 、 具有特征衍射峰， 证实为晶型利福昔明。 0031 实施例3 晶型利福昔明的制备 0032 将无定型利福昔明固体1克在搅拌下加入到10毫升乙醚中， 待固体全部溶解， 将1 克无水硫酸钠加入到溶液中， 密闭搅拌2小时， 溶液在干燥的氮气气氛下过滤， 滤液经过K.F 法测定水分含量为0.38， 滤液在干燥的氮气气氛下冷却到-50， 保持溶液温度于-50 减压干燥， 待溶剂完全挥发后， 将残余物在干燥氮气气氛下恢复到室温， 得到鲜红色粉末状 固体1克。 0033 该固体具有以下特征： 在。

16、以2 表示的X-射线粉末衍射谱图上， 在5.040.20 、 7.110.20 、 8.410.20 、 具有特征衍射峰， 证实为晶型利福昔明。 0034 实施例4 晶型利福昔明的制备 0035 将无定型利福昔明固体1克在搅拌下加入到4毫升二异丙醚中， 待固体全部溶解， 将0.5克无水硫酸钠加入到溶液中， 密闭搅拌2小时， 溶液在干燥的氮气气氛下过滤， 滤液经 过K.F法测定水分含量为0.47， 滤液在干燥的氮气气氛下冷却到-50， 保持溶液温度于- 50减压干燥， 待溶剂完全挥发后， 将残余物在干燥氮气气氛下恢复到室温， 得到鲜红色粉 末状固体1克。 0036 该固体具有以下特征： 在以2 。

17、表示的X-射线粉末衍射谱图上， 在5.040.20 、 7.110.20 、 8.410.20 、 具有特征衍射峰， 证实为晶型利福昔明。 0037 实施例5 晶型利福昔明的制备 0038 将无定型利福昔明固体1克在搅拌下加入到4毫升甲基叔丁基醚中， 待固体全部溶 解， 将0.5克无水硫酸钠加入到溶液中， 密闭搅拌2小时， 溶液在干燥的氮气气氛下过滤， 滤 液经过K.F法测定水分含量为0.33， 滤液在干燥的氮气气氛下冷却到-50， 保持溶液温 度于-50减压干燥， 待溶剂完全挥发后， 将残余物在干燥氮气气氛下恢复到室温， 得到鲜 红色粉末状固体1克。 说明书 3/6 页 5 CN 10663。

18、2396 B 5 0039 该固体具有以下特征： 在以2 表示的X-射线粉末衍射谱图上， 在5.040.20 、 7.110.20 、 8.410.20 、 具有特征衍射峰， 证实为晶型利福昔明。 0040 实施例6 晶型利福昔明的制备 0041 将无定型利福昔明固体1克在搅拌下加入到4毫升四氢呋喃中， 待固体全部溶解， 将0.5克无水硫酸钠加入到溶液中， 密闭搅拌2小时， 溶液在干燥的氮气气氛下过滤， 滤液经 过K.F法测定水分含量为0.43， 滤液在干燥的氮气气氛下冷却到-50， 保持溶液温度于- 50减压干燥， 待溶剂完全挥发后， 将残余物在干燥氮气气氛下恢复到室温， 得到鲜红色粉 末状。

19、固体1克。 0042 该固体具有以下特征： 在以2 表示的X-射线粉末衍射谱图上， 在5.040.20 、 7.110.20 、 8.410.20 、 具有特征衍射峰， 证实为晶型利福昔明。 0043 实施例7 晶型利福昔明的制备 0044 将无定型利福昔明固体1克在搅拌下加入到4毫升乙二醇二甲醚中， 待固体全部溶 解， 将0.5克无水硫酸钠加入到溶液中， 密闭搅拌2小时， 溶液在干燥的氮气气氛下过滤， 滤 液经过K.F法测定水分含量为0.27， 滤液在干燥的氮气气氛下冷却到-50， 保持溶液温 度于-50减压干燥， 待溶剂完全挥发后， 将残余物在干燥氮气气氛下恢复到室温， 得到鲜 红色粉末状。

20、固体1克。 0045 该固体具有以下特征在以2 表示的X-射线粉末衍射谱图上， 在5.040.20 、 7.11 0.20 、 8.410.20 、 具有特征衍射峰， 证实为晶型利福昔明。 0046 实施例8 晶型利福昔明的制备 0047 将无定型利福昔明固体1克在搅拌下加入到4毫升乙醚中， 待固体全部溶解， 将1克 经活化的3A分子筛加入到溶液中， 密闭搅拌2小时， 溶液在干燥的氮气气氛下过滤， 滤液经 过K.F法测定水分含量为0.19， 滤液在干燥的氮气气氛下冷却到-50， 保持溶液温度于- 50减压干燥， 待溶剂完全挥发后， 将残余物在干燥氮气气氛下恢复到室温， 得到鲜红色粉 末状固体1。

21、克。 0048 该固体具有以下特征： 在以2 表示的X-射线粉末衍射谱图上， 在5.040.20 、 7.110.20 、 8.410.20 、 具有特征衍射峰， 证实为晶型利福昔明。 0049 实施例9 晶型利福昔明的制备 0050 将无定型利福昔明固体1克在搅拌下加入到4毫升乙醚中， 待固体全部溶解， 将1克 活性炭加入到溶液中， 密闭搅拌2小时， 溶液在干燥的氮气气氛下过滤， 滤液经过K.F法测定 水分含量为0.45， 滤液在干燥的氮气气氛下冷却到-50， 保持溶液温度于-50减压干 燥， 待溶剂完全挥发后， 将残余物在干燥氮气气氛下恢复到室温， 得到鲜红色粉末状固体1 克。 0051 。

22、该固体具有以下特征： 在以2 表示的X-射线粉末衍射谱图上， 在5.040.20 、 7.110.20 、 8.410.20 、 具有特征衍射峰， 证实为晶型利福昔明。 0052 实施例10 晶型利福昔明的制备 0053 将无定型利福昔明固体1克在搅拌下加入到4毫升乙醚中， 待固体全部溶解， 将0.5 克无水硫酸钠加入到溶液中， 密闭搅拌2小时， 溶液在干燥的氮气气氛下过滤， 滤液经过K.F 法测定水分含量为0.42， 滤液在干燥的氮气气氛下冷却到-65， 保持溶液温度于-65 减压干燥， 待溶剂完全挥发后， 将残余物在干燥氮气气氛下恢复到室温， 得到鲜红色粉末状 说明书 4/6 页 6 CN。

23、 106632396 B 6 固体1克。 0054 该固体具有以下特征： 在以2 表示的X-射线粉末衍射谱图上， 在5.040.20 、 7.110.20 、 8.410.20 、 具有特征衍射峰， 证实为晶型利福昔明。 0055 实施例11 晶型利福昔明的制备 0056 将无定型利福昔明固体1克在搅拌下加入到4毫升乙醚中， 待固体全部溶解， 将0.5 克无水硫酸钠加入到溶液中， 密闭搅拌2小时， 溶液在干燥的氮气气氛下过滤， 滤液经过K.F 法测定水分含量为0.44， 滤液在干燥的氮气气氛下冷却到-80， 保持溶液温度于-80 减压干燥， 待溶剂完全挥发后， 将残余物在干燥氮气气氛下恢复到室。

24、温， 得到鲜红色粉末状 固体1克。 0057 该固体具有以下特征： 在以2 表示的X-射线粉末衍射谱图上， 在5.040.20 、 7.110.20 、 8.410.20 、 具有特征衍射峰， 证实为晶型利福昔明。 0058 实施例12 晶型利福昔明的制备 0059 将 晶型利福昔明固体1克在搅拌下加入到4毫升乙醚中， 待固体全部溶解， 将1克 无水硫酸钠加入到溶液中， 密闭搅拌2小时， 溶液在干燥的氮气气氛下过滤， 滤液经过K.F法 测定水分含量为0.37， 滤液在干燥的氮气气氛下冷却到-80， 保持溶液温度于-80减 压干燥， 待溶剂完全挥发后， 将残余物在干燥氮气气氛下恢复到室温， 得到。

25、鲜红色粉末状固 体1克。 0060 该固体具有以下特征： 在以2 表示的X-射线粉末衍射谱图上， 在5.040.20 、 7.110.20 、 8.410.20 、 具有特征衍射峰， 证实为晶型利福昔明。 0061 实施例13 晶型利福昔明的制备 0062 将 晶型利福昔明固体1克在搅拌下加入到4毫升乙醚中， 待固体全部溶解， 将1克 无水硫酸钠加入到溶液中， 密闭搅拌2小时， 溶液在干燥的氮气气氛下过滤， 滤液经过K.F法 测定水分含量为0.48， 滤液在干燥的氮气气氛下冷却到-80， 保持溶液温度于-80减 压干燥， 待溶剂完全挥发后， 将残余物在干燥氮气气氛下恢复到室温， 得到鲜红色粉末。

26、状固 体1克。 0063 该固体具有以下特征： 在以2 表示的X-射线粉末衍射谱图上， 在5.040.20 、 7.110.20 、 8.410.20 、 具有特征衍射峰， 证实为晶型利福昔明。 0064 实施例14 晶型利福昔明的制备 0065 将 晶型利福昔明固体1克在搅拌下加入到4毫升乙醚中， 待固体全部溶解， 将0.5 克无水硫酸钠加入到溶液中， 密闭搅拌2小时， 溶液在干燥的氮气气氛下过滤， 滤液经过K.F 法测定水分含量为0.41， 滤液在干燥的氮气气氛下冷却到-80， 保持溶液温度于-80 减压干燥， 待溶剂完全挥发后， 将残余物在干燥氮气气氛下恢复到室温， 得到鲜红色粉末状 固。

27、体1克。 0066 该固体具有以下特征： 在以2 表示的X-射线粉末衍射谱图上， 在5.040.20 、 7.110.20 、 8.410.20 、 具有特征衍射峰， 证实为晶型利福昔明。 0067 实施例15 晶型利福昔明X-射线衍射实验 0068 采用X Pert Pro MRD X-射线衍射仪， (PANalytical,Netherland)， Cu K 1辐射 (0.154056nm)， 石墨单色器， 管电压40kV， 管电流40mA， 2扫描范围0 60 ， 扫描速率 0.01 /s， 步长0.01 。 得到了晶型利福昔明的X-射线衍射图谱(附图： 图1)， 该晶型利福 说明书 5。

28、/6 页 7 CN 106632396 B 7 昔明在以2 表示的X-射线粉末衍射谱图上， 在5.040.20 、 7.110.20 、 8.410.20 、 具 有特征衍射峰。 0069 实施例16 晶型利福昔明吸湿性考察 0070 将上面实施例制备的晶型利福昔明分别称取约0.5克至于称量瓶中， 于105干 燥6小时， 随后至于干燥器中降温到室温， 精密称重后， 置于湿度为90的恒湿器中平衡10 天， 称重， 按照公式： (平衡后重量-平衡前重量)/平衡前重量100吸湿率计算吸湿率， 测定结果见表1。 0071 表1晶型利福昔明吸湿性数据 0072 0073 从上述实验结果可以看出： 本发明提供的晶型利福昔明的吸湿性明显低于1。 0074 实施例17 含有晶型利福昔明的药物组合物 0075 本发明提供了晶型利福昔明在制备利福昔明片剂中的用途， 该药物组合物是以 晶型利福昔明活性成分， 添加其他药物常用辅料制备而成。 上述药物组合物的组成成分 为： 晶型利福昔明550毫克、 微晶纤维素340毫克、 羧甲基纤维素钠42毫克、 硬脂酸甘油酯 50毫克、 硅胶5毫克以及二氧化钛4毫克， 以上组合物通过压片， 成为每片含有晶型利福昔 明550毫克的片剂。 说明书 6/6 页 8 CN 106632396 B 8 图1 说明书附图 1/1 页 9 CN 106632396 B 9 。