作为基质金属蛋白酶抑制剂的联苯基丁酸衍生物.pdf

在下面的实施例中对本发明作了进一步的说明，不应认为该实施
例会对本发明的范围构成限制。
实施例1：5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酸叔丁酯(IV，
R₁＝H)的制备

在100ml的烧瓶中加入NaH(95％，505mg，20.0mmol)和高纯度
的THF(15mL)，将温度降低到-10℃。然后，缓慢地加入溶于THF(10mL)
的叔丁氧基羰基甲基丙二酸二乙酯(III，4.9g，18.17mmol)，在室温下
搅拌30分钟。然后，缓慢地加入溶于THF(15mL)的4-苯基-α-溴乙
酰苯(II，R₁＝H，5g，18.17mmol)，在室温下搅拌1小时30分钟，
用1N HCl(30mL)和乙酸乙酯(30mL)萃取。用水(10mL)洗涤有机相，
加入无水MgSO₄，搅拌5分钟，过滤并减压蒸馏，得到标题化合物(8.65
g，95％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，6H)，1.38(s，9H)，3.39(s，2H)，
3.97(s，2H)，4.24(q，4H)，7.45(m，3H)，7.61(d，2H)，7.69(d，2H)，8.04(d，
2H)
实施例2：5-(4′-甲氧基联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酸叔丁
酯(IV，R₁＝OMe)的制备

除了使用4-(4′-甲氧基苯基)-α-溴乙酰苯(II，R₁＝OMe)外，按照
实施例1类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，6H)，1.38(s，9H)，3.21(s，2H)，
3.86(s，3H)，3.94(s，2H)，4.24(q，4H)，7.0(d，2H)，7.58(d，2H)，7.65(d，
2H)，8.02(d，2H)
实施例3：5-(4′-溴联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酸叔丁酯(IV，
R₁＝Br)的制备

除了使用4-(4′-溴苯基)-α-溴乙酰苯(II，R₁＝Br)外，按照实施例
1类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，6H)，1.39(s，9H)，3.21(s，2H)，
3.95(s，2H)，4.24(q，4H)，7.48(d，2H)，7.60(d，2H)，7.65(d，2H)，8.04(d，
2H)
实施例4：5-(4′-氯联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酸叔丁酯(IV，
R₁＝Cl)的制备

除了使用4-(4′-氯苯基)-α-溴乙酰苯(II，R₁＝Cl)外，按照实施例
1类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.25(t，6H)，1.39(s，9H)，3.21(s，2H)，
3.95(s，2H)，4.24(q，4H)，7.44(d，2H)，7.56(d，2H)，7.65(d，2H)，8.06(d，
2H)
实施例5：5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酸(V，R₁＝H)的
制备

向分散在二氯甲烷(MC)(20mL)中的5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-
二乙氧羰基戊酸叔丁酯(IV，R₁＝H，1.5g，3.2mmol)中加入TFA(2
mL)，在室温下搅拌24小时。在减压除去MC之后，缓慢地加入乙酸
乙酯(20mL)和1N NaOH，用水萃取分离的有机层。然后，收集水溶
液，用1N HCl(30mL)处理并用乙酸乙酯萃取。用无水MgSO₄干燥分
离的有机层，过滤并减压蒸馏，得到标题化合物(1.2g，91％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，6H)，3.39(s，2H)，3.97(s，2H)，
4.24(q，4H)，7.45(m，3H)，7.61(d，2H)，7.69(d，2H)，8.04(d，2H)
实施例6：5-(4′-甲氧基联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酸(V，
R₁＝OMe)的制备

除了使用5-(4′-甲氧基联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酸叔
丁酯(IV，R₁＝OMe)外，按照实施例5类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，6H)，3.21(s，2H)，3.86(s，3H)，
3.94(s，2H)，4.24(q，4H)，7.0(d，2H)，7.58(d，2H)，7.65(d，2H)，8.02(d，
2H)
实施例7：5-(4′-溴联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酸(V，R₁＝Br)
的制备

除了使用5-(4′-溴联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酸叔丁酯
(IV，R₁＝Br)外，按照实施例5类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，6H)，3.21(s，2H)，3.95(s，2H)，
4.24(q，4H)，7.48(d，2H)，7.60(d，2H)，7.65(d，2H)，8.04(d，2H)
实施例8：N-苯基-5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酰胺(VI，
R₁＝H)的制备

将5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酸(V，R₁＝H，0.5g，
1.2mmol)、EDC(0.23g，1.2mmol)和HOBt(0.16g，1.2mmol)溶解在
MC(5mL)中，将温度降低到0℃。加入TEA(170mL，1.2mmol)，搅
拌10分钟，然后加入苯胺(122mL，1.3mmol)并在室温下搅拌2小时
30分钟。然后，加入1N HCl并用MC萃取，用无水MgSO₄干燥，过
滤并减压蒸馏，经柱层析(Hx/EA＝4/1，v/v)分离得到标题化合物(0.365
g，62％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，6H)，3.32(s，2H)，4.05(s，2H)，
4.24(q，4H)，7.07(t，1H)，7.26(m，1H)，7.45(m，5H)，7.65(m，5H)，8.04
(d，2H)
实施例9：N-环丙基-5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酰胺
(VI，R₁＝H)的制备

除了使用5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酸(V，R₁＝H)
和环丙基胺外，按照实施例8类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.41(m，2H)，0.69(m，2H)，2.62(m，
1H)，3.08(s，2H)，4.00(s，2H)，4.24(q，4H)，5.9(s，1H)，7.45(m，3H)，7.61
(d，2H)，7.69(d，2H)，8.04(d，2H)
实施例10：N-(α-甲基苄基)-5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基
戊酰胺(VI，R₁＝H)(VI)的制备

除了使用5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酸(V，R₁＝H)
和α-甲基苄基胺外，按照实施例8类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，6H)，1.41(d，3H)，3.17(d，2H)，
3.97(d，2H)，4.21(q，4H)，5.0(m，1H)，5.95(d，1H)，7.19(m，5H)，7.46(m，
3H)，7.61(d，2H)，7.67(d，2H)，8.04(d，2H)
实施例11：N-苯基-5-(4′-甲氧基联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基
戊酰胺(VI，R₁＝OMe)的制备

除了使用5-(4′-甲氧基联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酸
(V，R₁＝OMe)和苯胺外，按照实施例8类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，6H)，3.34(s，2H)，3.86(s，3H)，
4.04(s，2H)，4.24(q，4H)，7.0(d，2H)，7.05(t，1H)，7.26(t，2H)，7.44(d，
2H)，7.54(d，2H)，7.62(d，2H)，8.02(d，2H)
实施例12：N-[1，5-二氧代-5-(4′-甲氧基联苯基-4-基)-3，3-二乙氧羰基戊
烷-1-基]-4-甲基哌嗪(VI，R₁＝OMe)(VI)的制备

除了使用5-(4′-甲氧基联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酸
(V，R₁＝OMe)和N-甲基哌嗪外，按照实施例8类似的方式制备标题
化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，6H)，2.30(s，3H)，2.34(br，4H)，
3.35(s，2H)，3.55(br，4H)，3.86(s，3H)，4.10(s，2H)，4.24(q，4H)，7.0(d，
2H)，7.58(d，2H)，7.65(d，2H)，8.02(d，2H)
实施例13：N-[1，5-二氧代-5-(4′-溴联苯基-4-基)-3，3-二乙氧羰基戊烷-1-
基]哌啶(VI，R₁＝Br)的制备

除了使用5-(4′-溴联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酸(V，
R₁＝Br)和哌啶外，按照实施例8类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，6H)，2.85(Br，4H)，3.37(s，2H)，
3.64(br，4H)，4.00(s，2H)，4.26(q，4H)，7.48(d，2H)，7.59(d，2H)，7.66(d，
2H)，8.04(d，2H)
实施例14：N-[1，5-二氧代-5-(4′-溴联苯基-4-基)-3，3-二乙氧羰基戊烷-1-
基]-4-苯甲酰基哌嗪(VI，R₁＝Br)的制备

除了使用N-苯甲酰基哌嗪(参见Kondo，K.等J.Chem.Soc，Perkin
Trans 1，1998，2973-2974)和5-(4′-溴联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰
基戊酸(V，R₁＝Br)外，按照实施例8类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，6H)，3.18(s，2H)，3.54(br，4H)，
3.75(br，4H)，4.00(s，2H)，4.24(q，4H)，7.40(m，4H)，7.42(d，2H)，7.62
(m，4H)，7.86(d，1H)，8.02(d，2H)
实施例15：1，5-二氧代-1-(1-苯基氨基甲酰基-1-乙基氨基)-5-(4′-溴联
苯基-4-基)-3，3-二乙氧羰基戊烷(VI，R₁＝Br)的制备

将5-(4′-溴联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酸(V，R₁＝Br，
140mg，0.285mmol)、EDC(60mg，0.313mmol)和HOBt(42.4mg，0.313
mmol)溶解在MC(5mL)中，将温度降低到0℃。加入TEA(44.3mL，0.313
mmol)，搅拌10分钟，然后加入L-丙氨酸-CONH-苯(56mg，0.342mmol)
并在室温下搅拌12小时。然后，加入1N HCl并用MC萃取，用无水
MgSO₄干燥，过滤并减压蒸馏，经柱层析(CHCl₃/MeOH＝19/1，v/v)分
离得到标题化合物(120mg，69％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，6H)，1.43(d，3H)，3.06(d，1H)，
3.17(d，1H)，3.94(s，2H)，4.23(q，4H)，4.60(m，1H)，6.15(d，1H)，7.07(t，
1H)，7.27(m，1H)，7.45(d，2H)，7.58(m，6H)，7.97(d，2H)，8.60(s，1H)
实施例16：N-苯基-5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3-羧基戊酰胺(I，R₁＝H)
的制备

向溶解在乙醇(10mL)中的N-苯基-5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二
乙氧羰基戊酰胺(VI，R₁＝H，0.36g，0.74mmol)中加入1N NaOH(1.55
mL，1.55mmol)，在室温下搅拌2小时。在减压除去乙醇之后，加入
水并用乙酸乙酯洗涤，然后加入1N HCl进行酸化，用乙酸乙酯萃取，
用无水MgSO₄干燥，过滤并减压蒸馏。将所得的产物溶解在1，4-二噁
烷(10mL)中，回流3小时，在减压下将溶剂蒸发除去，用MC/MeOH(19/1
v/v)和己烷将残余物重结晶，得到标题化合物(0.17g，60％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.76(dd，1H)，2.90(dd，1H)，3.42(dd，
1H)，3.49(m，1H)，3.58(dd，1H)，7.10(t，1H)，7.26(m，1H)，7.45(m，5H)，
7.65(m，5H)，8.07(d，2H)
实施例17：N-环丙基-5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3-羧基戊酰胺(I，R₁＝H)
的制备

除了使用N-环丙基-5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酰
胺(VI，R₁＝H)外，按照实施例16类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.47(m，2H)，0.73(m，2H)，2.48(dd，
1H)，2.68(m，2H)，3.39(m，2H)，3.54(dd，1H)，7.40(m，3H)，7.61(d，2H)，
7.69(d，2H)，8.02(d，2H)
实施例18：N-(α-甲基苄基)-5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3-羧基戊酰胺(I，
R₁＝H)的制备

除了使用N-(α-甲基苄基)-5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰
基戊酰胺(VI，R₁＝H)外，按照实施例16类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.44(d，3H)，2.48(dd，1H)，2.68(m，
2H)，3.39(m，2H)，3.54(dd，1H)，4.98(m，1H)，7.40(m，3H)，7.61(d，2H)，
7.69(d，2H)，8.02(d，2H)
实施例19：N-苯基-5-(4′-甲氧联苯基-4-基)-5-氧代-3-羧基戊酰胺(I，
R₁＝OMe)的制备

除了使用N-苯基-5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酰胺
(VI，R₁＝OMe)外，按照实施例16类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.70(dd，1H)，2.91(dd，1H)，3.40(dd，
1H)，3.49(m，1H)，3.55(dd，1H)，3.84(s，3H)，6.98(d，2H)，7.06(t，1H)，
7.30(m，2H)，7.50(m，4H)，7.62(d，2H)，8.01(d，2H)
实施例20：N-[1，5-二氧代-5-(4′-甲氧基联苯基-4-基)-3-羧基戊烷-1-基]-
4-甲基哌嗪(I，R₁＝OMe)(VI)的制备

除了使用N-[1，5-二氧代-5-(4′-甲氧基联苯基-4-基)-3，3-二乙氧羰
基戊烷-1-基]-4-甲基哌嗪(VI，R₁＝OMe)外，按照实施例16类似的方式
制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.20(s，3H)，2.45(s，1H)，2.65(m，4H)，
2.82(dd，1H)，3.28(dd，1H)，3.39(br，4H)，3.65(dd，1H)，3.84(s，3H)，4.13
(m，1H)，6.98(d，2H)，7.54(d，2H)，7.62(d，2H)，8.00(d，2H)
实施例21：N-苯基-5-(4′-溴联苯基-4-基)-5-氧代-3-羧基戊酰胺I，
R₁＝OMe)(I)的制备

除了使用N-苯基-5-(4′-溴联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊
酰胺(VI，R₁＝Br)外，按照实施例16类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃+DMSO)：δ2.73(dd，1H)，2.89(dd，1H)，
3.33(dd，2H)，3.55(m，1H)，7.05(t，1H)，7.28(t，2H)，7.52(m，6H)，7.65
(d，2H)，8.04(d，2H)
实施例22：N-[1，5-二氧代-5-(4′-溴联苯基-4-基)-3-羧基戊烷-1-基]哌啶
(I，R₁＝Br)的制备

除了使用N-[1，5-二氧代-5-(4′-溴联苯基-4-基)-3，3-二乙氧羰基戊
烷-1-基]哌啶(VI，R₁＝Br)外，按照实施例16类似的方式制备标题化合
物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.85(Br，4H)，3.37(m，2H)，3.64(br，
4H)，4.00(m，2H)，4.13(m，1H)，7.48(d，2H)，7.59(d，2H)，7.66(d，2H)，
8.04(d，2H)
实施例23：N-[1，5-二氧代-5-(4′-溴联苯基-4-基)-3-羧基戊烷-1-基]-4-苯
甲酰基哌嗪(I，R₁＝Br)的制备

除了使用N-[1，5-二氧代-5-(4′-溴联苯基-4-基)-3，3-二乙氧羰基戊
烷-1-基]-4-苯甲酰基哌嗪(VI，R₁＝Br)外，按照实施例16类似的方式制
备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.59(dd，1H)，2.86(br，4H)，3.10(dd，
1H)，3.42(dd，2H)，3.62(Br，4H)，3.80(m，1H)，7.40(m，4H)，7.42(d，2H)，
7.62(m，4H)，7.86(d，1H)，8.02(d，2H)
实施例24：1，5-二氧代-1-(1-苯基氨基甲酰基-1-乙基氨基)-5-(4′-溴联
苯基-4-基)-3-羧基戊烷(I，R₁＝Br)的制备

向溶解在乙醇(5mL)中的1，5-二氧代-1-(1-苯基氨基甲酰基-1-乙基
氨基)-5-(4′-溴联苯基-4-基)-3，3-二乙氧羰基戊烷(VI，R₁＝Br，120mg，
0.197mmol)中加入1N NaOH(1mL，1mmol)，在室温下搅拌5小时。
在减压除去乙醇之后，加入水并用乙酸乙酯洗涤，然后加入1N HCl
进行酸化，用乙酸乙酯萃取，用无水MgSO₄干燥，过滤并减压蒸馏。
将所得的产物溶解在1，4-二噁烷(10mL)中，回流2小时，在减压下将
溶剂蒸发除去，用MC/MeOH(19/1 v/v)和己烷将残余物重结晶，得到
标题化合物(64mg，60％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.43(d，3H)，3.06(d，1H)，3.17(d，1H)，
3.40(dd，1H)，3.53(m，3H)，4.56(m，1H)，6.15(d，1H)，7.07(t，1H)，7.27
(m，1H)，7.45(d，2H)，7.58(m，6H)，7.97(d，2H)，8.60(s，1H)
实施例25：5-(4′-氯联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸叔丁酯(VII，
R₁＝Cl)的制备

将溶解在乙醇(30mL)中的KOH(85％，0.72g，11.0mmol)缓慢地
加入溶解在乙醇(30mL)的5-(4′-氯联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰
基戊酸叔丁酯(IV，R₁＝Cl，5.26g，10.46mmol)中。将反应混合物在室
温下搅拌6小时。加入1N HCl进行酸化，用乙酸乙酯萃取并用无水
MgSO₄干燥，过滤并减压蒸馏。将生成物溶解在1，4-二噁烷(10mL)中，
回流3小时，在减压下将溶剂蒸发除去，得到标题化合物(3.51g，78％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，3H)，1.45(s，9H)，2.66(ddd，
2H)，3.24(dd，1H)，3.45(m，1H)，3.53(dd，1H)，4.16(q，2H)，7.42(d，2H)，
7.55(d，2H)，7.65(m，2H)，8.03(d，2H)
实施例26：5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸叔丁酯(VII，R₁＝H)
的制备

按照实施例25类似的方式制备标题化合物，除了使用5-(联苯基
-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酸叔丁酯(IV，R₁＝H)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，3H)，1.45(s，9H)，2.66(ddd，
2H)，3.24(dd，1H)，3.45(m，1H)，3.53(dd，1H)，4.16(q，2H)，7.45(m，3H)，
7.61(d，2H)，7.69(d，2H)，8.04(d，2H)
实施例27：5-(4′-溴联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸叔丁酯(VII，
R₁＝Br)的制备

除了使用5-(4′-溴联苯基-4-基)-5-氧代-3，3-二乙氧羰基戊酸叔丁酯
(IV，R₁＝Br)外，按照实施例25类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，3H)，1.45(s，9H)，2.66(ddd，
2H)，3.24(dd，1H)，3.45(m，1H)，3.53(dd，1H)，4.16(q，2H)，7.48(d，2H)，
7.60(d，2H)，7.65(d，2H)，8.04(d，2H)
实施例28：5-(4′-氯联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸(VIII，R₁＝Cl)
的制备

向分散在MC(50mL)中的5-(4′-氯联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰
基戊酸叔丁酯(VII，R₁＝Cl，3.51g，8.14mmol)中加入TFA(7.4mL)，在室
温下搅拌24小时。减压除去MC，加入乙酸乙酯(20mL)。然后缓慢
地加入1N NaOH并搅拌10分钟，用水萃取分离的有机层。然后收集
水溶液，用1N HCl(30mL)处理并用乙酸乙酯萃取。用无水MgSO₄干
燥分离的有机层，过滤并减压蒸馏。用CHCl₃和己烷将残余物重结晶，
得到标题化合物(2.7g，88％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，3H)，2.84(ddd，2H)，3.30(dd，
1H)，3.48(m，1H)，3.57(dd，1H)，4.18(q，2H)，7.42(d，2H)，7.55(d，2H)，
7.65(m，2H)，8.03(d，2H)
实施例29：5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸(VIII，R₁＝H)的制备

除了使用5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸叔丁酯(VII，
R₁＝H)外，按照实施例28类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，3H)，2.84(ddd，2H)，3.30(dd，
1H)，3.48(m，1H)，3.57(dd，1H)，4.18(q，2H)，7.45(m，3H)，7.61(d，2H)，
7.69(d，2H)，8.04(d，2H)
实施例30：5-(4′-溴联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸(VIII，R₁＝Br)
的制备

除了使用5-(4′-溴联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸叔丁酯
(VII，R₁＝Br)外，按照实施例28类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，3H)，2.84(ddd，2H)，3.30(dd，
1H)，3.48(m，1H)，3.57(dd，1H)，4.18(q，2H)，7.48(d，2H)，7.60(d，2H)，
7.65(d，2H)，8.04(d，2H)
实施例31：N-(3-氰基苯基)-5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基戊酰胺
(IX，R₁＝H)的制备

将5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸(VIII，R₁＝H，50mg，0.147
mmol)溶解在THF(3mL)，将温度降低到0℃。缓慢地加入N-甲基吗
啉(35mL，0.323mmol)和氯甲酸乙酯(16mL，0.162mmol)，在室温下
搅拌30分钟。然后加入溶解在THF(1mL)的3-氨基苄腈，搅拌3小
时30分钟，过滤并减压蒸馏。用氯仿稀释后，依次用1N HCl、10％
NaHCO₃和水洗涤，所得物用无水MgSO₄干燥，过滤并减压蒸馏，得
到标题化合物(55.5mg，86％)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.22(t，3H)，2.74(dd，1H)，3.01(dd，
1H)，3.54(m，3H)，4.22(q，2H)，7.42(m，4H)，7.65(m，5H)，8.01(m，3H)，
8.20(s，1H)
实施例32：N-(3-乙酰基苯基)-5-[(联苯基-4-基)]-5-氧代-3-乙氧羰基戊
酰胺(IX，R₁＝H)(IX)的制备

除了使用5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸(VIII，R₁＝H)和3-
氨基苯乙酮外，按照实施例31类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.23(t，3H)，2.59(s，3H)，2.80(dd，1H)，
3.00(dd，1H)，3.56(m，3H)，4.20(q，2H)，7.40(m，4H)，7.60(m，5H)，8.03
(m，3H)，8.20(s，1H)
实施例33：N-(3-乙酰基苯基)-5-[(4′-氯联苯基-4-基)]-5-氧代-3-乙氧羰
基戊酰胺(IX，R₁＝Cl)的制备

除了使用5-[(4′-氯联苯基-4-基)]-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸(VIII，R₁＝
Cl)和3-氨基苯乙酮外，按照实施例31类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，3H)，2.60(s，3H)，2.80(dd，1H)，
2.94(dd，1H)，3.56(m，3H)，4.20(q，2H)，7.44(m，3H)，7.54(d，2H)，7.66
(m，3H)，7.82(s，1H)，8.04(m，3H)
实施例34：N-(2-氯苯基)-5-[(联苯基-4-基)]-5-氧代-3-乙氧羰基戊酰胺
(IX，R₁＝H)的制备

除了使用5-[(联苯基-4-基)]-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸(VIII，R₁＝H)
和2-氯苯胺外，按照实施例31类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.24(t，3H)，2.88(dd，1H)，3.03(dd，
1H)，3.48～3.66(m，3H)，4.24(q，2H)，7.05(t，1H)，7.43(m，4H)，7.62(d，
2H)，7.70(d，2H)，7.90(s，1H)，8.06(d，2H)，8.30(s，1H)
实施例35：N-(3-氯苯基)-5-[(联苯基-4-基)]-5-氧代-3-乙氧羰基戊酰胺
(IX，R₁＝H)的制备

除了使用5-[(联苯基-4-基)]-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸(VIII，R₁＝H)
和3-氯苯胺外，按照实施例31类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，MeOH-d₄)：δ1.24(t，3H)，2.88(dd，1H)，3.03(dd，
1H)，3.48～3.66(m，3H)，4.24(q，2H)，7.23(d，2H)，7.42(m，3H)，7.48(d，
2H)，7.62(d，2H)，7.69(d，2H)，8.04(d，2H)
实施例36：N-(4-氯苯基)-5-[(联苯基-4-基)]-5-氧代-3-乙氧羰基戊酰胺
(IX，R₁＝H)(IX)的制备

除了使用5-[(联苯基-4-基)]-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸(VIII，R₁＝H)
和4-氯苯胺外，按照实施例31类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ1.24(t，3H)，2.76(dd，1H)，2.90(dd，
1H)，3.53(m，3H)，4.20(q，2H)，7.06(d，2H)，7.21(t，1H)，7.44(m，4H)，
7.62(d，2H)，7.68(d，2H)，8.04(d，2H)
实施例37：N-[3-(N，N-二乙基氨基甲酰基)苯基]-5-(4′-氯联苯基-4-基)-
5-氧代-3-乙氧羰基戊酰胺(IX，R₁＝Cl)(IX)的制备

除了使用5-[(4′-氯联苯基-4-基)]-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸(VIII，
R₁＝Cl)和3-(N，N-二乙基氨基甲酰基)苯胺外，按照实施例31类似的方
式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.11(t，3H)，1.23(t，6H)，2.73(dd，1H)，
2.90(dd，1H)，3.26(br，2H)，3.52(m，5H)，4.22(q，2H)，7.08(d，1H)，7.32
(t，1H)，7.44(d，2H)，7.54(m，3H)，7.65(d，2H)，7.80(s，1H)，8.03(d，2H)
实施例38：N-[3-(N-苯基氨基甲酰基)苯基]-5-[(4′-氯联苯基-4-基)]-5-
氧代-3-乙氧羰基戊酰胺(IX，R₁＝Cl)的制备

除了使用5-[(4′-氯联苯基-4-基)]-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸(VIII，
R₁＝Cl)和3-(N-苯基氨基甲酰基)苯胺外，按照实施例31类似的方式制
备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.17(t，3H)，2.85(dd，1H)，3.10(dd，
1H)，3.56(d，2H)，3.65(m，1H)，4.15(q，2H)，7.15(t，1H)，7.34(m，4H)，
7.50(d，3H)，7.61(d，3H)，7.75(d，3H)，8.00(d，2H)，8.35(s，1H)，8.50(s，
1H)
实施例39：(L)-1，5-二氧代-1-(1-苯基氨基甲酰基-1-乙基氨基)-5-(联苯
基-4-基)-3-乙氧羰基戊烷(IX，R₁＝H)的制备

将5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸(VIII，R₁＝H，100mg，0.29
mmol)溶解在THF(5mL)，将温度降低到0℃。加入N-甲基吗啉(70mL，
0.65mmol)和氯甲酸乙酯(31mL，0.32mmol)，搅拌30分钟。然后加
入溶解在THF(1mL)中的L-丙氨酸-CONH-苯(参见Kruse，C.H.等J.
Org.Chem.，50：2792，1985；Fink，C.A.等Bioorg.Med.Chem.，Lett.，
9：195-200，1999)，搅拌3小时30分钟，过滤并减压蒸馏。用氯仿稀
释后，依次用1N HCl、10％NaHCO₃和水洗涤，所得物用无水MgSO₄
干燥，过滤并减压蒸馏，得到标题化合物(105mg，73％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.20(dt，3H)，1.47(dd，3H)，2.55(ddd，
1H)，2.75(ddd，1H)，3.48(m，3H)，4.14(m，2H)，4.63(m，1H)，6.15(dd，
1H)，7.07(t，1H)，7.27(m，1H)，7.45(m，3H)，7.58(m，6H)，7.97(t，2H)，
8.40～8.60(d，1H)
实施例40：(D)-1，5-二氧代-1-(1-苯基氨基甲酰基-1-乙基氨基)-5-(联苯
基-4-基)-3-乙氧羰基戊烷(IX，R₁＝H)的制备

除了使用5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸和D-丙氨酸-
CONH-苯外，按照实施例39类似的方式制备标题化合物(105mg，
73％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.20(dt，3H)，1.47(dd，3H)，2.55(ddd，
1H)，2.75(ddd，1H)，3.48(m，3H)，4.14(m，2H)，4.63(m，1H)，6.15(dd，
1H)，7.07(t，1H)，7.27(m，1H)，7.45(m，3H)，7.58(m，6H)，7.97(t，2H)，
8.40～8.60(d，1H)
实施例41：1，5-二氧代-1-[1-(邻氯苯基)氨基甲酰基-1-乙基氨基]-5-(联
苯基-4-基)-3-乙氧羰基戊烷(IX，R₁＝H)(IX)的制备

除了使用5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸(VIII，R₁＝H)和L-
丙氨酸-CONH-邻氯苯外，按照实施例39类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.20(dt，3H)，1.47(dd，3H)，2.55(ddd，
1H)，2.75(ddd，1H)，3.48(m，3H)，4.14(m，2H)，4.63(m，1H)，6.15(dd，
1H)，7.08(t，1H)，7.29(t，2H)，7.45(m，3H)，7.58(m，4H)，7.70(d，2H)，
7.97(t，2H)，8.60(d，1H)
实施例42：1，5-二氧代-1-[1-(间氯苯基)氨基甲酰基-1-乙基氨基]-5-(联
苯基-4-基)-3-乙氧羰基戊烷(IX，R₁＝H)(IX)的制备

除了使用5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸(VIII，R₁＝H)和L-
丙氨酸-CONH-间氯苯外，按照实施例39类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.20(dt，3H)，1.47(dd，3H)，2.55(ddd，
1H)，2.75(ddd，1H)，3.48(m，3H)，4.14(m，2H)，4.63(m，1H)，6.15(dd，
1H)，7.07(t，1H)，7.30(t，2H)，7.45(m，3H)，7.58(m，4H)，7.68(d， 2H)，
7.97(t，2H)，8.60(d，1H)
实施例43：1，5-二氧代-1-[1-(对氯苯基)氨基甲酰基-1-乙基氨基]-5-(联
苯基-4-基)-3-乙氧羰基戊烷(IX，R₁＝H)(IX)的制备

除了使用5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸(VIII，R₁＝H)和L-
丙氨酸-CONH-对氯苯外，按照实施例39类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.20(dt，3H)，1.47(dd，3H)，2.55(ddd，
1H)，2.75(ddd，1H)，3.48(m，3H)，4.14(m，2H)，4.63(m，1H)，6.15(dd，
1H)，7.08(t，1H)，7.29(t，2H)，7.45(m，3H)，7.58(m，4H)，7.70(d，2H)，
7.97(t，2H)，8.60(d，1H)
实施例44：N-{1，5-二氧代-5-[(联苯基-4-基)]-3-乙氧羰基戊烷-1-基}-2-
(N-苯基氨基甲酰基)吡咯烷(IX，R₁＝H)的制备

除了使用5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸(VIII，R₁＝H)和L-
脯氨酸-CONH-苯外，按照实施例39类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.17(t，3H)，1.90(m，1H)，2.06(m，
1H)，2.58(br，2H)，2.70～3.00(m，2H)，3.50(m，2H)，3.57(m，2H)，3.70
(m，1H)，4.15(m，2H)，4.78(m，1H)，7.05(t，1H)，7.27(m，2H)，7.45(m，
3H)，7.58(m，5H)，8.03(d，2H)，9.2～9.4(d，1H)
实施例45：1，5-二氧代-1-[1-苯基氨基甲酰基-2-苯基-1-乙基氨基]-5-(联
苯基-4-基)-3-乙氧羰基戊烷(IX，R₁＝H)的制备

除了使用5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸(VIII，R₁＝H)和
L-苯丙氨酸-CONH-苯外，按照实施例39类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.17(dt，3H)，2.38～2.55(ddd，1H)，
2.70(ddd，1H)，3.20(m，2H)，3.45(m，3H)，4.13(dq，2H)，4.75～4.90(dq，
1H)，6.10～6.30(dd，1H)，7.08(t，1H)，7.24(m，6H)，7.42(m，4H)，7.63
(m，5H)，8.00(d，2H)，7.90 & 8.30(d，1H)
实施例46：N-{1，5-二氧代-5-[(4′-氯联苯基-4-基)]-3-乙氧羰基戊烷-1-
基}-2-(N-苯基氨基甲酰基)吡咯烷(IX，R₁＝H)的制备

除了使用5-(4′-氯联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸(VIII，R₁＝Cl)
和L-脯氨酸-CONH-苯外，按照实施例39类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.20(t，3H)，1.90(m，1H)，2.06(m，
1H)，2.58(br，2H)，2.70～3.00(m，2H)，3.50(m，2H)，3.57(m，2H)，3.70
(m，1H)，4.15(m，2H)，4.78(m，1H)，7.05(t，1H)，7.27(m，2H)，7.45(m，
2H)，7.58(m，5H)，8.03(d，2H)，9.2～9.4(d，1H)
实施例47：1，5-二氧代-1-[1-苯基氨基甲酰基-2-苯基-1-乙基氨基]-5-(4′-
氯联苯基-4-基)-3-乙氧羰基戊烷(IX，R₁＝Cl)的制备

除了使用5-(4′-氯联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基戊酸(VIII，R₁＝Cl)
和L-苯丙氨酸-CONH-苯外，按照实施例39类似的方式制备标题化合
物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.17(dt，3H)，2.38～2.55(ddd，1H)，
2.70(ddd，1H)，3.20(m，2H)，3.45(m，3H)，4.13(dq，2H)，4.75～4.90(dq，
1H)，6.10～6.30(dd，1H)，7.07(t，1H)，7.26(m，6H)，7.45(m，4H)，7.56
(m，5H)，7.99(d，2H)，7.90 & 8.30(d，1H)
实施例48：N-(3-氰基苯基)-5-[(联苯基-4-基)]-5-氧代-3-羧基戊酰胺
(I，R₁＝H)的制备

向溶解在乙醇(2mL)中的N-(3-氰基苯基)-5-[(联苯基-4-基)]-5-氧
代-3-乙氧羰基戊酰胺(IX，R₁＝H，11.8mg，0.0268mmol)中加入1N
NaOH(0.5mL)，在室温下搅拌1小时30分钟，加入水并用乙酸乙酯
洗涤，加入1N HCl将所得物酸化，用MC萃取，用无水MgSO₄干燥。
然后将所得物过滤并减压蒸馏，用CHCl₃/MeOH(19/1 v/v)和己烷重结
晶，得到标题化合物(10.4mg，94％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.74(dd，1H)，3.01(dd，3H)，3.54(m，
3H)，7.42(m，4H)，7.65(m，5H)，8.01(m，3H)，8.20(s，1H)
实施例49：N-(3-乙酰基苯基)-5-[(联苯基-4-基)]-5-氧代-3-羧基戊酰胺
(I，R₁＝H)的制备

除了使用N-(3-乙酰基苯基)-5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基
戊酰胺(IX，R₁＝H)外，按照实施例48类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.59(s，3H)，2.80(dd，1H)，3.00(dd，
3H)，3.56(m，3H)，7.40(m，4H)，7.60(m，5H)，8.03(m，3H)，8.20(s，1H)
实施例50：N-(3-乙酰基苯基)-5-[(4′-氯联苯基-4-基)]-5-氧代-3-羧基戊
酰胺(I，R₁＝H)的制备

除了使用N-(3-乙酰基苯基)-5-(4′-氯联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧
羰基戊酰胺(IX，R₁＝H)外，按照实施例48类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.60(s，3H)，2.80(dd，1H)，2.94(dd，
1H)，3.56(m，3H)，7.44(m，3H)，7.54(d，2H)，7.66(m，3H)，7.82(s，1H)，
8.04(m，3H)
实施例51：N-(3-氯苯基)-5-[(联苯基-4-基)]-5-氧代-3-羧基戊酰胺(I，
R₁＝H)的制备

除了使用N-(3-氯苯基)-5-(联苯基-4-基)-5-氧代-3-乙氧羰基戊酰
胺(IX，R₁＝H)外，按照实施例48类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ2.88(dd，1H)，3.03(dd，1H)，3.48～
3.66(m，3H)，7.23(d，2H)，7.42(m，3H)，7.48(d，2H)，7.62(d，2H)，7.69
(d，2H)，8.04(d，2H)
实施例52：1，5-二氧代-1-(1-苯基氨基甲酰基-1-乙基氨基)-5-(联苯基-4-
基)-3-羧基戊烷(I，R₁＝H)的制备

向溶解在乙醇(5mL)中的1，5-二氧代-1-(1-苯基氨基甲酰基-1-乙基
氨基)-5-(联苯基-4-基)-3-乙氧羰基戊烷(IX，R₁＝H，105mg，0.215mmol)
中加入1N NaOH(1mL，1mmol)，在室温下搅拌90分钟，加入水并
用乙酸乙酯洗涤。然后加入1N HCl将所得物酸化，用MC萃取，用
无水MgSO₄干燥，过滤并减压蒸馏，用CHCl₃/MeOH(19/1，v/v)和己
烷将残余物重结晶，得到标题化合物(88mg，89％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.47(dd，3H)，2.55(ddd，1H)，2.75
(ddd，1H)，3.48(m，3H)，4.63(m，1H)，6.15(dd，1H)，7.07(t，1H)，7.27(m，
1H)，7.45(m，3H)，7.58(m，6H)，7.97(t，2H)，8.40～8.60(d，1H)
实施例53：N-{1，5-二氧代-5-[(4′-氯联苯基-4-基)]-3-羧基戊烷-1-基}-3-
(N-苯基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(I，R₁＝Cl)的制备

除了使用N-{1，5-二氧代-5-[(4′-氯联苯基-4-基)]-3-乙氧羰基戊烷-
1-基}-3-(N-苯基氨基甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(IX，R₁＝Cl)外，按照
实施例52类似的方式制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.70～3.20(m，2H)3.38～3.57(m，
4H)，4.11(m，1H)，4.66(m，2H)，5.33(d，1H)，6.92(t，1H)，7.15(m，4H)，
7.45(m，7H)，7.93(d，2H)，8.66(m，1H)
实施例54：对明胶酶A(MMP-2)的体外抑制

本试验通过测量荧光材料(7-甲氧基香豆素-4-乙酰基-Pro-Leu-Gly)
的荧光强度完成，所述荧光材料由荧光合成肽底物(7-甲氧基香豆素-4-
乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-β-(2，4-二硝基苯基氨基)Ala-Ala-Arg-
NH₂(Sigma Chem.Co.，U.S.A.))通过明胶A(Boehringer Manneheim cat#
1782916，来自人体纤维肉瘤细胞)裂解得到。

采用荧光合成底物的酶催化反应是如下进行的：在96孔平板中
放置试验化合物、TNBC缓冲溶液(25mM Tris-HCl，pH 7.5，0.1M NaCl，
0.01％Brij-35，5mM CaCl₂)、明胶酶A(在孔中的最终浓度为4.17nM，
在酶催化反应前刚刚在37℃下用1mM的APMA(乙酸氨基苯基汞)激
活30分钟)以及底物(即荧光合成肽，在孔中的最终浓度为9.15μM)，
然后在37℃下反应30分钟，用分光荧光计(Fmax(molecular device))
测量328nm的激发光和393nm下的发射光的荧光强度。由下面的公
式计算抑制率(％)：

其中

A表示与抑制剂反应前的荧光强度；

B表示与抑制剂反应后的荧光强度；

C表示在没有抑制剂存在的反应前的荧光强度；和

D表示在没有抑制剂存在的反应后的荧光强度。
实施例55：对明胶酶B(MMP-9)的体外抑制

除了使用不同浓度(在孔中的最终浓度为2.715nM)的明胶酶
B(Boehringer Manneheim cat#1758896，来自于人血)以及不同浓度的底
物(即荧光合成肽，在孔中的最终浓度为4.575μM)外，按照与实施例
54类似的方式测量对明胶酶B(MMP-9)的体外抑制率。
实施例56：对胶原酶(MMP-1)的体外抑制

除了使用在孔中的最终浓度为7.25nM的胶原酶(Angiolab.Co.，
Ltd)外，按照与实施例54类似的方式测量对胶原酶(MMP-1)的体外抑
制率。

如以上清楚的描述和证实，本发明提供了抑制MMP活性的新的
联苯基丁酸衍生物、其异构体及可药用盐，以及这些化合物的制备方
法。由于本发明的联苯基丁酸衍生物在体外选择性地抑制MMP的活
性，因此实际上含有所述联苯基丁酸衍生物作为活性成分的MMP抑
制剂可用于治疗和预防由MMP的过表达或过度激活所引起的疾病。

尽管本发明为了说明的目的公开了优选实施方案，本领域的技术
人员应当明白，在不背离所附权利要求说明的范围和精神的前提下作
出各种修改、添加和替换是有可能的。