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奥贝他韦的制备方法.pdf

  • 上传人：龙脉
  • 文档编号：8871800
  • 上传时间：2021-01-09
  • 格式：PDF
  • 页数：9
  • 大小：1,016.10KB
    • 摘要
    申请专利号：

    CN201510765090.8

    		 申请日：

    20151111
    公开号：

    CN105294828A

    		 公开日：

    20160203
    当前法律状态：

    		有效性：

    有效
    法律详情：

    IPC分类号：

    C07K5/062,C07K1/06,C07K1/00

    		 主分类号：

    C07K5/062,C07K1/06,C07K1/00
    申请人：

    苏州明锐医药科技有限公司
    发明人：

    许学农
    地址：

    215000 江苏省苏州市工业园区联丰商业广场1幢1305室
    优先权：

    CN201510765090A
    专利代理机构：

    苏州慧通知识产权代理事务所(普通合伙)

    		 代理人：

    丁秀华
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    内容摘要

    本发明揭示了一种奥贝他韦(Ombitasvir)的制备方法，其制备步骤包括：通过手性诱导试剂(1R，3S，6S)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基)-1H，6H-萘并[1，2-e]吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪与格氏试剂4-硝基苯基卤化镁发生取代开环反应得到(R)-1-[α-(2S，5S)-双(4-硝基苯基)吡咯烷基)苄基]-2-萘酚，该中间体经脱苄基反应、与4-叔丁基溴苯发生缩合反应以及硝基还原反应制得中间体(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-氨基苯基)吡咯烷。(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-氨基苯基)吡咯烷与侧链发生酰胺化反应可制得奥贝他韦(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

    权利要求书

    1.一种奥贝他韦的制备方法，其制备步骤包括：(1R，3S，6S)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基)-1H，6H-萘并[1，2-e]吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪与格氏试剂4-硝基苯基卤化镁发生取代开环反应得到(R)-1-[α-(2S，5S)-双(4-硝基苯基)吡咯烷基)苄基]-2-萘酚，所述(R)-1-[α-(2S，5S)-双(4-硝基苯基)吡咯烷基)苄基]-2-萘酚经脱苄基反应制得(2S，5S)-双(4-硝基苯基)吡咯烷，所述(2S，5S)-双(4-硝基苯基)吡咯烷与4-叔丁基溴苯在催化剂及缚酸剂作用下发生缩合反应制得(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷，所述(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷经硝基还原反应制得(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-氨基苯基)吡咯烷，所述(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-氨基苯基)吡咯烷与(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸发生酰胺化反应一生成(2S，2’S)-[4，4’-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2S，5S-二基)双(4，1-亚苯基)双(亚甲氧基)]二(吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)，所述(2S，2’S)-[4，4’-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2S，5S-二基)双(4，1-亚苯基)双(亚甲氧基)]二(吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)经脱保护反应以及与(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸发生酰胺化反应二制得奥贝他韦(I)；其中所述格氏试剂4-硝基苯基卤化镁中的卤素为氟、氯、溴或碘。 2.如权利要求1所述奥贝他韦的制备方法，其特征在于：所述取代开环反应原料(1R，3S，6S)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基)-1H，6H-萘并[1，2-e]吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪与格氏试剂4-硝基苯基卤化镁的投料摩尔比为1∶2-5。 3.如权利要求1所述奥贝他韦的制备方法，其特征在于：所述取代开环反应的溶剂为乙醚、异丙醚、二氧六环、乙腈、2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃。 4.如权利要求1所述奥贝他韦的制备方法，其特征在于：所述取代开环反应的温度为0-100℃。 5.如权利要求1所述奥贝他韦的制备方法，其特征在于：所述脱苄基反应为硝酸铈铵氧化体系，所述硝酸铈铵氧化体系的溶剂为乙腈/水、二氯甲烷/水或四氢呋喃/水，其体积比为1-5∶1。 6.如权利要求1所述奥贝他韦的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的催化剂为钯、醋酸钯、三苯基磷钯、三叔丁基磷钯、铜、氯化亚铜或碘化亚铜。 7.如权利要求1所述奥贝他韦的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的缚酸剂为碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠。 8.如权利要求1所述奥贝他韦的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或叔丁醇。 9.如权利要求1所述奥贝他韦的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为50-150℃。

    说明书

    技术领域

    本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及 一种治疗丙型肝炎药物奥贝他韦的制备方法。

    背景技术

    奥贝他韦(Ombitasvir，ABT-267)是由位于美国北伊利诺斯州芝加哥市的艾伯 维(AbbVie)研发的一种小分子NS5A抑制剂，用于丙型肝炎(HCV)的治疗。2014 年12月美国FDA批准艾伯维由固定剂量Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (25mg/150mg/100mg，每日一次)和Dasabuvir(250mg，每日两次)治疗慢性丙型肝 炎病毒(HCV)基因型1感染患者，包括患有肝硬化的患者。由于Ombitasvir尚 无标准的中文名，故本申请人将此音译为“奥贝他韦”。

    奥贝他韦(Ombitasvir，I)的化学名为：{[(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2，5- 二基]双[苯-4，1-二基氨基甲酰基-(2S)-吡咯烷-2，1-二基((2S)-3-甲基-1-氧代丁烷 -1，2-二基)]}双氨基甲酸二甲酯(I)，其结构式为：

    分析奥贝他韦的化学结构，是由一组相同的侧链与吡咯烷的2位及5位相连 而成的。由于其链接方式为反式，且均为S构型，因而使这种具有多手性中心的 手性化合物的制备带来了一定的难度。奥贝他韦制备技术的核心就是简单快捷地 制备(2S，5S)-二苯基取代的吡咯烷母核结构。文献“J.Med.Chem.，2014，57(5)，pp 2047-2057”报道的奥贝他韦的合成方法，是通过2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮与1-(4- 硝基苯基)乙酮在氯化锌等催化作用下发生偶联反应制得1，4-双(4-硝基苯基)丁基 -1，4-二酮；1，4-双(4-硝基苯基)丁基-1，4-二酮通过R-(-)-α，α-二苯基脯氨醇、N，N- 二乙基苯胺硼烷及三甲氧基硼的不对称还原制得光学醇的中间体1S，4S-双(4-硝 基苯基)丁基-1，4-二醇，1S，4S-双(4-硝基苯基)丁基-1，4-二醇经甲磺酰氯的酯化以 及与4-叔丁基苯胺的环合制得关键中间体(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-硝 基苯基)吡咯烷(II)。

    在获得核心的手性中间体(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯 烷(II)之后，依据上述文献，通过一系列常见单元反应与脯氨酸和缬氨酸的衍生 物反应，可方便地制得目标产物奥贝他韦。

    由此看出，奥贝他韦制备技术的核心是如何获得手性中间体(2S，5S)-1-(4-叔 丁基苯基)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷(II)。现有的制备技术需要通过多步合成，且 涉及比较昂贵的手性催化剂和手性配体，不利于其产业化。所以，通过先进的手 性化学理论，以经济有效的手性诱导试剂，方便快捷地获得该手性中间体，对于 奥贝他韦原料药的工业化生产具有重要的现实意义。

    发明内容

    手性辅助合成是手性化合物制备方法中的一种重要手段。光学纯的BettiBase 及其衍生物作为重要的手性源已经在很多手性药物及其天然产物的合成中得到 了重要的应用。文献“Synlett(2004)，(1)，122-124”和“Tetrahedron：Asymmetry (2004)，15(3)，475-479”首次报道了从BettiBase制备含有苯并三氮唑的手性源化 合物A、B和C。

    文献“JournalofOrganicChemistry，76(1)，188-194；2011”和“Journalof OrganicChemistry，76(8)，2694-2700；2011”则报道了利用上述手性源化合物制备 具有生物活性的天然生物碱。

    由此可见利用手性源化合物，尤其是上述化合物A、B和C对于含有多手性 中心的吡咯烷环或哌啶环结构单元的的手性药物制备具有重要的理论和实践意 义。

    本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，以易得的手性试剂(1R，3S， 6S)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基)-1H，6H-萘并[1，2-e]吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪(A) 为手性诱导试剂，提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的 奥贝他韦的制备方法。

    为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种奥贝他韦(I)的 制备方法，

    其制备步骤包括：(1R，3S，6S)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基)-1H，6H-萘并[1，2-e] 吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪(A)与格氏试剂4-硝基苯基卤化镁发生取代开环反应得 到(R)-1-[α-(2S，5S)-双(4-硝基苯基)吡咯烷基)苄基]-2-萘酚(II)，中间体(II)经脱苄 基反应得到(2S，5S)-双(4-硝基苯基)吡咯烷(III)，中间体(III)与4-叔丁基溴苯在催 化剂及缚酸剂作用下发生缩合反应生成(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-硝基 苯基)吡咯烷(IV)，中间体(IV)经硝基还原反应制得(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-2，5- 双(4-氨基苯基)吡咯烷(V)，中间体(V)与(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸发生酰 胺化反应一生成(2S，2’S)-[4，4’-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2S，5S-二基)双(4，1-亚苯 基)双(亚甲氧基)]二(吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)(VI)，中间体(VI)经脱保护反应以及与 (S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸发生酰胺化反应二制得奥贝他韦(I)。

    其中，格氏试剂中的卤素X为氟、氯、溴或碘，优选溴。

    此外，本发明还提出如下附属技术方案：

    所述取代开环反应原料(1R，3S，6S)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基)-1H，6H-萘并 [1，2-e]吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪(A)与格氏试剂4-硝基苯基卤化镁的投料摩尔比 为1∶2-5，优选1∶3.5-4.5，更优选1∶4。

    所述取代开环反应的溶剂为乙醚、异丙醚、二氧六环、乙腈、2-甲基四氢呋 喃或四氢呋喃，优选四氢呋喃。

    所述取代开环反应的温度为0-100℃，优选30-40℃。

    所述脱苄基反应为硝酸铈铵氧化体系。

    所述硝酸铈铵氧化体系的溶剂为乙腈/水、二氯甲烷/水或四氢呋喃/水，优选 乙腈/水；其体积比为1-5∶1，优选2∶1。

    所述缩合反应的催化剂为钯、醋酸钯、三苯基磷钯、三叔丁基磷钯、铜、氯 化亚铜或碘化亚铜，优选醋酸钯或三苯基膦钯。

    所述缩合反应的缚酸剂为碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、 甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠，优选碳酸铯或叔丁醇钾。

    所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二甲 亚砜、乙腈或叔丁醇，优选甲苯或叔丁醇。

    所述缩合反应的温度为50-150℃，优选80-120℃。

    所述硝基还原反应的还原剂为氢气，其氢化反应催化剂为二氧化铂。

    所述硝基还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯，优 选甲醇或乙醇。

    所述酰胺化反应一所用的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、 N，N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基 脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三 氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓 六氟磷酸盐，优选O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并 三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯。

    所述酰胺化反应一所用的碱促进剂为4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙 基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]- 十一-7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选二异丙基乙胺或1，8-二氮杂双环 [5.4.0]-十一-7-烯。

    所述酰胺化反应一的温度为0-100℃，优选20-30℃。

    所述酰胺化反应一的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁 酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选二甲亚砜或N，N-二甲基 甲酰胺。

    所述脱Boc-保护反应的酸促进剂为三氟甲酸或盐酸。

    所述酰胺化反应二的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N，N′- 二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟 硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑 -N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟 磷酸盐，优选1-羟基-苯并三氮唑或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六 氟磷酸盐。

    所述酰胺化反应二的碱促进剂为4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗 啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一 -7-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选N-甲基吗啉或二异丙基乙胺。

    所述酰胺化反应二的温度为0-100℃，优选20-30℃。

    所述酰胺化反应二的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁 酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选二甲亚砜或N，N-二甲基 甲酰胺。

    相比于现有技术，本发明所涉及的奥贝他韦(I)的制备方法，具有原料易得、 工艺简洁和环保经济等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术 的发展。

    具体实施方式

    以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。 其中手性试剂(1R，3S，6S)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基)-1H，6H-萘并[1，2-e]吡咯环 并[2，1-b][1，3]噁嗪(A)的制备可参见“Synlett(2004)，(1)，122-124”或“Tetrahedron： Asymmetry(2004)，15(3)，475-479”对相同化合物的制备方法；由中间体 (2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-氨基苯基)吡咯烷(V)制备奥贝他韦(I)，可参考 文献“J.Med.Chem.，2014，57(5)，2047-2057”对相同或类似化合物的制备方法。

    实施例一：

    氮气氛下，于干燥反应瓶中加入(1R，3S，6S)-1-苯基-3-(1-苯并三氮唑基)-1H， 6H-萘并[1，2-e]吡咯环并[2，1-b][1，3]噁嗪(A)(4.2g，10mmol)和干燥的四氢呋喃 80mL，降温至-10℃，滴加4-硝基苯基溴化镁(2.1g，40mmol)的四氢呋喃溶液 20mL。保持该温度下搅拌反应2-3小时。升温至35-40℃，继续搅拌反应3-4小 时，TLC检测反应完成。用饱和氯化铵25mL淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次， 合并有机相，依次用质量百分比5％的氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫 酸镁干燥。浓缩，残留物用乙醇重结晶，得类白色固体(R)-1-[α-(2S，5S)-双(4-硝 基苯基)吡咯烷基)苄基]-2-萘酚(II)4.6g，收率84.4％，FAB-MSm/z：546[M+H]+。

    实施例二：

    于反应瓶中加入(R)-1-[α-(2S，5S)-双(4-硝基苯基)吡咯烷基)苄基]-2-萘酚(II) (4.0g，7.34mmol)、硝酸铈铵(10.0g，18.3mmol)及乙腈/水(体积比2/1)的混合溶剂 120mL，室温搅拌5-7小时，TLC检测反应结束。过滤，滤液用质量百分比10％ 碳酸氢钠溶液调节pH至8-9，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠 干燥。减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯/正己烷(体积比1/1)重结晶，得到黄色固体 (2S，5S)-双(4-硝基苯基)吡咯烷(III)2.0g，收率87.0％，EI-MSm/z：314[M+H]+。

    实施例三：

    氮气氛下，于干燥的三口反应瓶中加入(2S，5S)-双(4-硝基苯基)吡咯烷(III) (1.6g，5mmol)、醋酸钯(28mg，0.125mmol)、叔丁醇钾(0.84g，7.5mmol)和二甲亚砜 25mL，室温搅拌30分钟后，加入4-叔丁基溴苯(1.17g，5.5mmol)，升温至120℃， 保持该温度下反应10-12小时，TLC检查反应完成。降温，过滤，滤液加入二氯 甲烷50mL，有机相用水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得浅黄色固体 (2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷(IV)1.7g，收率76.4％，EI-MS m/z：446[M+H]+。

    实施例四：

    于氢化反应器中加入(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-硝基苯基)吡咯烷(IV) (1.34g，3mmol)、二氧化铂(0.27g，1.2mmol)、乙醇25mL和四氢呋喃25mL，通入 氢气，保持2Kg/cm2压力，室温搅拌反应1-2小时，TLC检测反应结束。过滤， 回收催化剂。浓缩，残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得浅灰色固体(2S，5S)-1-(4- 叔丁基苯基)-2，5-双(4-氨基苯基)吡咯烷(V)1.0g，收率86.6％，EI-MSm/z：386 [M+H]+。

    实施例五：

    于反应瓶中加入(2S，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-2，5-双(4-氨基苯基)吡咯烷(V) (0.77g，2mmol)、(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(0.95g，4.4mmol)、O-(7-偶氮苯 并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(1.67g，4.4mmol)、二异丙基乙胺(1.0g， 8mmol)和二甲亚砜25mL，室温搅拌1-2小时，TLC检测反应结束。加入乙酸乙 酯50mL，依次用水、和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，剩余油 状物用乙酸乙酯/正己烷(体积比1/1)重结晶，得类白色固体(2S，2’S)-[4，4’-(1-(4- 叔丁基苯基)吡咯烷-2S，5S-二基)双(4，1-亚苯基)双(亚甲氧基)]二(吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯)(VI)1.44g，收率92.4％，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.91(m，2H)，7.50(m， 4H)，7.18(m，4H)，6.94(d，J＝8.6Hz，2H)，6.19(d，J＝8.3Hz，2H)，5.16(d，J＝5.4Hz， 2H)，4.19(m，2H)，3.41(m，2H)，2.45(m，2H)，2.16(m，2H)，1.83(m，8H)，1.64(m， 2H)，1.39(m，7H)，1.28(m，11H)，1.11(s，9H)；FAB-MSm/z：780[M+H]+。

    实施例六：

    于反应瓶中加入(2S，2’S)-[4，4’-(1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2S，5S-二基)双(4，1- 亚苯基)双(亚甲氧基)]二(吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)(VI)(0.78g，1mmol)、三氟醋酸 (7mL)和二氯甲烷15mL，室温反应1小时，浓缩至干。残余物中加入饱和碳酸 氢钠15mL、氯仿30mL和异丙醇10mL，搅拌15分钟后静置分层，水相再用氯 仿萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，所得产品用N，N-二甲 基甲酰胺20mL溶解，降温至0℃，依次加入(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁酸 (0.35g，2mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(0.88g， 2mmol)和N-甲基吗啉(0.3g，3mmol)，升至室温，搅拌反应16-20小时，TLC检 测反应结束。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用饱 和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水(两次)洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，残留物用甲 基叔丁基醚和正己烷(1∶1)重结晶，得白色固体奥贝他韦(I)0.76g，收率85.1％。 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)9.98(s，2H)，7.50(d，J＝8.35Hz，4H)，7.31(d，J＝8.35Hz， 2H)，7.13(d，J＝8.46Hz，4H)，6.94(d，J＝8.78Hz，2H)，6.17(d，J＝8.67Hz，2H)，5.14(d， J＝6.18Hz，2H)，4.42(dd，J＝7.86，4.83Hz，2H)，4.02(t，J＝8.40Hz，2H)，3.81(m，2H)， 3.63(m，2H)，3.52(s，6H)，2.46(m，2H)，2.14(m，2H)，1.92(m，8H)，1.63(d， J＝5.42Hz，2H)，1.11(s，9H)，0.93(d，J＝6.72Hz，6H)，0.88(d，J＝6.61Hz，6H)； FAB-MSm/z：894[M+H]+。

    需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于 让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发 明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发 明的保护范围之内。

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