一种丙戊酸钠药物中间体34-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510976205.8 (22)申请日 2015.12.23 C07D 317/60(2006.01) (71)申请人成都中恒华铁科技有限公司地址 610041 四川省成都市高新区天府大道中段 1388 号 1 栋 5 层 534 号 (72)发明人彭响亮 (54) 发明名称一种丙戊酸钠药物中间体 3， 4- 亚甲基二氧肉桂酸的合成方法 (57) 摘要一种丙戊酸钠药物中间体 3， 4- 亚甲基二氧肉桂酸的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入 3,4- 亚甲基二氧苯基溴甲醇。

2、溶液 1.5mol, 氯化亚铜 0.56mol, 丙二酸溶液 1.71.9mol, 乙腈 310ml, 硝基甲烷 230ml, 控制搅拌速度 130160rpm, 升高溶液温度至60-65，回流36h,降低溶液温度至 40-45，继续反应 90110min, 然后降低溶液温度至11-17，倒入800ml草酸溶液，静置 68h, 析出固体，过滤，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，乙二胺洗涤，脱水剂脱水，在对二甲苯中重结晶，得晶体 3， 4- 亚甲基二氧肉桂酸。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书3页 CN 1。

3、05440009 A 2016.03.30 CN 105440009 A 1.一种丙戊酸钠药物中间体3， 4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入3,4-亚甲基二氧苯基溴甲醇溶液 (2)1.5mol,氯化亚铜0.56mol,丙二酸溶液(3)1.71.9mol,乙腈310ml,硝基甲烷230ml,控制搅拌速度130160rpm,升高溶液温度至60-65，回流36h,降低溶液温度至40-45 ，继续反应90110min,然后降低溶液温度至11-17，倒入800ml草酸溶液，静置68h, 析出固体，过滤，盐。

4、溶液洗涤，甲苯洗涤，乙二胺洗涤，脱水剂脱水，在对二甲苯中重结晶，得晶体3， 4-亚甲基二氧肉桂酸(1)；其中，步骤(i)所述的3,4-亚甲基二氧苯基溴甲醇溶液质量分数为4550，步骤(i)所述的丙二酸溶液质量分数为6570，步骤(i)所述的乙腈质量分数为4550，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为3035，步骤(i)所述的草酸溶液质量分数为2025，步骤(i)所述的盐溶液为溴化铵、硝酸钾中的任意一种。 2.根据权利要求1所述一种丙戊酸钠药物中间体3， 4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的甲苯质量分数为7075。 3.根据权利要求1所。

5、述一种丙戊酸钠药物中间体3， 4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的乙二胺质量分数为8085。 4.根据权利要求1所述一种丙戊酸钠药物中间体3， 4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为固体氢氧化钾、无水硫酸钙中的任意一种。 5.根据权利要求1所述一种丙戊酸钠药物中间体3， 4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的对二甲苯质量分数为9095。权利要求书 1/1 页 2 CN 105440009 A 2 一种丙戊酸钠药物中间体3， 4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法技术领域 0001 本发明涉及一种丙戊酸钠药物中。

6、间体3， 4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法。背景技术 0002 丙戊酸钠药物主要用于单纯或复杂失神发作、肌阵挛发作，大发作的单药或合并用药治疗，有时对复杂部分性发作也有一定疗效。本品为抗癫痫药。本品能增加GABA的合成和减少GABA的降解，从而升高抑制性神经递质-氨基丁酸(GABA)的浓度，降低神经元的兴奋性而抑制发作。在电生理实验中见本品可产生与苯妥英相似的抑制Nasup+/sup通道的作用。对肝脏有损害。口服胃肠吸收迅速而完全，约14小时血药浓度达峰值，生物利用度近100，有效血药浓度为50100 g/ml。血药浓度约为50mg/ml时血浆蛋白结合率约。

7、 94；血药浓度约为100 g/ml时，血浆蛋白结合率约为8085。血药浓度超过120 g/ml 时可出现明显不良反应。随着血药浓度增高，游离部分增加，从而增加进入脑组织的梯度 (脑液内的浓度为血浆中浓度的1020)， t1/2为710小时。主要分布在细胞外液和肝、肾、肠和脑组织等。大部分由肝脏代谢，包括与葡萄糖醛酸结合和某些氧化过程，主要由肾排出。 3， 4-亚甲基二氧肉桂酸作为丙戊酸钠药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。发明内容 0003 本发明的目的在于提供一种丙戊酸钠药物中间体3， 4-亚甲基二氧肉桂酸。

8、的合成方法，包括如下步骤： 0004 (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入3,4-亚甲基二氧苯基溴甲醇溶液1.5mol,氯化亚铜0.56mol,丙二酸溶液1.71.9mol,乙腈310ml,硝基甲烷230ml,控制搅拌速度130160rpm,升高溶液温度至60-65，回流36h,降低溶液温度至40-45，继续反应90110min,然后降低溶液温度至11-17，倒入800ml草酸溶液，静置68h,析出固体，过滤，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，乙二胺洗涤，脱水剂脱水，在对二甲苯中重结晶，得晶体3， 4-亚甲基二氧肉桂酸(1)；其中，步骤(i)所述的3。

9、,4-亚甲基二氧苯基溴甲醇溶液质量分数为4550，步骤(i)所述的丙二酸溶液质量分数为6570， 0005 步骤(i)所述的乙腈质量分数为4550，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为 3035，步骤(i)所述的草酸溶液质量分数为2025，步骤(i)所述的盐溶液为溴化铵、硝酸钾中的任意一种。 0006 步骤(i)所述的甲苯质量分数为7075，步骤(i)所述的乙二胺质量分数为80 85，步骤(i)所述的脱水剂为固体氢氧化钾、无水硫酸钙中的任意一种，步骤(i)所述的对二甲苯质量分数为9095。 0007 整个反应过程可用如下反应式表示：说明书 1/3 页 3 CN 10544。

10、0009 A 3 0008 0009 本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。具体实施方式 0010 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明： 0011 一种丙戊酸钠药物中间体3， 4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法 0012 实例1： 0013 在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入质量分数为453,4-亚甲基二氧苯基溴甲醇溶液1.5mol,氯化亚铜0.56mol,质量分数为65丙二酸溶液1.7mol,质量分数为45乙腈310ml,质量分数为30硝基甲烷230ml,控制搅拌速度130rpm,升高溶液温度至60，回流3h,降低溶。

11、液温度至40，继续反应90min,然后降低溶液温度至11，倒入 800ml质量分数为20草酸溶液，静置6h,析出固体，过滤，溴化铵溶液洗涤，质量分数为 70甲苯洗涤，质量分数为80乙二胺洗涤，固体氢氧化钾脱水，在质量分数为90对二甲苯中重结晶，得晶体3， 4-亚甲基二氧肉桂酸236.16g,收率82。 0014 实例2： 0015 在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入质量分数为473,4-亚甲基二氧苯基溴甲醇溶液1.5mol,氯化亚铜0.56mol,质量分数为68丙二酸溶液1.8mol,质量分数为47乙腈310ml,质量分数为32硝基甲烷230ml,控制搅。

12、拌速度150rpm,升高溶液温度至62，回流5h,降低溶液温度至42，继续反应100min,然后降低溶液温度至13，倒入 800ml质量分数为23草酸溶液，静置7h,析出固体，过滤，硝酸钾溶液洗涤，质量分数为 72甲苯洗涤，质量分数为82乙二胺洗涤，无水硫酸钙脱水，在质量分数为92对二甲苯中重结晶，得晶体3， 4-亚甲基二氧肉桂酸247.68g,收率86。说明书 2/3 页 4 CN 105440009 A 4 0016 实例3： 0017 在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入质量分数为503,4-亚甲基二氧苯基溴甲醇溶液1.5mol,氯化亚铜0.56mol,质量分数为70丙二酸溶液1.9mol,质量分数为50乙腈310ml,质量分数为35硝基甲烷230ml,控制搅拌速度160rpm,升高溶液温度至65，回流6h,降低溶液温度至45，继续反应110min,然后降低溶液温度至17，倒入 800ml质量分数为25草酸溶液，静置8h,析出固体，过滤，溴化铵溶液洗涤，质量分数为 75甲苯洗涤，质量分数为85乙二胺洗涤，固体氢氧化钾脱水，在质量分数为95对二甲苯中重结晶，得晶体3， 4-亚甲基二氧肉桂酸264.96g,收率92。说明书 3/3 页 5 CN 105440009 A 5 。

摘要
申请专利号：	CN201510976205.8	申请日：	20151223
公开号：	CN105440009A	公开日：	20160330
当前法律状态：		有效性：	失效
法律详情：
IPC分类号：	C07D317/60	主分类号：	C07D317/60
申请人：	成都中恒华铁科技有限公司
发明人：	彭响亮
地址：	610041 四川省成都市高新区天府大道中段1388号1栋5层534号
优先权：	CN201510976205A
专利代理机构：		代理人：
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内容摘要

一种丙戊酸钠药物中间体3，4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入3,4-亚甲基二氧苯基溴甲醇溶液1.5mol,氯化亚铜0.56mol,丙二酸溶液1.7—1.9mol,乙腈310ml,硝基甲烷230ml,控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至60--65℃，回流3—6h,降低溶液温度至40--45℃，继续反应90—110min,然后降低溶液温度至11--17℃，倒入800ml草酸溶液，静置6—8h,析出固体，过滤，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，乙二胺洗涤，脱水剂脱水，在对二甲苯中重结晶，得晶体3，4-亚甲基二氧肉桂酸。

权利要求书

1.一种丙戊酸钠药物中间体3，4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入3,4-亚甲基二氧苯基溴甲醇溶液(2)1.5mol,氯化亚铜0.56mol,丙二酸溶液(3)1.7—1.9mol,乙腈310ml,硝基甲烷230ml,控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至60--65℃，回流3—6h,降低溶液温度至40--45℃，继续反应90—110min,然后降低溶液温度至11--17℃，倒入800ml草酸溶液，静置6—8h,析出固体，过滤，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，乙二胺洗涤，脱水剂脱水，在对二甲苯中重结晶，得晶体3，4-亚甲基二氧肉桂酸(1)；其中，步骤(i)所述的3,4-亚甲基二氧苯基溴甲醇溶液质量分数为45—50％，步骤(i)所述的丙二酸溶液质量分数为65—70％，步骤(i)所述的乙腈质量分数为45—50％，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为30—35％，步骤(i)所述的草酸溶液质量分数为20—25％，步骤(i)所述的盐溶液为溴化铵、硝酸钾中的任意一种。 2.根据权利要求1所述一种丙戊酸钠药物中间体3，4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的甲苯质量分数为70—75％。 3.根据权利要求1所述一种丙戊酸钠药物中间体3，4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的乙二胺质量分数为80—85％。 4.根据权利要求1所述一种丙戊酸钠药物中间体3，4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为固体氢氧化钾、无水硫酸钙中的任意一种。 5.根据权利要求1所述一种丙戊酸钠药物中间体3，4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的对二甲苯质量分数为90—95％。

说明书

技术领域

本发明涉及一种丙戊酸钠药物中间体3，4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法。

背景技术

丙戊酸钠药物主要用于单纯或复杂失神发作、肌阵挛发作，大发作的单药或合并用药治疗，有时对复杂部分性发作也有一定疗效。本品为抗癫痫药。本品能增加GABA的合成和减少GABA的降解，从而升高抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的浓度，降低神经元的兴奋性而抑制发作。在电生理实验中见本品可产生与苯妥英相似的抑制Na[sup]+[/sup]通道的作用。对肝脏有损害。口服胃肠吸收迅速而完全，约1～4小时血药浓度达峰值，生物利用度近100％，有效血药浓度为50～100μg/ml。血药浓度约为50mg/ml时血浆蛋白结合率约94％；血药浓度约为100μg/ml时，血浆蛋白结合率约为80％～85％。血药浓度超过120μg/ml 时可出现明显不良反应。随着血药浓度增高，游离部分增加，从而增加进入脑组织的梯度(脑液内的浓度为血浆中浓度的10％～20％)，t1/2为7～10小时。主要分布在细胞外液和肝、肾、肠和脑组织等。大部分由肝脏代谢，包括与葡萄糖醛酸结合和某些氧化过程，主要由肾排出。3，4-亚甲基二氧肉桂酸作为丙戊酸钠药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种丙戊酸钠药物中间体3，4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法，包括如下步骤：

(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入3,4-亚甲基二氧苯基溴甲醇溶液1.5mol,氯化亚铜0.56mol,丙二酸溶液1.7—1.9mol,乙腈310ml,硝基甲烷230ml,控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至60--65℃，回流3—6h,降低溶液温度至40--45℃，继续反应90—110min,然后降低溶液温度至 11--17℃，倒入800ml草酸溶液，静置6—8h,析出固体，过滤，盐溶液洗涤，甲苯洗涤，乙二胺洗涤，脱水剂脱水，在对二甲苯中重结晶，得晶体3，4-亚甲基二氧肉桂酸(1)；其中，步骤(i)所述的3,4- 亚甲基二氧苯基溴甲醇溶液质量分数为45—50％，步骤(i)所述的丙二酸溶液质量分数为65—70％，

步骤(i)所述的乙腈质量分数为45—50％，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为30—35％，步骤(i)所述的草酸溶液质量分数为20—25％，步骤(i)所述的盐溶液为溴化铵、硝酸钾中的任意一种。

步骤(i)所述的甲苯质量分数为70—75％，步骤(i)所述的乙二胺质量分数为80—85％，步骤(i)所述的脱水剂为固体氢氧化钾、无水硫酸钙中的任意一种，步骤(i)所述的对二甲苯质量分数为90—95％。

整个反应过程可用如下反应式表示：

本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：

一种丙戊酸钠药物中间体3，4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法

实例1：

在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入质量分数为45％3,4-亚甲基二氧苯基溴甲醇溶液1.5mol, 氯化亚铜0.56mol,质量分数为65％丙二酸溶液1.7mol,质量分数为45％乙腈310ml,质量分数为30％硝基甲烷230ml,控制搅拌速度130rpm,升高溶液温度至60℃，回流3h,降低溶液温度至40℃，继续反应90min, 然后降低溶液温度至11℃，倒入800ml质量分数为20％草酸溶液，静置6h,析出固体，过滤，溴化铵溶液洗涤，质量分数为70％甲苯洗涤，质量分数为80％乙二胺洗涤，固体氢氧化钾脱水，在质量分数为90％对二甲苯中重结晶，得晶体3，4-亚甲基二氧肉桂酸236.16g,收率82％。

实例2：

在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入质量分数为47％3,4-亚甲基二氧苯基溴甲醇溶液1.5mol, 氯化亚铜0.56mol,质量分数为68％丙二酸溶液1.8mol,质量分数为47％乙腈310ml,质量分数为32％硝基甲烷230ml,控制搅拌速度150rpm,升高溶液温度至62℃，回流5h,降低溶液温度至42℃，继续反应100min, 然后降低溶液温度至13℃，倒入800ml质量分数为23％草酸溶液，静置7h,析出固体，过滤，硝酸钾溶液洗涤，质量分数为72％甲苯洗涤，质量分数为82％乙二胺洗涤，无水硫酸钙脱水，在质量分数为92％对二甲苯中重结晶，得晶体3，4-亚甲基二氧肉桂酸247.68g,收率86％。

实例3：

在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入质量分数为50％3,4-亚甲基二氧苯基溴甲醇溶液1.5mol, 氯化亚铜0.56mol,质量分数为70％丙二酸溶液1.9mol,质量分数为50％乙腈310ml,质量分数为35％硝基甲烷230ml,控制搅拌速度160rpm,升高溶液温度至65℃，回流6h,降低溶液温度至45℃，继续反应110min, 然后降低溶液温度至17℃，倒入800ml质量分数为25％草酸溶液，静置8h,析出固体，过滤，溴化铵溶液洗涤，质量分数为75％甲苯洗涤，质量分数为85％乙二胺洗涤，固体氢氧化钾脱水，在质量分数为95％对二甲苯中重结晶，得晶体3，4-亚甲基二氧肉桂酸264.96g,收率92％。