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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410617030.7 (22)申请日 2014.11.06 C07D 487/04(2006.01) (71)申请人 博瑞生物医药 （苏州） 股份有限公司 地址 215123 江苏省苏州市苏州工业园区星 湖街 218 号纳米科技园 C25 栋 申请人 信泰制药 （苏州） 有限公司 (72)发明人 袁建栋 沈建明 (54) 发明名称 培美曲塞二酸多晶型的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种培美曲塞二酸多晶型的制备 方法， 具体涉及一种培美曲塞二酸晶型 C 的制备 方法， 本发明采用乙醇 / 水混合溶液做为结晶溶 剂， 以培美曲塞。
2、二钠为原料， 通过调节 pH34 制 备培美曲塞二酸晶型 C， 操作方法简单， 结晶时间 短， 适合工业化生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 105566328 A 2016.05.11 CN 105566328 A 1/1 页 2 1. 一种培美曲塞二酸晶型 C 的制备方法， 包括如下步骤 ： 1） 、 提供培美曲塞二钠的乙醇 / 水溶液， 其中乙醇 / 水体积比为 1:1.52.5 ； 2） 、 将步骤 1） 培美曲塞二钠的乙醇 / 水溶液用酸调节至 pH 为 34， 得到培美曲塞二酸 的乙。
3、醇水溶液 ； 3） 将步骤 2） 的培美曲塞二酸的乙醇水溶液搅拌， 析出固体 ； 4） 将步骤 3） 的固体分离， 真空干燥， 得到培美曲塞二酸的晶型 C。 2. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 步骤 1） 中培美曲塞二钠与乙醇 / 水的用量 比为 1:101:30（w/v） 。 3. 如权利要求 1 所述方法， 其特征在于， 步骤 2）所述酸为盐酸或硫酸， 浓度为 0.52mol/L。 4. 如权利要求 1 所述方法， 其特征在于， 步骤 3） 所述搅拌温度为 50 60。 5. 如权利要求 1 所述方法， 其特征在于， 步骤 4） 所述真空干燥温度为 50 60， 干燥 时间为。
4、 812 小时。 6. 如权利要求 1 所述方法， 包括如下步骤 ： 1） 、 将培美曲塞二钠加入到体积比为 1:1.52.5 的乙醇 / 水溶液 ； 2） 、 将步骤 1） 培美曲塞二钠的乙醇 / 水溶液用 5mol/L 的盐酸调节至 pH 为 34， 得到培 美曲塞二酸的乙醇水溶液 ； 3） 、 将步骤 2） 的培美曲塞二酸的乙醇水溶液在 5060条件下搅拌， 析出固体 ； 4） 、 将步骤 3） 的析出的固体过滤， 用乙醇 / 水 （1:1， v/v） 溶液洗涤， 5060真空干燥， 得到培美曲塞二酸的晶型 C。 7. 如权利要求 6 所述方法， 其特征在于， 步骤 1） 培美曲塞二钠与。
5、乙醇 / 水溶液的用量 比为 1:15（w/v） 。 权 利 要 求 书 CN 105566328 A 2 1/4 页 3 培美曲塞二酸多晶型的制备方法 技术领域 0001 本发明涉培美曲塞二酸固体形式的制备方法， 具体涉及培美曲塞二酸晶型 C 的制 备方法。 背景技术 0002 培美曲塞二酸及其衍生物作为多靶点叶酸拮抗剂， 能强有力地抑制多种叶酸依 赖酶， 包括胸苷酸合成酶 (TS)、 二氢叶酸还原酶 (DHFR) 和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转 移酶 (GARFT) 等， 具有优良的抗肿瘤活性。目前， 其二钠盐即培美曲塞二钠 （Pemetrexed disodium） 已在美国、 欧盟、 加。
6、拿大、 中国、 日本等国上市， 用于一线治疗恶性胸膜间皮瘤和 一线、 二线治疗非小细胞肺癌。 0003 培美曲塞二酸， CAS No.137281-23-3， 结构式如下 ： Taylor 等在 US5344932 中描述了培美曲塞、 其相关化合物和药学上可接受的阳离子。 0004 Chelius 等在 WO0114379A2 中公开了培美曲塞二钠晶体水合物晶型 I 及其制备方 法 ； 并吓死 WO0162760 中公开了培美曲塞二钠七水合物晶型 II 及其制备方法。 0005 Busolli 等在 WO2008021405A1 中公开了培美曲塞二酸的七种晶型， 分别被称作晶 型 A、 B 、。
7、 C、 D、 E、 F 和 G 及其制备方法。其中， 培美曲塞二酸晶型 C 的 X- 射线粉末衍射图谱 的特征为 ： 在 2 值约为 5.8、 12.4、 18.6和 24.6 0.2的位置对应有衍射峰。 0006 仍不断需要更适合工业化生产的， 操作方法简单， 结晶时间短的培美曲塞二酸晶 型 C 的制备方法。 发明内容 0007 本发明目的在于提供一种结晶时间短， 制备方法简单的培美曲塞二酸晶型 C 的制 备方法。 0008 为实现上述目的， 本发明提供了如下技术方案 ： 一种培美曲塞二酸晶型 C 的制备方法， 包括如下步骤 ： 1） 、 提供培美曲塞二钠的乙醇 / 水溶液， 其中乙醇 / 。
8、水体积比为 1:1.52.5 ； 2） 、 将步骤 1） 培美曲塞二钠的乙醇 / 水溶液用酸调节至 pH 为 34， 得到培美曲塞二酸 的乙醇水溶液 ； 3） 将步骤 2） 的培美曲塞二酸的乙醇水溶液搅拌， 析出固体 ； 4） 将步骤 3） 的固体分离， 真空干燥， 得到培美曲塞二酸的晶型 C。 0009 其中， 步骤1)中培美曲塞二钠与乙醇/水的用量比为1:101:30(w/v)， 优选， 培 美曲塞二钠与乙醇 / 水的用量比为 1:15(w/v) ； 说 明 书 CN 105566328 A 3 2/4 页 4 步骤 2) 所述酸为盐酸或硫酸， 浓度为 0.5 2mol/L ； 进一步的，。
9、 优先所述酸为盐酸， 浓 度为 0.5mol/L。 0010 步骤 3) 所述搅拌温度为 50 60 ； 步骤 4) 所述真空干燥温度为 50 60， 干燥时间为 8 12 小时。 0011 进一步的， 所述的一种培美曲塞二酸晶型 C 的制备方法包括如下步骤 ： 1)、 将培美曲塞二钠加入到体积比为 1:1.5 2.5 的乙醇 / 水溶液 ； 2)、 将步骤 1) 培美曲塞二钠的乙醇 / 水溶液用 5mol/L 的盐酸调节至 pH 为 3 4， 得到 培美曲塞二酸的乙醇水溶液 ； 3) 将步骤 2) 的培美曲塞二酸的乙醇溶液在 50 60条件下搅拌， 析出固体 ； 4) 将步骤 3) 的析出的。
10、固体过滤， 用乙醇 / 水 (1:1， v/v) 溶液洗涤， 50 60真空干 燥， 得到培美曲塞二酸的晶型 C ； 其中， 步骤 1) 培美曲塞二钠与乙醇 / 水溶液的用量比为 1:15(w/v)。 0012 本发明所述的培美曲塞二酸的晶型 C， 其 X- 射线粉末衍射图谱的特征为 ： 在 2 值约为 5.8、 12.4、 18.6和 24.6 0.2的位置对应有衍射峰 ； 进一步的， 还包括在 2 值约为 18.3、 20.5、 25.0、 29.3 0.2的位置对应有衍射峰。 0013 本发明提供的培美曲塞二酸晶型 C 的制备方法工艺简单， 结晶时间短， 适合工业 化生产。 附图说明 图。
11、 1 是按照实施例 1 方法制备的培美曲塞二酸晶型 C 的 X- 射线粉末衍射谱图 ； 图 2 是按照实施例 2 方法制备的培美曲塞二酸晶型 C 的 X- 射线粉末衍射谱图 ； 图 3 是按照实施例 3 方法制备的培美曲塞二酸晶型 C 的 X- 射线粉末衍射谱图。 具体实施方式 0014 下面将结合具体实施例对本发明最进一步说明， 可以是本领域专业技术人员更全 面的理解本发明， 但不以任何方式下肢本发明的范围。 0015 实施例 1 向 1000ml 带有氮气保护装置的四口瓶中加入 300ml 水与 150ml 无水乙醇， 在氮气保护 下， 向反应瓶中加入30.0g培美曲塞二钠， 反应体系升温。
12、到5560， 保持在此温度下缓 慢滴加0.5mol/L的盐酸溶液， 调节反应体系pH值约为34， 在氮气保护下， 于5560 继续搅拌30min， 趁热抽滤， 滤饼用200ml 50的乙醇水溶液洗涤后， 在4050真空干 燥812小时， 水分小于8， 得到类白色固体25.0g， 即为培美曲塞二酸晶型C， 其X-射线 粉末衍射谱图如附图 1 所示， 具有如表 1 所述的峰。 0016 表 1 Labe PositionIntensityLabe PositionIntensity 15.7725124652220.80262407.7 37.01492183.22321.3383873.7 47。
13、.60587096.92422.32462979.9 59.09556412.72523.28393220.6 611.28452205.42623.99852357 711.62394447.12724.517310763 812.2842152512825.22962617.2 912.75723377.82925.79294372.1 说 明 书 CN 105566328 A 4 3/4 页 5 1013.673519433026.22132286.1 1114.02092435.33127.33694690.9 1214.41791935.13227.71842784.9 1315.3。
14、03619573328.13152143 1416.28161944.43428.98094202.7 1516.67073568.83529.58513782.4 1617.47843329.73631.16391942.2 1718.32079203.13731.93121809.7 1818.50739318.53832.81512151.5 1919.01424012.13934.34641999.9 2019.55576147.24034.91372065.4 2120.33825580.5 0017 实施例 2 向 1000ml 带有氮气保护装置的四口瓶中加入 225ml 水与 1。
15、50ml 无水乙醇， 在氮气保护 下， 向反应瓶中加入12.5g培美曲塞二钠， 反应体系升温到5560， 保持在此温度下缓 慢滴加 1mol/L 的盐酸溶液， 调节反应体系 pH 值约为 3 4， 在氮气保护下， 于 55 60 继续搅拌30min， 趁热抽滤， 滤饼用200ml 50的乙醇水溶液洗涤后， 在4050真空干 燥 8 小时， 水分小于 8。得到类白色固体 25.16g， 即为培美曲塞二酸晶型 C， 其 X- 射线粉 末衍射谱图如附图 2 所示， 具有如表 2 所述的峰。 0018 表 2 Labe PositionIntensityLabe PositionIntensity 1。
16、5.8581239911524.6314361 27.83133872.51625.30713341.2 39.1559100991725.87763162.9 411.71166684.91826.50742578.9 512.3856302531927.46352228.8 612.85863959.32027.8283057.1 714.07823204.32129.10186176.2 817.588745892229.68634183 918.3706146912331.30532206.8 1018.6363148842431.62312318.3 1119.62957091.22。
17、532.87412497.9 1220.43556429.22634.46092185.7 1321.43714569.22735.03452608.3 1423.33143209.4 实施例 3 向 1000ml 带有氮气保护装置的四口瓶中加入 375ml 水与 150ml 无水乙醇， 在氮气保护 下， 向反应瓶中加入17.5g培美曲塞二钠， 反应体系升温到5560， 保持在此温度下缓 慢滴加 2mol/L 的盐酸溶液， 调节反应体系 pH 值约为 3 4， 在氮气保护下， 于 55 60 继续搅拌30min， 趁热抽滤， 滤饼用200ml 50的乙醇水溶液洗涤后， 在4050真空干 燥 8。
18、 小时， 水分小于 8。得到类白色固体 25.16g， 即为培美曲塞二酸晶型 C， 其 X- 射线粉 末衍射谱图如附图 3 所示， 具有如表 3 所述的峰。 0019 表 3 Labe PositionIntensityLabe PositionIntensity 15.892156731523.37253519.5 27.86473399.81624.652414980 39.19035792.81725.35913499.7 说 明 书 CN 105566328 A 5 4/4 页 6 411.74235038.71825.9142929.5 512.4157229311926.58162。
19、090.4 612.88723722.42027.85283346.4 714.11282417.42129.10516373.4 817.61944514.82229.70224446.8 918.4277111852331.64212446.8 1018.6861121812432.94072471.4 1119.67488259.32534.47012204 1220.47396231.82635.06032443.7 1320.94391633.72739.8391715.9 1421.4615201.5 说 明 书 CN 105566328 A 6 1/2 页 7 图 1图 2 说 明 书 附 图 CN 105566328 A 7 2/2 页 8 图 3 说 明 书 附 图 CN 105566328 A 8 。