技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种利格列汀新晶型，以及该新晶型的制备 方法。
背景技术
利格列汀(Linagliptin)，化学名称为：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二 氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，具有如式I所示的化学结构，由 勃林格殷格翰研发并于2011年5月2日获FDA批准，用于结合饮食和运动改善II型糖尿病人 对血糖水平的控制。利拉利汀通过抑制二肽基肽酶-4(DPP-4)而改善患者的血糖控制。 与其他DPP-4抑制剂相比，具有优异的肾脏安全性，并能有效降低糖化血红蛋白的优势。
现有文献报道的利格列汀药用形式为结晶形式的利格列汀；其中，①化合物专利WO 2004/018468制备得到的利格列汀为在环境温度下可以相互转化的晶型A和晶型B，并以混 晶的形式存在，且两种晶型彼此转换的温度为25±15℃，因此晶型A、B不稳定；②晶型专 利WO2007128721公开了利格列汀晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E及其制备方法， 晶型C加热至30-100℃得到晶型D，而晶型C在制备过程最后一步70℃烘干得到，存在晶型 转化的问题；而晶型E通过晶型D熔融制备，不能适应规模化生产。
发明内容
本发明第一方面提供一种利格列汀的新晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ 角度表示的X-射线粉末衍射(X-RPD)在4.5±0.2°，9.1±0.2°，9.8±0.2°，11.6±0.2°，12.5±0.2°， 13.7±0.2°，15.0±0.2°，17.4±0.2°，22.1±0.2°，25.2±0.2°，28.5±0.2°，31.7±0.2°处有衍射峰；
优选地，本发明所述新晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在 4.5±0.2°，9.1±0.2°，9.8±0.2°，11.6±0.2°，12.5±0.2°，13.7±0.2°，15.0±0.2°，15.4±0.2°，17.4±0.2°， 19.0±0.2°，19.5±0.2°，21.5±0.2°，22.1±0.2°，22.8±0.2°，23.4±0.2°，24.2±0.2°，24.6±0.2°， 25.2±0.2°，28.5±0.2°，31.7±0.2°处有衍射峰；
更优选地，本发明所述新晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在 4.5±0.2°，9.1±0.2°，9.8±0.2°，11.6±0.2°，12.5±0.2°，13.7±0.2°，15.0±0.2°，15.4±0.2°，17.4±0.2°， 19.0±0.2°，19.5±0.2°，21.5±0.2°，22.1±0.2°，22.8±0.2°，23.4±0.2°，24.2±0.2°，24.6±0.2°， 25.2±0.2°，25.6±0.2°，27.3±0.2°，28.5±0.2°，29.5±0.2°，30.2±0.2°，31.7±0.2°，33.4±0.2°， 36.2±0.2°处有衍射峰；
在本发明的一个优选实施方案中，所述利格列汀新晶型具有如图1所示的X-射线粉末 衍射图谱。
经差示扫描量热分析(DSC)测定，本发明第一方面所述的利格列汀新晶型，其DSC 图谱分别在40～135℃、152～198℃范围内出现吸热峰；优选地，其DSC图谱的吸热峰的峰 值分别出现在105.9±2℃、175.5±2℃处；在本发明的一个优选实施例中，所述利格列汀 新晶型具有如图2所示的DSC图谱。
本发明第一方面所述利拉利汀新晶型经热重分析(TGA)可知，其在34～135℃范围 内出现重量损失，重量损失的质量分数为9.6±2％；在本发明的一个实施例中，所述新晶 型具有如图2所示的TGA图谱。
本发明第一方面所述利格列汀新晶型经红外吸收(IR)分析，其具有如图3所示的红 外吸收光谱。
本发明第二方面提供一种制备第一方面所述利格列汀新晶型的方法，该方法包括以下 步骤：
(1)将8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑 啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(化合物II)加入二氯甲烷中，然后加入三氟乙酸，室温搅拌 反应1.0～2.0h，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6～8，分离出有机相，减压蒸出 溶剂，得到油状物即为利拉利汀粗品；
(2)向步骤(1)所得油状物中加入有机溶剂I，加热回流溶解，加入水，55～70℃ 保温搅拌至析出晶体，然后加入反溶剂，降至室温，过滤，干燥，得到利格列汀新晶型；
其中，步骤(1)中，化合物II与二氯甲烷的质量体积比为1：8～15，优选1：10，单 位Kg/L。化合物II与三氟乙酸的质量比为1:3～5，优选1：4。
步骤(2)中，所述有机溶剂I选自甲醇、乙醇、或二者的混合溶剂。化合物II与有 机溶剂I的质量体积比为1：5～15，优选1：8～10，单位Kg/L；化合物II与水的质量体积 比为1：0.2～1.0，单位：Kg/L。所述反溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁 基醚、异丙醚之一或其任意混合溶剂；化合物II与所述反溶剂的质量体积比为1：10～40， 优选1：20～25，单位：Kg/L。
需要指出的是，在本发明中，如未作特殊说明，所述反应溶剂及相关试剂的用量为反 应的常规用量，本领域的技术人员根据现有技术即可确定；本发明使用的试剂为常规试剂， 可以通过市场购买得到，所用起始原料和反应物均可以通过现有技术或公开的现有文献制 备得到。
本发明所述的利格列汀新晶型解决了现有技术存在的缺陷，并具有以下有益效果：(1) 晶型稳定；(2)易于工业化制备、操作简单，具有良好的可控性；(3)HPLC纯度高达 99％以上，具有良好的稳定性。
附图说明
图1实施例1所得利格列汀新晶型I的X-RPD图谱；
图2实施例1所得利格列汀新晶型I的DSC-TGA图谱；
图3实施例1所得利格列汀新晶型I的红外吸收光谱图谱。
具体实施方式
以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将 此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均 属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具 体的描述；除特殊说明外，本发明所述“室温”具有本领域的公知含义，具体是指15～35 ℃，优选20～30℃，更优选20～25℃。
本发明所用仪器和方法：
(1)X-射线粉末衍射仪
仪器型号：PANalyticalX射线粉末衍射仪
测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂 齐平后，将样品置于PANalyticalX射线粉末衍射仪中，使用40kV、40mA的铜X-射线 源，扫描范围为3～45°(2θ)，扫描速度8°/分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。
(2)TGA/DSC1同步热分析仪
仪器型号：METTLERTGA/DSC1。
测试方法：将重10mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，在30℃下保持平衡，然 后以10℃/min的扫描速率加热至250℃。干燥氮气被用作吹扫气体。
(3)红外分光光度计
仪器型号：BrukerTENSOR27
测试方法：制备溴化钾空白片和样品压片(取1～2mg的样品在玛瑙研钵中研磨成细粉 末与干燥的溴化钾(AR级)粉末(约100mg，粒度200目)混合均匀，装入模具内，在压 片机上压制成片)，将溴化钾样品片放入光谱仪样品舱内的样品架上，进行检测，采集参 比背景光谱；将样品压片放入光谱仪样品舱内的样品架上，进行检测，将得到的图谱进行 处理。
(4)卡氏水分测定仪
仪器型号：ZDJ-400
测试方法：取供试品约40mg，精密称定，照中国药典2010年版二部附录ⅧM第 一法(费休氏法)A进行操作。
实施例1利格列汀新晶型的制备
(1)将8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑 啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(化合物II)6.1Kg加入62L二氯甲烷中，然后加入24.3kg 三氟乙酸，室温搅拌反应1.5h，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6～8，分出有 机相，减压蒸出溶剂，得到油状物；
(2)向步骤(1)所得油状物中加入31.57L甲醇，加热回流溶解，加入1.33L纯化水， 60℃保温搅拌至析出晶体，加入252L甲基叔丁基醚，搅拌降温至10～20℃，过滤，干燥， 得到3.85kg白色结晶固体，收率60.2％，HPLC纯度为99.94％，水分10.3％；经测定，其 X-RPD图谱如图1所示，其DSC-TGA图谱如图2所示，其红外吸收光谱如图3所示。
实施例2利格列汀新晶型的制备
将8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基) 甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮6g加入48mL二氯甲烷中，加入18g三氟乙酸，室温搅拌反应1.5h 后，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6～8，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到 油状物；加入90ml乙醇，加热回流溶解，加入6mL纯化水，55℃保温搅拌至析出晶体， 加入60ml甲基叔丁基醚，搅拌降温至25～30℃，过滤，干燥，得到白色结晶固体3.45g， 收率55.2％，纯度99.78％，水分10.1％。经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其DSC-TGA 图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
实施例3利格列汀新晶型的制备
将8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基) 甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮6g加入90mL二氯甲烷中，加入30g三氟乙酸，室温搅拌反应1.5h 后，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6～8，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到 油状物；加入90ml甲醇，加热回流溶解，加入3mL纯化水，60℃保温搅拌至析出晶体， 加入240ml乙酸异丙酯，搅拌降温至20～30℃，过滤，干燥，得白色结晶固体3.72g，收率 59.4％，纯度99.74％，水分10.2％。经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其DSC-TGA 图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
实施例4利格列汀新晶型的制备
将8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基) 甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮6g加入60mL二氯甲烷中，加入24.3g三氟乙酸，室温搅拌反应 1.5h后，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6～8，分出有机相，减压蒸出溶剂， 得到油状物；加入48ml乙醇，加热回流溶解，加入6mL纯化水，60℃保温搅拌至析出晶 体，加入120ml异丙醚，搅拌降温至20～30℃，过滤，干燥，得白色结晶固体3.81g，收率 60.9％，纯度99.88％，水分10.3％；经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其DSC-TGA 图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
实施例5利格列汀新晶型的制备
将8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基) 甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮6g加入60mL二氯甲烷中，加入24.3g三氟乙酸，室温搅拌反应 1.5h后，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6～8，分出有机相，减压蒸出溶剂， 得到油状物；加入60ml乙醇，加热回流溶解，加入3mL纯化水，60℃保温搅拌至析出晶 体，加入150ml乙腈，搅拌降温至20～30℃，过滤，干燥，得白色结晶固体3.68g，收率 58.9％，纯度99.90％，水分10.2％；经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其DSC-TGA 图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
实施例6利格列汀新晶型的制备
将8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基) 甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮6g加入60mL二氯甲烷中，加入24.3g三氟乙酸，室温搅拌反应 1.5h后，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6～8，分出有机相，减压蒸出溶剂， 得到油状物；加入30ml乙醇，加热回流溶解，加入1.2mL纯化水，回流搅拌至析出晶体， 加入240ml乙酸乙酯，搅拌降温至20～30℃，过滤，干燥，得到白色结晶固体3.50g，收率 55.9％，纯度99.92％，水分10.3％；经测定，其X-RPD图谱与图1基本一致，其DSC-TGA 图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
实施例7利格列汀新晶型的制备
将8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基) 甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮6g加入60mL二氯甲烷中，加入24.3g三氟乙酸，室温搅拌反应 1.5h后，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6～8，分出有机相，减压蒸出溶剂， 得到油状物；加入45ml乙醇和45ml甲醇，加热回流溶解，加入1.2mL纯化水，60℃保温 搅拌至析出晶体，加入240ml甲基叔丁基醚，搅拌降温至20～30℃，过滤，干燥，得白色 结晶固体3.78g，收率60.5％，纯度99.89％，水分10.3％；经测定，其X-RPD图谱与图1 基本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
实施例8利格列汀新晶型的制备
将8-[(3R)-3-Boc-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基) 甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮6g加入60mL二氯甲烷中，加入24.3g三氟乙酸，室温搅拌反应 1.5h后，加入饱和碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6～8，分出有机相，减压蒸出溶剂， 得到油状物；加入30ml乙醇加热回流溶解，加入1.2mL纯化水，70℃保温搅拌至析出晶 体，加入120ml甲基叔丁基醚和120ml乙酸异丙酯，搅拌降温至20～30℃，过滤，干燥， 得白色结晶固体3.66g，收率58.5％，纯度99.87％，水分10.3％；经测定，其X-RPD图谱 与图1基本一致，其DSC-TGA图谱与图2基本一致，其红外吸收光谱与图3基本一致。
稳定性试验
取实施例1制备得到的利格列汀新晶型样品放置在35℃的条件下，考察在放置1个月、 2个月、3个月的稳定性，试验结果见表1。
具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIXC的方法；纯度 检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录VD的方法。
表1利拉利汀新晶型的稳定性试验结果
由上述实验可以看出，本发明制备得到的利格列汀新晶型经过3个月稳定性试验，样 品的纯度、水分、晶型均未发生改变，说明本发明提供的利格列汀新晶型稳定，且具有良 好的化学稳定性。