一种沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510952335.8 (22)申请日 2015.12.17 C07C 231/12(2006.01) C07C 231/24(2006.01) C07C 237/06(2006.01) C07C 303/32(2006.01) C07C 303/44(2006.01) C07C 309/04(2006.01) (71)申请人 浙江美诺华药物化学有限公司 地址 312300 浙江省上虞市浙江杭州湾上虞 工业园区经十三路 8 号 (72)发明人 林祖峰 贾江南 刘涛 颜峰峰 姚成志 陈为人 (74)专利代理机构 宁波诚源专利事务所有限。

2、公 司 33102 代理人 刘凤钦 张群 (54) 发明名称 一种沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型 的制备方法， 本发明先使甲烷磺酸与沙芬酰胺在 一定温度下反应， 然后降温， 使反应液在 10 30下析晶 ； 本发明采用了丙酮、 丁酮、 甲基异丁 基酮、 甲基异丙基酮、 环己酮、 乙酸异丙酯中的一 种作为反应及析晶溶剂， 获得了意想不到的析晶 效果， 所制备的甲烷磺酸沙芬酰胺 A1 晶型收率最 高可达到 99以上， 纯度 HPLC 99.9， 杂质含 量 0.01， 光学异构含量 0.05。 (51)Int.Cl. (19)中华。

3、人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图5页 CN 105399643 A 2016.03.16 CN 105399643 A 1/1 页 2 1.一种沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型的制备方法， 其特征在于包括以下步骤 ： (1) 向有机溶剂中加入甲烷磺酸， 20 25下搅拌至溶解， 转移至恒压滴液漏斗中备 用 ； (2)N2保护下， 向有机溶剂中加入沙芬酰胺， 升温至 35 50， 搅拌至溶清 ； (3) 在 30 50下， 将步骤 (1) 所得溶液滴加至步骤 (2) 所得溶液中， 保温搅拌 1 1.5h， 保温毕降温至 10 30析晶 ； (4) 析晶。

4、毕， 过滤， 用有机溶剂淋洗滤饼， 抽滤至干 ； 取出滤饼于 40 50下真空干燥 至恒重， 得到的白色固体极为目标产物。 2.根据权利要求 1 所述的甲磺酸沙芬酰胺 A1 晶型的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 (1) 中加入的甲烷磺酸与有机溶剂的比例为 1:1 25(W/V)。 3.根据权利要求 1 所述的甲磺酸沙芬酰胺 A1 晶型的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 (2) 中加入的沙芬酰胺与步骤 (1) 中加入的甲烷磺酸的摩尔比为 1:0.85 1.2。 4.根据权利要求 1 所述的甲磺酸沙芬酰胺 A1 晶型的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 (2) 中加入的沙芬酰胺与有机溶。

5、剂的比例 1:1 30(W/V)。 5.根据权利要求14中任一权利要求所述的甲磺酸沙芬酰胺A1晶型的制备方法， 其 特征在于 ： 步骤 (1)、 (2)、 (3)、 (4) 中所述的有机溶剂为丙酮、 丁酮、 甲基异丁基酮、 甲基异 丙基酮、 环己酮、 乙酸异丙酯中的一种。 权 利 要 求 书 CN 105399643 A 2 1/4 页 3 一种沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型的制备方法。 背景技术 0002 甲磺酸沙芬酰胺 (Safinamide Mesilate， 商品名 Xadago) 是 Newron 和 Zambo。

6、n 公 司联合研发的帕金森病辅助治疗药物， 这款 MAO-B 和多巴胺重摄取抑制剂于 2015 年 2 月在 欧盟获批上市， 用于治疗无效的早期和中晚期 PD 患者。甲磺酸沙芬酰胺是一种选择单胺氧 化酶 B(MAO-B) 抑制剂， 可以高选择性地可逆拟制纹状体中的单胺氧化酶 B， 阻断多巴胺的 降解， 从而改善帕金森病症状。同时 Safinamide 还能在基底神经元突触中抑制谷氨酸的释 放， 降低中枢神经的兴奋性。甲磺酸沙芬酰胺与其竞争产品相比具有两个优点 ： 0003 第一， 甲磺酸沙芬酰胺对 MAO-B 具有高度特异性， 因此可以限制或消除饮食限制 (dietary restrictio。

7、ns)， 这在同类的其它药品中仍然是一个很大的问题 ； 0004 第二， 甲磺酸沙芬酰胺更能满足市场上的关键而未得到满足的需求， 目前的 MAO-B 抑制剂， 特别是雷沙吉兰， 也已经提出了其具有神经保护作用， 然而其临床数据并不能充分 支持这一说法。 0005 现有技术中， 所制备的甲烷磺酸沙芬酰胺 A1 晶型存在杂质及光学异构体含量偏 高的问题。申请公开号为 CN104292128A 的中国发明专利申请 一种沙芬酰胺晶型 A ( 申 请号 ： 201410308151.3) 披露了一种方法， 其将沙芬酰胺加入到丙酮中， 于搅拌作用下加热 至回流， 并保持回流搅拌 1h， 热过滤， 将溶液冷。

8、却至 -10 10， 静置析晶、 抽滤， 收集获得 的晶体颗粒于60下真空干燥至恒重， 得到沙芬酰胺晶型A， 该沙芬酰胺晶型A也用于治疗 治疗帕金森病、 阿尔兹海默病， 但其与本发明的甲烷磺酸沙芬酰胺 A1 晶型属于完全不同的 两种物质， 相应的， 制备方法也完全不同。 发明内容 0006 本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状， 提供一种沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型的制备方法， 该制备方法收率及纯度高， 制备的沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型中杂质及 光学异构体含量低， 整个过程步骤简单， 便于实现工业化生产。 0007 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为 ： 一种沙芬酰胺甲磺酸盐 。

9、A1 晶型 的制备方法， 其特征在于包括以下步骤 ： 0008 (1) 向有机溶剂中加入甲烷磺酸， 20 25下搅拌至溶解， 转移至恒压滴液漏斗 中备用 ； 0009 (2)N2保护下， 向有机溶剂中加入沙芬酰胺， 升温至 35 50， 搅拌至溶清 ； 0010 (3) 在 30 50下， 将步骤 (1) 所得溶液滴加至步骤 (2) 所得溶液中， 保温搅拌 1 1.5h， 保温毕降温至 10 30析晶 ； 0011 (4) 析晶毕， 过滤， 用有机溶剂淋洗滤饼， 抽滤至干 ； 取出滤饼于 40 50下真空 干燥至恒重， 得到的白色固体极为目标产物。 说 明 书 CN 105399643 A 3。

10、 2/4 页 4 0012 上述步骤 (1)、 (2)、 (3)、 (4) 中所使用的溶剂为同一种溶剂。 0013 在上述方案中， 所述步骤(1)中加入的甲烷磺酸与有机溶剂的比例为1:125(W/ V)。 0014 所述步骤 (2) 中加入的沙芬酰胺与步骤 (1) 中加入的甲烷磺酸的摩尔比为 1:0.85 1.2。 0015 作为优选， 所述步骤 (2) 中加入的沙芬酰胺与有机溶剂的比例 1:1 30(W/V)。 0016 在上述各优选方案中， 步骤 (1)、 (2)、 (3)、 (4) 中所述的有机溶剂为丙酮、 丁酮、 甲 基异丁基酮、 甲基异丙基酮、 环己酮、 乙酸异丙酯中的一种。 001。

11、7 与现有技术相比， 本发明的优点在于 ： 本发明先使甲烷磺酸与沙芬酰胺在一定 温度下反应， 然后降温， 使反应液在 10 30下析晶 ； 本发明采用了丙酮、 丁酮、 甲基异 丁基酮、 甲基异丙基酮、 环己酮、 乙酸异丙酯中的一种作为反应及析晶溶剂， 获得了意想 不到的析晶效果， 所制备的甲烷磺酸沙芬酰胺 A1 晶型收率最高可达到 99以上， 纯度 HPLC 99.9， 杂质含量 0.01， 光学异构含量 0.05。 附图说明 0018 图 1 为本发明实施例所制备沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型的 XRD 图谱 ； 0019 图 2 为本发明实施例所制备沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型的 DSC 图。

12、谱 ； 0020 图 3 为本发明实施例所制备沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型的杂质含量检测图谱 ； 0021 图 4 为本发明对比例所制备沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型的杂质含量检测图谱 ； 0022 图 5 为本发明实施例所制备沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型的光学异构体含量检测图 谱 ； 0023 图 6 为本发明对比例所制备沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型的光学异构体含量检测图 谱。 具体实施方式 0024 以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。 0025 实施例 1 ： 0026 本实施例的沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型的制备方法包括以下步骤 ： 0027 (1) 在 N2保护下， 向 50m。

13、L 的三口烧瓶中加入 45mL 丙酮， 然后降温至 10， 在搅拌 作用下加入甲磺酸 3.85g， 搅拌 10min 后转移至 100mL 的恒压滴液漏斗待滴加 ； 0028 (2) 在 N2保护下， 于室温下依次向 250mL 的四口烧瓶中加入 11g 沙芬酰胺 (Base SAF-4) 及 175mL 的丙酮， 然后在搅拌作用下升温至 50， 搅拌 30min 至完全溶解 ； 0029 (3) 控制温度 50， 向步骤 (2) 的溶液中滴加入步骤 (1) 的溶液， 滴加时间约 1 2h， 滴加完后同温下保温搅拌 1.5h， 保温毕降温至 30析晶 1h ； 0030 (4) 析晶毕， 过滤。

14、， 用 35mL 丙酮淋洗滤饼， 抽滤至干 ； 取出滤饼于 45真空干燥 12h 至恒重， 得到 14.2g 白色固体。收率 97.87。 0031 实施例 2 ： 0032 本实施例的沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型的制备方法包括以下步骤 ： 0033 (1) 在 N2保护下， 向 50mL 的三口烧瓶中加入 96mL 丁酮， 然后降温至 20， 在搅拌 说 明 书 CN 105399643 A 4 3/4 页 5 作用下开始加入甲磺酸 3.85g， 搅拌 10min 后转移至 100mL 的恒压滴液漏斗待滴加 ； 0034 (2) 在 N2保护下， 于室温下依次向 250mL 的四口烧瓶中加入。

15、 11g 沙芬酰胺 (Base SAF-4) 及 175mL 丁酮， 然后在搅拌作用下升温至 40， 搅拌 30min 至完全溶解 ； 0035 (3) 控制温度 40， 向步骤 (2) 的溶液中滴加入步骤 (1) 的溶液， 滴加时间约 1 2h， 滴加完后同温下保温搅拌 1.5h， 保温毕降温至 20析晶 1h ； 0036 (4) 析晶毕， 过滤， 用 35mL 丁酮淋洗滤饼， 抽滤至干 ； 取出滤饼于 45真空干燥 12h 至恒重， 得到 13.51g 白色固体。收率 93.20。 0037 实施例 3 ： 0038 本实施例的沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型的制备方法包括以下步骤 ： 00。

16、39 (1) 在 N2保护下， 向 50mL 的三口烧瓶中加入 45mL 甲基异丁基酮， 然后降温至 15， 在搅拌作用下开始加入甲磺酸 4.12g， 搅拌 10min 后转移至 100mL 的恒压滴液漏斗待 滴加 ； 0040 (2) 在 N2保护下， 于室温下依次向 250mL 的四口烧瓶中加入 11g 沙芬酰胺 (Base SAF-4) 及 330mL 甲基异丁基酮， 然后在搅拌作用下升温至 45， 搅拌 30min 至完全溶解 ； 0041 (3) 控制温度 45， 向步骤 (2) 的溶液中滴加入步骤 (1) 的溶液， 滴加时间约 1 2h， 滴加完后同温下保温搅拌 1.5h， 保温毕。

17、降温至 25析晶 1h ； 0042 (4) 析晶毕， 过滤， 用 35mL 甲基异丁基酮淋洗滤饼， 抽滤至干 ； 取出滤饼于 45真 空干燥 12h 至恒重， 得到 13.99g 白色固体。收率 96.50。 0043 实施例 4 ： 0044 本实施例的沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型的制备方法包括以下步骤 ： 0045 (1)在N2保护下， 向50mL的三口烧瓶中加入45mL甲基异丙基酮， 然后降温至8， 在搅拌作用下开始加入甲磺酸 3.85g， 搅拌 10min 后转移至 100mL 的恒压滴液漏斗待滴加 ； 0046 (2)在N2保护下， 于室温下依次向250mL的四口烧瓶中加入14.5。

18、g沙芬酰胺(Base SAF-4) 及 175mL 甲基异丙基酮， 然后在搅拌作用下升温至 50， 搅拌 30min 至完全溶解 ； 0047 (3) 控制温度 50， 向步骤 (2) 的溶液中滴加入步骤 (1) 的溶液， 滴加时间约 1 2h， 滴加完后同温下保温搅拌 1.5h， 保温毕降温至 30析晶 1h ； 0048 (4) 析晶毕， 过滤， 用 35mL 甲基异丙基酮淋洗滤饼， 抽滤至干 ； 取出滤饼于 45真 空干燥 12h 至恒重， 得到 14.34g 白色固体。收率 75.04。 0049 实施例 5 ： 0050 本实施例的沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型的制备方法包括以下步骤 。

19、： 0051 (1) 在 N2保护下， 向 50mL 的三口烧瓶中加入 45mL 环己酮， 然后降温至 10， 在搅 拌作用下开始加入甲磺酸 3.85g， 搅拌 10min 后转移至 100mL 的恒压滴液漏斗待滴加 ； 0052 (2) 在 N2保护下， 于室温下依次向 250mL 的四口烧瓶中加入 11g 沙芬酰胺 (Base SAF-4) 及 175mL 环己酮， 然后在搅拌作用下升温至 30， 搅拌 30min 至完全溶解 ； 0053 (3) 控制温度 30， 向步骤 (2) 的溶液中滴加入步骤 (1) 的溶液， 滴加时间约 1 2h， 滴加完后同温下保温搅拌 1.5h， 保温毕降温。

20、至 15析晶 1h ； 0054 (4) 析晶毕， 过滤， 用 35mL 环己酮淋洗滤饼， 抽滤至干 ； 取出滤饼于 45真空干燥 12h 至恒重， 得到 14.366g 白色固体。收率 99.1。 0055 实施例 6 ： 说 明 书 CN 105399643 A 5 4/4 页 6 0056 本实施例的沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型的制备方法包括以下步骤 ： 0057 (1) 在 N2保护下， 向 50mL 的三口烧瓶中加入 45mL 乙酸异丙酯， 然后降温至 10， 在搅拌作用下开始加入甲磺酸 3.85g， 搅拌 10min 后转移至 100mL 的恒压滴液漏斗待滴加 ； 0058 (2)。

21、 在 N2保护下， 于室温下依次向 250mL 的四口烧瓶中加入 11g 沙芬酰胺 (Base SAF-4) 及 175mL 乙酸异丙酯， 然后在搅拌作用下升温至 50， 搅拌 30min 至完全溶解 ； 0059 (3) 控制温度 50， 向步骤 (2) 的溶液中滴加入步骤 (1) 的溶液， 滴加时间约 1 2h， 滴加完后同温下保温搅拌 1.5h， 保温毕降温至 25析晶 1h ； 0060 (4) 析晶毕， 过滤， 用 35mL 乙酸异丙酯淋洗滤饼， 抽滤至干 ； 取出滤饼于 45真空 干燥 12h 至恒重， 得到 14.4g 白色固体。收率 99.33。 0061 对比例 ： 0062。

22、 本对比例的沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型的制备方法包括以下步骤 ： 0063 (1) 在 N2保护下， 向 50mL 的三口烧瓶中加入 45mL 乙酸乙酯， 然后降温至 10， 在搅 拌作用下开始加入甲磺酸 3.85g， 搅拌 10min 后转移至 100mL 的恒压滴液漏斗待滴加 ； 0064 (2) 在 N2保护下， 于室温下依次向 250mL 的四口烧瓶中加入 11g 沙芬酰胺 (Base SAF-4) 及 175mL 乙酸乙酯， 然后在搅拌作用下升温至 50， 搅拌 30min 至完全溶解 ； 0065 (3) 控制温度 50， 向步骤 (2) 的溶液中滴加入步骤 (1) 的溶液， 滴。

23、加时间约 1 2h， 滴加完后同温下保温搅拌 1.5h， 保温毕降温至 30析晶 1h ； 0066 (4) 析晶毕， 过滤， 用 35mL 乙酸乙酯淋洗滤饼， 抽滤至干 ； 取出滤饼于 45真空干 燥 12h 至恒重。得到 13.6g 白色固体。收率 93.81。 0067 XRD 图谱测试时， 使用 Cu-Ka 辐射， 由图 1 可以看出， 本发明实施例制备的晶型在 7.8、 9.6、 12.0、 13.0、 15.6、 17.4、 17.7、 18.6、 19.3、 20.3、 20.6、 22.8、 29.00.22处有衍射峰 ； 由图2可以看出， 本发明实施例制备的晶型在205 22。

24、7之间有一尖锐的吸热峰， 证明本发明实施例制备的晶型为沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶 型。 0068 由图 3 可以看出， 本发明制备的沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型中未检测到杂质， 由 图 4 可以看出， 以乙酸乙酯作为结晶溶剂， 制备的沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型中杂质含量超 过 0.1 ； 由图 5 可以看出， 本发明制备的沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型中光学异构体含量为 0.04， 由图6可以看出， 以乙酸乙酯作为结晶溶剂， 制备的沙芬酰胺甲磺酸盐A1晶型中光 学异构体含量为0.105， 远远大于本发明。 因此， 以本发明的溶剂作为反应及结晶溶剂， 制 备的沙芬酰胺甲磺酸盐 A1 晶型纯度远远高于乙酸乙酯。 说 明 书 CN 105399643 A 6 1/5 页 7 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 105399643 A 7 2/5 页 8 图 3 说 明 书 附 图 CN 105399643 A 8 3/5 页 9 图 4 说 明 书 附 图 CN 105399643 A 9 4/5 页 10 图 5 说 明 书 附 图 CN 105399643 A 10 5/5 页 11 图 6 说 明 书 附 图 CN 105399643 A 11 。