苯酚衍生物及其药学或化妆用途.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102712594 A (43)申请公布日 2012.10.03 CN 102712594 A *CN102712594A* (21)申请号 201080059013.6 (22)申请日 2010.12.22 0959476 2009.12.23 FR 61/282152 2009.12.23 US C07D 213/74(2006.01) A61K 31/44(2006.01) A61K 8/49(2006.01) A61Q 19/00(2006.01) (71)申请人 盖尔德马研究及发展公司 地址 法国比奥 (72)发明人 C普安萨尔 P科勒特 P莫韦 J-M兰热。

2、 S雷托雷 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 黄念 万雪松 (54) 发明名称 苯酚衍生物， 及其药学或化妆用途 (57) 摘要 本 发 明 涉 及 新 的 通 式 (I) 化 合 物 ： 及其化妆用 途或药学用途。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.06.21 (86)PCT申请的申请数据 PCT/FR2010/052872 2010.12.22 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/077044 FR 2011.06.30 (51)Int.Cl. 权利要求书 3 页 说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产。

3、权局 (12)发明专利申请 权利要求书 3 页 说明书 9 页 1/3 页 2 1. 式 (I) 的化合物 ： 其中 ： -R1代表 C1-6烷基， C3-7环烷基， C1-6烷氧基， -S(O)m-C1-6烷基， C1-6氟烷基， C1-6氟烷氧 基， -(CH2)n-C3-9环烷基， -(CH2)n-C3-9环烷基， C2-6烷基 -OH， -(CH2)n-C1-6烷氧基， -(CH2)n-C1-6 氟烷基， -(CH2)p-O-C1-6氟烷基， CORa， CN， NO2， NR8R9基团， 卤素或苯基或含有 a)1 到 4 个氮原 子或 b) 氧或硫原子和 1 或 2 个氮原子的杂芳基。

4、， 这些苯基或杂芳基可任选被一到三个相同 或不同的 Rb基团取代， -R2代表 C1-6烷基， C3-7环烷基， C1-6烷氧基， -S(O)v-C1-6烷基， C1-6氟烷基， C1-6氟烷氧 基， -(CH2)q-C3-9环烷基， -(CH2)q-C3-9环烷基， C2-6烷基 -OH， -(CH2)q-C1-6烷氧基， -(CH2)q-C1-6 氟烷基， -(CH2)r-O-C1-6氟烷基， CORd， CN， NO2， NR8 R9基团， 氢原子， 卤素或苯基或含有 a)1 到 4 个氮原子或 b) 氧或硫原子和 1 或 2 个氮原子的杂芳基， 这些苯基或杂芳基可任选被一 到三个相同或。

5、不同的 Re基团取代， -R3代表氢原子或 C1-9烷基， C3-9环烷基， C1-6氟烷基， -(CH2)t-C3-9环烷基， -C2-6烷 基 -OH， -(CH2)u-C1-6烷氧基， -(CH2)t-C3-7环烷基， -(CH2)t-C1-6氟烷基， 或 -(CH2)u-O-C1-6氟烷 基， -R4， R5， R6， R7是相同或不同的， 代表氢原子或 C1-6烷基， C3-7环烷基， C1-6烷氧基， -S(O) l-C1-6烷基， C1-6氟烷基， C1-6氟烷氧基， -(CH2)i-C3-9环烷基， -(CH2)i-C3-9环烷基， -C1-6烷 基 -OH， -(CH2)i-。

6、C1-6烷氧基， -(CH2)i-C1-6氟烷基， -(CH2)j-O-C1-6氟烷基， CORa， CN， NR10R11基 团， 或卤素或苯基或含有 a)1 到 4 个氮原子或 b) 氧或硫原子和 1 或 2 个氮原子的杂芳基， 这些苯基或杂芳基可任选被一到三个相同或不同的 Rc基团取代， -Ra， Rd和 Rf是相同或不同的， 代表 C1-6烷基， C1-6烷氧基或 NR12R13基团， -Rb， Rc和 Re是相同或不同的， 代表卤素， C1-6烷基， C3-7环烷基， C1-6烷氧基， -S(O)k-C1-6 烷基， C1-6氟烷基， C1-6氟烷氧基， -(CH2)g-C3-7环烷。

7、基， 羟基， -(CH2)g-C3-7环烷基， C1-6烷 基 -OH， -(CH2)g-C1-6烷氧基， -(CH2)g-C1-6氟烷基， -(CH2)w-O-C1-6氟烷基， CORf， CN， 或 NR14R15 基团， -R8， R8， R9， R9， R10， R11， R12， R13， R14和 R15是相同或不同的， 代表氢原子， C1-6烷基， C3-7 环烷基， -(CH2)h-C3-7环烷基或 -(CH2)h-C1-6氟烷基， 任选地， R8和 R9基团可以与携带它们 的氮原子一起构成杂环， 例如氮杂环丁烷， 吡咯烷， 哌啶， 氮杂环庚烷， 吗啉或哌嗪， 任选地， R8和。

8、 R9基团可以与携带它们的氮原子一起构成杂环， 例如氮杂环丁烷， 吡咯烷， 哌啶， 氮 杂环庚烷， 吗啉或哌嗪， 任选地， R10和R11基团可以与携带它们的氮原子一起构成杂环， 例如 氮杂环丁烷， 吡咯烷， 哌啶， 氮杂环庚烷， 吗啉或哌嗪， 任选地， R12和R13基团可以与携带它们 的氮原子一起构成杂环， 例如氮杂环丁烷， 吡咯烷， 哌啶， 氮杂环庚烷， 吗啉或哌嗪， 任选地， R14和R15基团可以与携带它们的氮原子一起构成杂环， 例如氮杂环丁烷， 吡咯烷， 哌啶， 氮杂 权 利 要 求 书 CN 102712594 A 2 2/3 页 3 环庚烷， 吗啉或哌嗪， -g， h， i， 。

9、n， q 和 t 是不同或相同的， 等于 1， 2 或 3， -k， l， m 和 v 是不同或相同的， 等于 0， 1 或 2， -j， p， r， u 和 w 是不同或相同的， 等于 2， 3 或 4， 以及其药学可接受的盐， 溶剂合物或水合物和其构象异构体或旋转异构体。 2. 根据权利要求 1 的化合物， 其特征在于 ： R1代表卤素， 或甲基， 乙基， 异丙基， 三氟甲 基， 腈， 硝基， 甲氧基， 乙氧基， 异丙氧基， 甲硫基， 乙硫基或异丙硫基。 3. 根据权利要求 2 的化合物， 其特征在于 ： R1基团代表卤素， 或甲氧基， 乙氧基， 甲硫 基， 乙硫基或三氟甲基。 4. 根据。

10、前述任一项权利要求的化合物， 其特征在于 ： R2基团是氢原子。 5. 根据前述任一项权利要求的化合物， 其特征在于 ： R3基团是氢原子或 C1-6烷基。 6. 根据权利要求 1 的化合物， 选自以下化合物， 及其药学可接受的盐， 溶剂合物， 水合 物， 构象异构体和旋转异构体 ： 2-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚 2-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 -3- 氟苯酚 2-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 -4- 氟苯酚 2-(5- 甲基吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚 2-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 -5- 氟苯酚 2-(5- 溴吡啶 -。

11、3- 基氨基 ) 甲基 -3， 5- 二氯苯酚 2-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 -4- 氯苯酚 2-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 -4， 6- 二氟苯酚 2-1-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 丙基 苯酚 2-1-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 乙基 -4- 氟苯酚 2-(5- 甲氧基吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚 2-1-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 乙基 苯酚 2-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 -3， 4- 二氟苯酚 5-(2- 羟基苄基氨基 ) 烟腈 2-(5- 氯吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚 5-(2- 羟基苄基氨基 )。

12、 烟腈 2-(5- 氯吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚 2-1-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 丁基 苯酚 2-1-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 戊基 苯酚 2-(5- 溴 -6 甲基吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚 2-(5- 溴 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚 5-(2- 羟基苄基氨基 )-3- 甲基吡啶 -2- 腈 2-(6- 甲氧基 -5- 甲基吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚 2-(6- 氯 -5- 甲基吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚 2-(6- 溴 -5- 甲基吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚 2-(5， 6- 二甲基吡啶 -3-。

13、 基氨基 ) 甲基 苯酚 权 利 要 求 书 CN 102712594 A 3 3/3 页 4 2-(5- 甲基 -6- 三氟甲基吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚。 7. 根据前述任一项权利要求的化合物， 其作为药物。 8. 根据权利要求 1-6 中的任一项定义的化合物的化妆用途， 用于身体或头发的卫生。 9. 根据权利要求 1-6 中任意一项的化合物的用途， 用于制备用来治疗和 / 或预防多毛 症， 雄激素性脱发， 过度多毛症， 过敏性皮炎， 或皮脂腺的疾病， 如皮脂分泌过多， 痤疮， 油性 皮肤或脂溢性皮炎的药物。 10. 根据权利要求 1-6 中任意一项的化合物的用途， 用于制备用来。

14、治疗痤疮的药物。 权 利 要 求 书 CN 102712594 A 4 1/9 页 5 苯酚衍生物， 及其药学或化妆用途 0001 本发明涉及具有以下通式的新化合物 ： 0002 0003 以及其药学或化妆用途。 0004 本发明的目的是提供新的苯酚衍生物， 所述苯酚衍生物是强效雄激素受体调节 剂。 0005 在描述调节雄激素受体活性的分子的现有技术文件中， 可以提到， 例如， 专利申请 EP 580459， 或申请 WO 2005/42464 中记载的苯基咪唑啉。 0006 本发明涉及符合以下通式 (I) 的新的苯酚衍生物 ： 0007 0008 其中 ： 0009 -R1代表 C1-6烷基。

15、， C3-7环烷基， C1-6烷氧基， -S(O)m-C1-6烷基， C1-6氟烷基， C1-6氟 烷氧基， -(CH2)n-C3-9环烷基， -(CH2)n-C3-9环烷基， C2-6烷基 -OH， -(CH2)n-C1-6烷氧基， -(CH2) n-C1-6氟烷基， -(CH2)p-O-C1-6氟烷基， CORa， CN， NO2或 NR8R9基团， 卤素或苯基或含有 a)1 到 4 个氮原子或 b) 氧或硫原子和 1 或 2 个氮原子的杂芳基。这些苯基或杂芳基可以任选被一 到三个相同或不同的 Rb基团取代 ； 0010 -R2代表 C1-6烷基， C3-7环烷基， C1-6烷氧基， -S。

16、(O)v-C1-6烷基， C1-6氟烷基， C1-6氟 烷氧基， -(CH2)q-C3-9环烷基， -(CH2)q-C3-9环烷基， C2-6烷基 -OH， -(CH2)q-C1-6烷氧基， -(CH2) q-C1-6氟烷基， -(CH2)r-O-C1-6氟烷基， CORd， CN， NO2或 NR8 R9基团， 氢原子， 卤素或苯基或 含有 a)1 到 4 个氮原子或 b) 氧或硫原子和 1 或 2 个氮原子的杂芳基。这些苯基或杂芳基 可以任选被一到三个相同或不同的 Re基团取代 ； 0011 -R3代表氢原子或 C1-9烷基， C3-9环烷基， C1-6氟烷基， -(CH2)t-C3-9环。

17、烷基， -C2-6烷 基 -OH， -(CH2)u-C1-6烷氧基， -(CH2)t-C3-7环烷基， -(CH2)t-C1-6氟烷基， 或 -(CH2)u-O-C1-6氟烷 基 ； 0012 -R4， R5， R6， R7是相同或不同的， 代表氢原子或 C1-6烷基， C3-7环烷基， C1-6烷氧 基， -S(O)l-C1-6烷基， C1-6氟烷基， C1-6氟烷氧基， -(CH2)i-C3-9环烷基， -(CH2)i-C3-9环烷 基， -C1-6烷基 -OH， -(CH2)i-C1-6烷氧基， -(CH2)i-C1-6氟烷基， -(CH2)j-O-C1-6氟烷基， CORa， CN， 。

18、说 明 书 CN 102712594 A 5 2/9 页 6 NR10R11基团， 或卤素或苯基或含有 a)1 到 4 个氮原子或 b) 氧或硫原子和 1 或 2 个氮原子的 杂芳基。这些苯基或杂芳基可以任选被一到三个相同或不同的 Rc基团取代 ； 0013 -Ra， Rd和 Rf是相同或不同的， 代表 C1-6烷基， C1-6烷氧基或 NR12R13基团。 0014 -Rb， Rc和Re是相同或不同的， 代表卤素， 或C1-6烷基， C3-7环烷基， C1-6烷氧基， -S(O) k-C1-6烷基， C1-6氟烷基， C1-6氟烷氧基， -(CH2)g-C3-7环烷基， 羟基， -(CH2)。

19、g-C3-7环烷基， C1-6烷 基 -OH， -(CH2)g-C1-6烷氧基， -(CH2)g-C1-6氟烷基， -(CH2)w-O-C1-6氟烷基， CORf， CN 或 NR14R15 基团 ； 0015 -R8， R8， R9， R9， R10， R11， R12， R13， R14和 R15是相同或不同的， 代表氢原子， C1-6烷 基， C3-7环烷基， -(CH2)h-C3-7环烷基或 -(CH2)h-C1-6氟烷基。 0016 任选地， R8和 R9基团可以与携带它们的氮原子一起构成杂环， 例如氮杂环丁烷， 吡 咯烷， 哌啶， 氮杂环庚烷， 吗啉或哌嗪。 任选地， R8和R9基。

20、团可以与携带它们的氮原子一起 构成杂环， 例如氮杂环丁烷， 吡咯烷， 哌啶， 氮杂环庚烷， 吗啉或哌嗪。任选地， R10和 R11基团 可以与携带它们的氮原子一起构成杂环， 例如氮杂环丁烷， 吡咯烷， 哌啶， 氮杂环庚烷， 吗啉 或哌嗪。任选地， R12和 R13基团可以与携带它们的氮原子一起构成杂环， 例如氮杂环丁烷， 吡咯烷， 哌啶， 氮杂环庚烷， 吗啉或哌嗪。任选地， R14和 R15基团可以与携带它们的氮原子一 起构成杂环， 例如氮杂环丁烷， 吡咯烷， 哌啶， 氮杂环庚烷， 吗啉或哌嗪 ； 0017 -g， h， i， n， q 和 t 是不同或相同的， 等于 1， 2 或 3， 00。

21、18 -k， l， m 和 v 是不同或相同的， 等于 0， 1 或 2， 0019 -j， p， r， u 和 w 是不同或相同的， 等于 2， 3 或 4， 0020 以及其药学可接受的盐， 溶剂合物或水合物和其构象异构体或旋转异构体。 0021 式 (I) 的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子。它们因此可以以对映异构体 或非对映异构体的混合物的形式存在。这些对映异构体、 非对映异构体， 以及其混合物， 包 括外消旋混合物， 构成了本发明的一部分。 0022 式 (I) 的化合物可以以碱或酸加成盐的形式存在。这些酸加成盐构成了本发明的 一部分。这些盐有利地使用药学可接受的酸进行制备， 但。

22、是其他有用的酸的盐， 例如用于 纯化或分离式 (I) 的化合物的盐， 也构成了本发明的一部分。这些酸可以是， 例如苦味酸， 草酸或旋光酸， 例如酒石酸， 二苯甲酰酒石酸， 扁桃酸或樟脑磺酸， 和构成生理可接受盐， 如盐酸盐， 氢溴酸盐， 硫酸盐， 硫酸氢盐， 二氢磷酸盐， 马来酸盐， 富马酸盐， 2- 萘磺酸盐或 对甲苯磺酸盐的那些酸。关于生理可接受盐的综述， 见 Stahl 和 Wermuth 的 Handbook of Pharmaceutical Salts ： Properties， Selection and Use(Wiley-VCH， 2002)。 0023 溶剂合物或水合物可以。

23、在合成过程之后直接得到， 式 (I) 化合物以水合物， 例如 单水合物或半水合物， 或反应或纯化溶剂的溶剂合物的形式进行分离。 0024 在发明的框架中， 以下术语理解为 ： 0025 - 其中 b 和 c 可以取 1 到 9 的值的 Cb-c： b 到 c 个碳原子的碳链， 例如 C1-6是可以含 有 1 到 6 个碳原子的碳链， 0026 - 烷基 ： 直链或支链的饱和脂肪族基团， 例如 C1-6烷基代表具有 1 到 6 个碳原子的 直链或支链碳链， 例如甲基， 乙基， 丙基， 异丙基， 丁基， 异丁基， 叔丁基， 戊基或己基， 0027 - 环烷基 ： 环状的， 任选支化的， 含有 3 。

24、到 7 个碳原子的饱和碳链。作为示例， C3-7 环烷基代表 3 到 7 个碳原子的碳链， 例如， 环丙基， 环丁基， 环戊基， 环己基或环庚基， 说 明 书 CN 102712594 A 6 3/9 页 7 0028 - 杂环基 ： 单环或双环， 饱和或不饱和的含有一个或多个选自 O， S 和 N 的杂原子的 碳氢链， 0029 - 杂芳基 ： 芳香杂环， 例如， 吡啶基， 吡嗪基， 嘧啶基， 哒嗪基， 三嗪基， 吡唑基， 异噁 唑基， 噁二唑基， 噻唑基， 噻二唑基， 三唑基或咪唑基， 0030 - 卤素 ： 氟， 氯或溴原子， 0031 - 烷氧基 ： -O- 烷基基团， 0032 - 。

25、烷硫基 ： -S- 烷基基团， 0033 - 氟烷基 ： 其一个或多个氢原子已被一个氟原子代替的烷基， 0034 - 氟烷氧基 ： 其一个或多个氢原子已被一个氟原子代替的烷氧基。 0035 上述定义的式(I)化合物优选(A)组化合物， 其中R1基团代表卤素， 或甲基， 乙基， 异丙基， 三氟甲基， 腈， 硝基， 甲氧基， 乙氧基， 异丙氧基， 甲硫基， 乙硫基或异丙硫基， 更特别 如 R1代表卤素， 或甲氧基， 乙氧基， 甲硫基， 乙硫基或三氟甲基。 0036 式 (I) 化合物的 (B) 组化合物， 其 R1取代基如上所定义或如在优选的 (A) 组所定 义， 并且使得 R2基团是氢原子。 0。

26、037 式 (I) 化合物特别优选 (C) 组化合物， 其 R1和 R2取代基如上定义或如优选的 (A) 组或 (B) 组中所定义， 并且使得 R3基团是氢原子或 C1-6烷基。 0038 以下化合物， 和其药学上可接受的盐， 溶剂合物和水合物， 以及其构象异构体或旋 转异构体， 是特别优选的 ： 0039 2-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚 0040 2-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 -3- 氟苯酚 0041 2-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 -4- 氟苯酚 0042 2-(5- 甲基吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚 0043 2-(5- 溴吡啶 。

27、-3- 基氨基 ) 甲基 -5- 氟苯酚 0044 2-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 -3， 5- 二氯苯酚 0045 2-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 -4- 氯苯酚 0046 2-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 -4， 6- 二氟苯酚 0047 2-1-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 丙基 苯酚 0048 2-1-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 乙基 -4- 氟苯酚 0049 2-(5- 甲氧基吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚 0050 2-1-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 乙基 苯酚 0051 2-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 甲。

28、基 -3， 4- 二氟苯酚 0052 5-(2- 羟基苄氨基 ) 烟腈 (5-(2-hydroxy-benzylamino)nicotinonitrile) 0053 2-(5- 氯吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚 0054 2-1-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 丁基苯酚 0055 2-1-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 戊基 苯酚 0056 2-(5- 溴 -6 甲基吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚 0057 2-(5- 溴 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚 0058 5-(2- 羟基苄氨基 )-3- 甲基吡啶 -2- 腈 0059 2-(6- 甲氧基 -。

29、5- 甲基吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚 说 明 书 CN 102712594 A 7 4/9 页 8 0060 2-(6- 氯 -5- 甲基吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚 0061 2-(6- 溴 -5- 甲基吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚 0062 2-(5， 6- 二甲基吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚 0063 2-(5- 甲基 -6- 三氟甲基吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚。 0064 本发明的一个主题还是制备通式 (I) 的化合物的方法。 0065 根据本发明， 式 (I) 化合物可以根据下面的线路图 1 所描述的一般方法制备。 0066 线路图 1 0。

30、067 0068 式 (I) 的苯酚类化合物， 其中 R1， R2， R3， R4， R5， R6和 R7如上述定义， 可以在还原剂， 如， 例如但不限于， 三乙酰氧基硼氢化钠存在下， 在例如二氯甲烷钠的溶剂中， 根据线路图 1 和类似于在如 Org.Pro.R.& D.(2006)971-1031 中描述的反应， 通过苄基醛或酮 (II) 与胺 (III) 之间的还原胺化反应来制备。 0069 在该方法中使用的反应中间体中任选存在的功能基团可以使用保护基团永久或 暂时性保护， 保护基团确保目标化合物的单一合成。保护和脱保护反应使用本领域技术人 员熟知的技术来进行。 术语 “氨， 醇或羧酸的临。

31、时保护基团” 是指在 “Protective Groups in Organic Chemistry” ， McOmie J.W.F. 编辑， Plenum Press， 1973， 在 “Protective Groups in Organic Synthesis” 第 2 版， Greene T.W. 和 Wuts P.G.M.， John Wiley & Sons 1991 年出版， 在 “Protecting Groups” ， Kocienski P.J.， 1994， Georg Thieme Verlag 中描述的 那些保护基团。 0070 本发明涉及的产品具有有益的药理性质， 。

32、特别注意到它们调节雄激素受体的活 性。 0071 试验部分中的给出的测试表明了这种雄激素受体的调节活性。 本发明涉及的产品 表现出部分或全部的拮抗剂或激动剂的活性。因为这种活性， 本发明的产品可以用作人或 动物的药物。 0072 这些性质使本发明的通式 (I) 产品可用作为用于激素依赖性癌症， 如前列腺癌或 乳腺癌的药物使用， 也可以对抗良性前列腺增生症， 早青春期， 男性化， 多囊卵巢综合征， Stein-Leventhal综合征， 性欲减退或子宫内膜异位症。 化合物表现出的部分或全部的激动 剂活性可特别用于治疗病痛， 如肌肉质量损失 ( 肌肉衰减症 )， 肌肉萎缩， 阳痿， 和男性不育 症。

33、， 男性分化异常 ( 两性畸形 )， 性腺功能减退症或骨质疏松症。 0073 本发明通式 (I) 的产品也具有用于身体或头发的卫生的化妆用途。 0074 本发明通式 (I) 的产品也可用于治疗多毛症， 痤疮， 皮脂溢， 油性皮肤， 雄激 素性脱发或过度多毛症 (hyperpilosity)， 并且它们可用于制备用来预防和 / 或治疗 多毛症， 雄激素性脱发， 过度多毛症， 过敏性皮炎， 或皮脂腺的疾病， 如皮脂分泌过多 说 明 书 CN 102712594 A 8 5/9 页 9 (hypersborrhe)， 痤疮， 油性皮肤或脂溢性皮炎的药物。式 (I) 的产品因此可以被用在皮 肤病学， 。

34、它们可以单独使用或组合使用。他们可以特别地与一种抗菌产品 ( 例如杜鹃花酸， 梭链孢酸或红霉素)或与类视黄素衍生物(例如维甲酸)合用以治疗痤疮， 或与5a-还原酶 抑制剂例如 (5， 17)-N-1， 1- 二甲基乙基 -3- 氧代 -4- 氮杂雄 -1- 烯 -17- 甲酰胺 ( 或 非那雄胺， Merck， 第 13 版 ) 或杜鹃花酸或雄激素受体阻断剂合用以治疗痤疮， 脱发或多毛 症， 或与刺激头发生长的产品， 如米诺地尔 (Minoxidil) 合用以治疗脱发。 0075 本发明的一个主题也是， 如上所述的式 (I) 的化合物以及其药学上可接受的盐、 药学上可接受的溶剂合物和 / 或水。

35、合物， 作为药物。 0076 操作方法 0077 实施例 1 ： 2-(5- 溴吡啶 -3- 基氨基 ) 甲基 苯酚 0078 将 295mg(1.4mmol， 1.4 当 量 ) 三 乙 酰 氧 基 硼 氢 化 钠 加 到 173mg(1mmol， 1 当 量 )5- 溴吡啶 -3- 基胺溶液 ( 起始原料 1) 和 122 毫克 (1mmol， 1 当量 )2- 羟基 - 苯甲醛 ( 起始原料 2) 在 20ml 二氯甲烷中的溶液中。溶液在室温下搅拌 24 小时。将介质倒入水 中搅拌 2 小时。水相用二氯甲烷萃取。合并有机相并用水洗涤， 然后用硫酸钠干燥。残余 物在硅胶上进行色谱分离 (8。

36、0/20 的正庚烷 / 乙酸乙酯 )。获得的 2-(5- 溴吡啶 -3- 基氨 基 )- 甲基 苯酚是米白色固体形式。 0079 熔点 184。 0080 1H NMR(DMSO)4.19(d， 2H， J5.8Hz) ； 6.62-6.65(m， 1H) ； 6.74(t， 1H， J7.4Hz) ； 6.82-6.84(d， 1H， J 9.0Hz) ； 7.05-7.09(m， 2H) ； 7.15-7.17(d， 1H， J 8.8Hz) ； 7.77(s， 1H) ； 7.95(s， 1H) ； 9.62(s， 1H)。 0081 实施例 2-15 0082 实施例 2 到 15 在。

37、下面的表 1 中描述。化合物根据上面描述的方法， 通过使用表 1 提到的产品代替实施例 1 中提到的起始原料 1 和 2 进行合成。 0083 表 1 0084 说 明 书 CN 102712594 A 9 6/9 页 10 0085 说 明 书 CN 102712594 A 10 7/9 页 11 0086 说 明 书 CN 102712594 A 11 8/9 页 12 0087 说 明 书 CN 102712594 A 12 9/9 页 13 0088 所有的 NMR( 核磁共振 ) 光谱与提出的结构是一致的。化学位移以百万分之一表 示。内标为四甲基硅烷。使用以下缩写 ： CDCl3 含。

38、氘氯仿， DMSO 含氘二甲基亚砜， CD3OD 含氘甲醇。 0089 实施例 16 ： 生物学试验 0090 本 发 明 的 化 合 物 具 有 抑 制 AR 类 型 受 体 的 活 性。 根 据 J.Molecular Biology(1965)， 12(1)， 88-118， Monod J. 等中记载的方法， 在反式激活试验中通过 KdR( 静 止 )， KdA( 活性 ) 和 Kdapp( 表观 ) 解离常数来测定 AR 受体的抑制活性。 0091 “AR 类型受体抑制剂” 的表述意为， 根据本发明， 在反式激活试验中具有小于或等 于 1M 的 Kdapp 解离常数， 和 KdR/K。

39、dA 比 10 的任何化合物。 0092 本发明的优选化合物的解离常数小于或等于 500nM 和有利地小于或等于 100nM。 0093 反式激活试验在PALM(PC3雄激素受体荧光素酶MMTV)细胞系中进行， 所述细胞系 是含有 PMMTV-neo-Luc( 报道基因 ) 和 pSG5puro-AR 质粒的稳定转染子。 0094 在这种研究中， 测定了每个产品对 2 种状态的受体的亲和力 (KdR 和 KdA)， 以及表 观 Kd(KdApp)。这个常数是 2 个 Kd 的结果， 但也取决于受体在活性状态和静止状态 (L0) 之 间的初始平衡及其表达水平。其通过以下公式测定 ： 0095 1。

40、/KdApp (L0/(1+L0)(1/KdR)+(1/(1+L0)(1/KdA) 0096 为了测定这些常数， 受试产品对参比激动剂甲雌三烯醇酮 (methyltrienolone) 的 “交叉曲线” 在 96 孔板中测试。受试产品使用 10 个浓度， 参比激动剂使用 7 个浓度。 0097 举例而言， 对于化合物 (1) 获得 6nM 的 Kdapp， 对于化合物 (2) 获得 5nM 的 Kdapp， 对于化合物 (4) 获得 200nM 的 Kdapp， 对于化合物 (9) 获得 60nM 的 Kdapp， 对于化合物 (14) 获得 15nM 的 Kdapp。 说 明 书 CN 102712594 A 13 。