技术领域
本发明涉及β-蒿甲醚的制备方法，具体涉及从蒿甲醚母液中制备β -蒿甲醚的方法。
背景技术
蒿甲醚化学名为（3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR）-十氢-10-甲氧 基-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二塞平（命名出处 例如：罗春，黄建军，杨柳等《β-蒿甲醚的制备》中国医药工业杂志， 2012年05期）。其差向异构体β-蒿甲醚是世界卫生组织推荐的首选抗 疟药，是我国自行研制并被国际上承认的一类新药，而其α构型却无抗 疟作用。
目前，工业上合成制备蒿甲醚的过程中会生产20%左右的α-蒿甲 醚。α-蒿甲醚主要以副产物的形式存在于生产母液中，在母液中的含约 50%。许多蒿甲醚生产厂家从母液中回收溶剂后直接排放，造成了较大 的浪费。现有关于蒿甲醚母液处理的工艺多是将其中的β-蒿甲醚通过柱 层析方法将其分离出来，以提高蒿甲醚利用率，然而α-蒿甲醚却仍然没 有得到利用。
CN102911183A中采用层析的方式分段收集α-蒿甲醚和β-蒿甲醚， 最终得到两种单品。但一方面层析工艺难以大规模实施。另外所获得的 α-蒿甲醚本身并无明显使用价值，还需进一步转化。
CN102731523A中将α-蒿甲醚化学转化为β-蒿甲醚后用甲醇、乙 醇、乙二醇或异丙醇溶解然后冷却结晶的方式精制β-蒿甲醚，但其转 化和精制效率较低。
发明内容
本发明旨在提供一种工艺简单高效的β-蒿甲醚精制方法及利用蒿 甲醚母液生产β-蒿甲醚的方法。
本发明采用的核心技术方案为：一种β-蒿甲醚原料的精制方法， 其特征在于：将β-蒿甲醚原料溶解在甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇等 类似溶剂中冷却结晶得到的粗品，加入丙酮水溶液中溶解，降温冷却结 晶，抽滤，用丙酮水溶液洗涤，烘干至恒重，即得。
优选的，所述的β-蒿甲醚原料在甲醇中饱和溶解，然后冷却结晶， 烘干至恒重得到的粗品，加入丙酮水溶液中于50℃溶解，降温至5～12℃ 搅拌结晶0.5～2小时，再于-5～5℃冷冻结晶3～5小时，抽滤，用滤 饼重量的0.2～0.5倍的丙酮水溶液洗涤，50℃下烘干至恒重，即得。
优选的，所述丙酮水溶液中丙酮体积分数为40～80%，β-蒿甲醚粗 品质量与丙酮水溶液体积比=1：（1～5）。
相应的，一种利用蒿甲醚母液生产β-蒿甲醚的方法，包括下述步 骤：
a)准备：蒿甲醚母液浓缩至干得晶体；
b)反应：在甲苯与二氯甲烷混合溶剂（体积比为1：3～5）中加入 上述晶体，加入甲醇，使晶体完全溶解，于室温～60℃下，加入对甲基 苯磺酸，反应3～5小时；优选的，甲苯与二氯甲烷混合溶剂的体积与 晶体的质量比=（10～15）：1；甲醇体积与晶体质量比=（1～5）：1；对 甲基苯磺酸的质量与混合溶剂体积比=（0.01～0.05）：1；
c)处理：反应液静置0.5～1小时，过滤，滤液加入适量水洗涤， 再用无水硫酸镁干燥后，浓缩至干；优选的，所用水的体积与滤液体积 比=（0.2～0.5）：1；
d)结晶：将步骤c）的浓缩物加入甲醇溶解，再冷却结晶，抽滤， 烘干至恒重，得β-蒿甲醚粗品；
e)精制：将步骤d）所得粗品，加入丙酮水溶液中溶解，降温冷却 结晶，抽滤，用丙酮水溶液洗涤，烘干至恒重，即得。
优选的，所述的步骤d)中，将步骤c）的浓缩物加入甲醇于50℃溶 解至饱和，再在冰水浴中搅拌结晶，抽滤，于50℃下烘干至恒重，得β -蒿甲醚粗品。
优选的，所述的步骤e)中，将步骤d）所得粗品，加入丙酮水溶液 于50℃溶解，降温至5～12℃搅拌结晶0.5～2小时，再于-5～5℃冷冻 结晶3～5小时，抽滤，用滤饼重量的0.2～0.5倍丙酮水溶液洗涤，50℃ 下烘干至恒重，即得。
优选的，所述丙酮水溶液中丙酮体积分数为40～80%，β-蒿甲醚粗 品质量与丙酮水溶液体积比=1：（1～5）。
本发明工艺的有益效果：
1．效率高：本发明α-蒿甲醚转化为β-蒿甲醚的方法，其中α的 转化率达55%以上；精制收率高，产品纯度好；精制后产品中β-蒿甲醚 纯度高达99%以上；
2．基本上现有蒿甲醚母液中，只要含有α-蒿甲醚的，都可以配套 运用本发明的工艺，提高生产效率和减少浪费；
3．工艺简单，操作方便，无需复杂设备和工艺。
具体实施方式
为使本领域技术人员更清楚地了解本发明的技术特征和技术优势， 特提供如下实施例，但本发明的技术不限于下述实施例而实施。
实施例一
将由二氢青蒿素制备蒿甲醚后的结晶母液，浓缩至黏稠，经柱层析 分离得到α-蒿甲醚溶液，蒸发除去有机溶剂，然后50℃烘干至恒重得 晶体。
在洁净的15L反应釜内，加入2000ml甲苯、6000ml二氯甲烷及 1600ml甲醇，再加上述晶体800g（经HPLC检测α-蒿甲醚含量为90%， β-蒿甲醚含量为10%），于30℃下搅拌溶解。加入24g对甲基苯磺酸搅 拌反应3小时。静置0.5小时，过滤，将滤液用2800ml水洗涤。加入 20g无水硫酸镁干燥后，将滤液缩至干，得浸膏状物共530g。将浓缩物 加入甲醇，于50℃下溶解成饱和溶液，转入冰水浴中搅拌结晶1小时， 抽滤，50℃下烘干至恒重，得β-蒿甲醚粗品514.6g。将所得粗品加入 1200ml丙酮体积分数为60%的丙酮水溶液中，于50℃搅拌溶解，降温至 10℃，搅拌结晶0.5小时，再降温至0℃，静置，冷冻结晶4小时，抽 滤，用150ml的0℃冰冻的体积分数60%丙酮水溶液洗涤，于50℃烘干 至恒重，得β-蒿甲醚精品508.2g，经HPLC检测纯度为99.1%。
从蒿甲醚母液中α-蒿甲醚转化为β-蒿甲醚的转化率计算：原料晶 体中有90%是α-蒿甲醚，那么800g中就有720g，另外80g是β-蒿甲 醚，最后精品β-蒿甲醚为508.2g，其中有80g视为原来的β-蒿甲醚， 那么推定α-蒿甲醚转化得到的就为428.2g。转化率为： 428.2/720*100%=59.5%。
实施例二
将由二氢青蒿素制备蒿甲醚后的结晶母液，浓缩至黏稠，经柱层析 分离得到α-蒿甲醚溶液，蒸发除去有机溶剂，然后50℃烘干至恒重得 晶体。
在洁净的15L反应釜内，加入1920ml甲苯、7680ml二氯甲烷及 1800ml甲醇，再加上述晶体800g（经HPLC检测α-蒿甲醚含量为90%， β-蒿甲醚含量为10%），于30℃下搅拌溶解。加入20g对甲基苯磺酸反 应3小时。静置0.5小时，过滤，将滤液用3000ml水洗涤。加入20g 无水硫酸镁干燥后，将滤液浓缩至浸膏状。将浓缩物加入甲醇，于50℃ 下溶解成饱和溶液，转入冰水浴中搅拌结晶1小时，抽滤，50℃烘干至 恒重，得β-蒿甲醚粗品507.9g。将所得粗品加入1200ml丙酮体积分数 为80%的丙酮水溶液中，于50℃下搅拌溶解，降温至10℃，搅拌结晶 0.5小时，再降温至0℃，静置，冷冻结晶4小时，抽滤，用150ml的0℃ 冰冻的体积分数80%丙酮水溶液洗涤，于50℃烘干至恒重，得β-蒿甲 醚精品497.0g，经HPLC检测纯度为99.2%。
从蒿甲醚母液中α-蒿甲醚转化为β-蒿甲醚的转化率的计算：原料 中有90%是α-蒿甲醚，那么800g中就有720g，另外80g是β-蒿甲醚， 最后精品β-蒿甲醚为497.0g，其中有80g视为原来的β-蒿甲醚，那么 α-蒿甲醚转化得到的就只有417.0g。
转化率为：417.0/720*100%=57.9%。
实施例三
将由二氢青蒿素甲醚化为蒿甲醚后经甩滤清洗所产生的蒿甲醚母 液在真空、40℃下减压浓缩，蒸发除去大部分甲醇，然后50℃烘干至恒 重得晶体，取晶体800g备用。
在洁净的15L反应釜内，加入2000ml甲苯、8000ml二氯甲烷及 2500ml甲醇，再加入晶体800g（经HPLC检测α-蒿甲醚含量为87%，β -蒿甲醚含量为13%），于32℃下搅拌溶解。加入30g对甲基苯磺酸反应 3小时。静置0.5小时，过滤，将滤液用3000ml水洗涤。加入20g无水 硫酸镁干燥后，将滤液浓缩至浸膏状。将浓缩物加入甲醇，于50℃下溶 解成饱和溶液，转入冰水浴中搅拌结晶1小时，抽滤，50℃烘干至恒重， 得β-蒿甲醚粗品513.7g。将所得粗品加入1000ml丙酮体积分数为50% 的丙酮水溶液中，于45℃下搅拌溶解，降温至8℃，搅拌结晶0.5小时， 再降温至0℃，静置，冷冻结晶4小时，抽滤，用150ml的0℃冰冻的 体积分数80%丙酮水溶液洗涤，于50℃烘干至恒重，得β-蒿甲醚精品 506.0g，经HPLC检测纯度为99.3%。
从蒿甲醚母液中α-蒿甲醚转化为β-蒿甲醚的转化率的计算：原料 中有90%是α-蒿甲醚，那么800g中就有696g，另外104g是β-蒿甲醚， 最后精品β-蒿甲醚为506.0g，其中有104g视为原来的β-蒿甲醚，那 么α-蒿甲醚转化得到的就只有402.0g。
转化率为：402.0/720*100%=57.8%。
对照例一
重复实施例一的方法制备浸膏状物530g，继续干燥至恒重得519.8g 干品，往所得β-蒿甲醚干品中，加入重量相当于β-蒿甲醚干品重量4 倍的甲醇，升温至40℃溶解，搅拌条件下先降至室温，再降至0℃，析 晶5小时；过滤，将所得滤饼先用0℃冷冻的甲醇洗涤，所用洗涤液重 量相当于滤饼重量的1倍，再在45℃下烘干至恒重，得396.5g，经HPLC 检测纯度为96.6%。
从蒿甲醚母液中α-蒿甲醚转化为β-蒿甲醚的转化率的计算：原料 中有90%是α-蒿甲醚，那么800g中就有720g，另外80g是β-蒿甲醚， 最后精品β-蒿甲醚为396.5g，其中有80g视为原来的β-蒿甲醚，那么 α-蒿甲醚转化得到的就只有316.5g。
转化率为：316.5/720*100%=43.9%。
对照例二
重复实施例一的方法制备浸膏状物530g，继续干燥至恒重得514.1g 干品，往所得β-蒿甲醚干品中，加入重量相当于β-蒿甲醚干品重量4 倍的甲醇，升温至40℃溶解，搅拌条件下先降至室温，再降至0℃，析 晶5小时；过滤，将所得滤饼先用0℃冷冻的甲醇洗涤，所用洗涤液重 量相当于滤饼重量的1倍，再在45℃下烘干至恒重，得401.3g，经HPLC 检测纯度为95.4%。
从蒿甲醚母液中α-蒿甲醚转化为β-蒿甲醚的转化率的计算：原料 中有90%是α-蒿甲醚，那么800g中就有720g，另外80g是β-蒿甲醚， 最后精品β-蒿甲醚为401.3g，其中有80g视为原来的β-蒿甲醚，那么 α-蒿甲醚转化得到的就只有321.3g。
转化率为：321.3/720*100%=44.6%。
可见，本发明的将转化获得的β-蒿甲醚先甲醇饱和溶解结晶，然 后用丙酮水溶液重结晶的方法，显著提高了成品的纯度和产率。而这种 改进和变化是显著超越现有常规技术。