本发明涉及吲哚衍生物，制备方法和用于其制备的中间体，含有 它们的药物组合物及其医疗用途。本发明的活性化合物可用于治疗偏 头痛和其他疾病。
美国专利4,839,377和4,855,314以及欧洲专 利申请公开号313397提到5-取代3-氨烷基吲哚。这些化合 物可用于治疗偏头痛。
英国专利申请040279提到3-氨烷基-1H-吲哚-5- 硫代酰胺和羧酰胺。这些化合物可用于治疗高血压，Raymond病和偏 头痛。
欧洲专利申请公开号303506提到3-多：氢吡啶基-5- 取代-1H-吲哚。这些化合物具有5-HT1受体激动剂和血管收 缩活性并可用于治疗偏头痛。
欧洲专利申请公开号35477提到N-哌啶基∶吲哚基∶乙基 -烷烃磺酰胺衍生物。这些化合物具有5-HT1受体激动剂和血管 收缩活性并可用于治疗偏头痛。
欧洲专利申请公开号438230,494774和497512提 到吲哚取代的5元杂芳基化合物。这些化合物具有5-HT1样受体 激动剂活性并可用于治疗偏头痛和其它疾病，对这些疾病来说，其受 体的选择性激动剂已被说明。
本发明涉及下式化合物及其药物上可接受的盐 其中A代表一个直接的键，C1-C4亚烷基或C1-C4亚链烯基；在n()中， n是0,1或2，当n是0时，()中不含任何原子，当n是1时，()中为 -CH2-基，当n是2时，()中为-CH2-CH2-基；R1是氢，C1-C6烷基芳基， C1-C3烷基芳基，C1-C3烷基杂芳基或-(CH2)mR6；W,X,Y和Z各自独立 地为氧，硫，氮或碳，其条件是W,X,Y或Z中至少有一个为氮，而 且当W,X,Y或Z是氧或硫时则不存在R2,R3,R4和R5；当W,X,Y或 Z是氮或碳时，则R2,R3,R4和R5各自独立地为氢，C1-C6烷基芳基，C1- C3烷芳基，C1-C3烷杂芳基卤素，氰基，三氟甲基，硝基，OR7,-NR7R8, -(CH2)sOR7,-SR7,-SO2NR7R8,-NR7SO2R8, -NR7CO2R6,-CONR7R8或-CO2R7；R2和R3,R3和R4或R4和R5中的一组可以形成5至7元烷基环，6元芳环，含有一 个杂原子(N,O或S)的5至7元杂烷环，或含有1或2个杂原子 (N,O或S)的5至6元杂芳环；R6是氰基，三氟甲基，或 -OR9；R7,R6和R9各自为氢，C1至C6烷基， -(CH2)mR10,C1至C3烷芳基，或芳基；R7和R8-起可以形 成C4-C7烷基环；R10是氰基，三氟甲基，或C1-C4烷氧基； R11是氢，-OR12，或-NHCOR12；R12是C1至C5烷基，芳基 或C1至C3烷芳基；m是1,2或3；s是0,1,2或3；上面 的芳基和烷芳基中的芳基部分分别选自苯基或取代的苯基，其中所说 的取代的苯基可以被1至3个选自C1至C4烷基，卤素(如氟，氯， 溴或碘)，羟基，氰基，羧酰氨基，硝基及C1至C4烷氧基所取代。 这些化合物可用于治疗偏头痛和其它疾病。
本发明化合物包括所有式Ⅰ的光学异构体(如在任何手性部位的 R和S立体构型(stereogenicity))及它们的外消旋，非对映异构 或差向异构混合物。当R11是氢时，式Ⅰ中标有星号的手性碳具有R 绝对构型的差向异构体为优选的，当R11是-OR12或-NHCOR12且 n是0或1时，式Ⅰ中标有星号的手性碳具有S绝对构型的差向异构 体为优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12及n是2时，式Ⅰ中标 有星号的手性碳具有R绝对构型的差向异构体为优选的。当R11是 -OR12或-NHCOR12且n是0时，顺式差向异构体[氮杂环丁烷环 上为(2S,3S)绝对构型]为特别优选的。当R11是-OR12或 -NHCOR12且n是1时，顺式差向异构体[呲咯烷环上为(2S,4 R)绝对构型]为特别优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12且n 是2时，顺式差向异构体[哌啶环上为(2R,5R)绝对构型]为 特别优选的。
除非另有说明，这里所指的烷基以及这里所指的其它基团(如烷 氧基)中的烷基可以是直链或支链的，也可以是环状的(如环丙基， 环丁基，环戊基或环己基)或是直链或支链的并含有环状部分。
本发明的优选化合物是那些式Ⅰ化合物，其中A是一个键或 -CH2-；n是1；R1是氢，C1-C4烷基或-CH2CH2OCH3； Z是氮；Y是碳；W和X分别是氧，硫，氮或碳；并且R2,R3和 R4如上定义。在前面所述的优选化合物中，当R11是氢时，较优选 的是在式Ⅰ中标有星号的手性碳具有R绝对构型的差向异构体。在前 面所述的优选化合物中，当R11是-OR12或-NHCOR12时，较优选 的是式Ⅰ中标有星号的手性碳具有S绝对构型的差向异构体。在前面 所述的化合物中，当R11是-OR12或-NHCOR12时，特别优选顺式 差向异构体[在呲咯烷环上为(2S,4R)绝对构型]。
下列化合物是特别优选的：
(R)-5-(4-苄基-1,3-噻唑-2-基)-3-(N -甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；
(R)-5-(4-苄基-1,3-噻唑-2-基)-3-(吡咯 烷-2-基甲基)-1H-吲哚；
(R)-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3 -(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；
(R)-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3 -(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；
(R)-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基甲基) -3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚；以及
(R)-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基甲基) -3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
本发明也涉及用于治疗高血压，抑郁，焦虑，饮食紊乱，肥胖， 药物滥用，聚集性头痛，偏头痛，疼痛和慢性阵发性偏头痛以及与血 管疾病有关的头痛的药物组合物，它包括在治疗这些疾病中有效量的 式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐和一种药物上可接受的载体。
本发明也涉及治疗高血压，抑郁，焦虑，饮食紊乱，肥胖，药物 滥用，聚集性头痛，偏头痛，疼痛和慢性阵发性偏头痛以及与血管疾 病有关的头痛的方法，它包括给需要治疗的哺乳动物(如人)施用治 疗这些疾病中有效量的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐。
本发明也涉及用于治疗缺乏血清素激活的神经传递引起的疾病 (如抑郁，焦虑，饮食紊乱，肥胖，药物滥用，聚集性头痛，偏头痛， 疼痛及慢性阵发性偏头痛和与血管疾病有关的头痛)的药物组合物， 它包括给需要治疗的哺乳动物(如人)施用在治疗这些疾病中有效量 的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐。
本发明也涉及治疗由缺乏血清素激活的神经传递引起的疾病(如 (抑郁，焦虑，饮食紊乱，肥胖，药物滥用，聚集性头痛，偏头痛， 疼痛和慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛)的方法，它包 括给需要治疗的哺乳动物(如人)施用在治疗这些疾病中有效量的式 Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐。
本发明也涉及下式化合物 其中n()、A,W,X,Y,Z,R2,R3,R4,R5和R11如上 定义；R13是C1-C5烷基，芳基或烷芳基(优选苄基)。标有* 的手性碳的式Ⅱ化合物的R差向异构体为优选的。本发明化合物包括 式Ⅱ的所有光学异构体(如在任何手性部位的R和S立体构型 (stereogenicity))及它们的外消旋，非对映异构或差向异构混合 物。当R11是氢时，在式Ⅱ中标有星号的手性碳具有R绝对构型的差 向异构体为优选的，当R11是-OR12或-NHCOR12且n是0或1时， 在式Ⅱ中标有星号的手性碳具有S绝对构型的差向异构体为优选的。 当R11是-OR12或-NHCOR12且n是2时，式Ⅱ中标有星号的手性 碳具有R绝对构型的差向异构体为优选的。当R11是-OR12或 -NHCOR12且n是0时，顺式差向异构体[在氮杂环丁烷环上为(2 S,3S)绝对构型]为特别优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12且n是1时，顺式差向异构体[在吡咯烷环上为(2S,4R)绝对 构型]为特别优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12且n是2时， 顺式差向异构体[在哌啶环上为(2R,5R)绝对构型]为特别优 选的。
本发明也涉及下式化合物 其中n、A,W,X,Y,Z,R2,R3,R4,R5,R11和 R13如上定义；R14是卤素(如氟，氯，溴或碘[优选溴或碘])； 且R15是-COCF3,-SO2CH3,-SO2Ph[Ph=苯基]或 -CO2C(CH3)3[优选-COCF3]。本发明化合物包括式Ⅲ的所有 光学异构体(如在任何手性部位的R和S立体构型stereogenicity) 及它们的外消旋，非对映异构或差向异构混合物。当R11是氢时，在 式Ⅲ中标有星号的手性碳具有R绝对构型的差向异构体为优选的，当 R11是-OR12或-NHCOR12且n是0或1时，在式Ⅲ中标有星号的 手性碳具有S绝对构型的差向异构体为优选的。当R11是-OR12或 -NHCOR12且n是2时，在式Ⅲ中标有星号的手性碳具有R绝对构型 的差向异构体为优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12且n是0时， 顺式差向异构体[在氮杂环丁烷环上为(2S,3S)绝对构型]为 特别优选的。当R11是-OR12或-NHCOR12且n是1时，顺式差向异 构体[在吡咯烷环上为(2S,4R)绝对构型]为特别优选的。当 R11是-OR12或-NHCOR12且n是2时，顺式差向异构体[在哌啶 环上为(2R,5R)绝对构型]为特别优选的。式Ⅲ化合物可用作 制备式Ⅱ化合物的中间体。
本发明化合物通过下列反应路线制备。
式Ⅲ化合物可以在一种合适的溶剂中用膦和偶氮二羧酸酯将式 Ⅳ和Ⅴ化合物进行Mitsunobu偶合反应来制备，其中n,A,W, X,Y,Z,R2,R3,R4,R5,R11,R12,R13,R14和 R15如上定义。合适的膦包括三烷基膦和三芳基膦，优选三苯基膦。 合适的偶氮二羧酸酯包括偶氮二羧酸二烷基酯，优选二偶氮二羧酸二 乙酯。合适的溶剂包括二氯甲烷，醚类(四氢呋喃，二乙醚和1,4 -二噁烷),N,N-二甲基甲酰胺和乙腈。优选的溶剂是四氢呋喃。 反应可以在约0℃至约65℃的温度下进行，最好在约25℃。
式Ⅱ化合物可以在合适的隋性溶剂中用相转移催化剂和碱将式Ⅲ 化合物进行过渡金属健化环合来制备，式Ⅲ中n,A,W,X,Y, Z,R2,R3,R4,R5,R11和R13如上定义，R14是卤素 (优选溴或碘)及R15是-COCF3,-SO2CH3,-SO2Ph，或 -CO2C(CH3)3，优选三氟甲基乙酰基[-COCF3]。合适的催 化剂包括钯盐如乙酸钯(Ⅱ)或氯化钯(Ⅱ)(优选乙酸钯)及铑盐 如氯化三(三苯基)铑(Ⅰ)。合适的溶剂包括N,N-二甲基甲酰 胺，乙腈和N-甲基吡咯烷。优选的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。合适的相转 移催化剂包括四烷基铵卤化物，并优选四正丁基铵氯化物。合适的碱包括 叔胺，碳酸氢钠和碳酸钠。优选的碱是三乙胺。反应在约60℃至约180℃ 的温度下进行，优选从约80℃至100℃。
式ⅠB化合物(R1=-CH3)可以在隋性溶剂中用氢化物还原 剂将式Ⅱ化合物进行氢化物还原来制备。式Ⅱ化合物中n,A,W, X,Y,Z,R2,R3,R4和R5如上定义，R13选自C1-C5烷基，芳基和烷芳基(优选苄基)。合适的氢化物还原剂包括氢化铝 锂，二硼烷，硼氢化锂和氨基钠。优选的试剂是氢化铝锂。合适的溶 剂包括醚类，如二乙醚，四氢呋喃，1,4-二噁烷和1,2-二甲 氧基乙烷。优选的溶剂是四氢呋喃。还原是在约30℃至约100℃ 的温度下进行，优选从约65℃至约70℃。
式ⅠA化合物(R1=H)可以通过在氢气氛下最好在约1至3 个大气压下用氢气源如甲酸铵或甲酸在隋性溶剂中将式Ⅱ化合物进行 催化还原来制备，式Ⅱ中n,A,W,X,Y,Z,R2,R3, R4,R5和R13如上定义。合适的催化剂包括钯碳，阮内镍和氧化 铂。优选的催化剂是钯碳，合适的溶剂包括C1至C6醇，N,N- 二甲基甲酰胺，乙酸乙酯和乙腈。优选的溶剂是乙醇。反应在约0℃ 至60℃的温度下进行，优选约25℃。
式ⅠC化合物(R1≠H)也可以通过在隋性溶剂中用式R1- LG的烷化剂和碱将式IA化合物(R1=H)烷基化来制备，式ⅠA 化合物中R2,R3,R4,R5,R11,W,X,Y,Z,A和n 如上定义，LG是合适的离去基团，除去氢外R1如上定义。合适的 离去基团的例子包括-I,-Br,-Cl,-OSO2Ph,-OSO2CH3和-OSO2CF3。合适的烷化剂包括烷卤化物(氯化物，溴化物或碘 化物)，对甲苯磺酸烷基酯，甲磺酸烷基酯，三氟甲磺酸烷基酯，α, β-不饱和酮，α,β-不饱和酯，α,β-不饱和酰胺和α,β- 不饱和腈。优选烷基卤化物(碘化物)。合适的溶剂包括二氯甲烷， 氯仿，四氯化碳，乙腈，四氢呋喃，二乙醚，二噁烷，N,N-二甲 基甲酰胺，乙醇，丙醇和甲醇。优选的溶剂是乙腈。反应在约0℃至 150℃的温度下进行，优选约25℃至65℃。
式Ⅴ化合物通过下列反应路线来制备。
式Ⅵ化合物可以在合适溶剂中用式Ⅶ和Ⅷ化合物进行 Wittig反应来制备，在式Ⅶ和Ⅷ化合物中n和R13如上定义， R15是C1-C5烷基，芳基或烷芳基。合适的溶剂包括醚类如二乙 醚，四氢呋喃和1,4-二噁烷。四氢呋喃是优选溶剂。反应在约 -78℃至30℃的温度下进行，优选在约-78℃。
式Ⅴ化合物可以通过在隋性溶剂中用氢化物还原剂将式Ⅵ化合 物进行氢化物还原来制备，在式Ⅵ化合物中n,R13和R15如上定 义。合适的氢化物还原剂包括氢化铝锂，硼氢化锂，硼氢化钠和氢化 二异丁基铝。优选的试剂是氢化二异丁基铝。合适的溶剂包括醚类， 如二乙醚，四氢呋喃，1,4-二噁烷和1,2-二甲氧基乙烷。优 选的溶剂是四氢呋喃。还原在约-100℃至0℃的温度下进行，优 选从约-80℃至-70℃。
式Ⅶ化合物可以用本领域技术人员已知的方法来制备，例如S. Kiyooka等人在J.Org.Chem.5409(1989)中和Y. Hamada等人在Chem.Pharm.Bull.1921(1982)中列出的 方法。
式Ⅷ化合物既可以从商业上得到也可以用本领域技术人员已知 的方法来制备，例如L.Fieser和M.Fieser在Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons,New York,Vol.1, P112(1967)上列出的方法。
式Ⅳ化合物可以用下列反应路线来制备。
式Ⅸ化合物可以通过在合适溶剂中用合适的碱将式Ⅺ化合物 与氯，溴或碘反应来制备，式Ⅺ化合物中A,W,X,Y,Z, R2,R3,R4和R5如上定义。优选与溴进行反应。合适的溶剂 包括C1-C6醇，二氯甲烷，氯仿或四氯化碳。优选的溶剂是甲醇。 合适的碱包括三乙胺，吡啶，碳酸钠和碳酸氢钠。优选的碱是碳酸氢 钠。反应在约0C至65℃的温度下进行，优选在约25℃。
式Ⅳ化合物可通过式Ⅸ化合物(其中A,W,X,Y,Z, R2,R3,R4,R5和R14定义如上)在合适的溶剂中，在合适 的碱的存在下，与酰氯或式R15CO2H的对称酐反应而制备。优选 的酰氯或酐为三氟乙酸酐。合适的溶剂包括二氯甲烷，氯仿以及醚类， 包括四氢呋喃，乙醚和1,4-二噁烷。优选的溶剂为二氯甲烷。合 适的碱包括三乙胺，吡啶和碳酸氢钠。优选的碱为吡啶。反应在大约 0℃至65℃的温度下进行，优选的温度为大约25℃。
式Ⅺ化合物可使用本领域技术人员已知的方法，如，按欧洲专 利申请公开号0438230A2描述的方法来制备。
式Ⅸ化合物(其中W为氧，X和Z为氮，Y为碳)也可通过下 式化合物一起 (其中A,R4,R12定义如上，R17为C1-C6烷基或芳基)在 惰性溶剂中，在碱的存在下反应来制备[P.Sauerberg，等人，J. Med.Chem.,687(1991),G.A.Showell,J.Med. Chem.,1086(1991)和欧洲专利申请公开号，0438230 A2]。合适的溶剂包括醚类如四氢呋喃，1,4-二噁烷和乙醚， 二氯甲烷，氯仿，四氯化碳和C1-C6醇。优选的溶剂为四氢呋喃。 合适的碱包括金属钠，氢化钠，氢化钾，和叔丁醇钾。优选的碱为氢 化钠。反应在大约0C到101℃的温度下进行，优选温度为大约 66℃。
如果从市场上购不到，式Ⅻ化合物可由式ⅩⅣ化合物 (其中A和R17定义如上)在合适的溶剂中，在合适的碱存在下与氯、 溴，或碘反应来制备。优选的是与溴的反应。合适的溶剂包括C1- C6醇，二氯甲烷，氯仿，或四氯化碳。优选的溶剂为甲醇。合适的 碱包括三乙胺，吡啶，碳酸钠，和碳酸氢钠。优选的碱为碳酸氢钠。 反应在大约0℃到65℃的温度下进行。最优选的温度为大约25℃。
式ⅩⅢ化合物可使用本领域技术人员已知的方法，例如，C.L. Bell.等人，J.Org.Chem.2873(1964)来制备。
式ⅩⅣ化合物既可通过商业上获得，也可使用本领域技术人员已 知的方法，例如，E.Ferber.等人，Chem.Ber.,839(1939) 来制备。
性质上为碱性的式Ⅰ化合物可与各种无机和有机酸形成多种不同 的盐。尽管这样的盐必须为动物使用的药学上可接受的盐，但实际上 常常先以药学上不可接受的盐将式Ⅰ化合物从反应混合物中分离出来， 再将其用碱性试剂简单地转化成游离的碱性化合物，随后再将游离碱 转化成药学可接受的盐。本发明碱性化合物的酸加成盐可在水性溶剂 介质中或在合适的有机溶剂如甲醇或乙醇中用实际上等当量的选择到 的无机酸或有机酸处理碱性化合物容易地来制备。小心地蒸去溶剂， 可得到所需的固体盐。
用来制备本发明碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为那 些可形成无毒的酸加成盐，即含有药理学上可接受的阴离子的盐，如 盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐 或酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐，酒石酸 盐或酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，糖二 酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐和双羟萘酸盐[即，1,1＇-亚甲基- 双-(2-羟基-3-萘甲酸)]盐的酸。
那些性质上为酸性的，即其中R2含有羧化物的式Ⅰ化合物可与 各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。该盐的实例包括碱金属或碱 土金属盐。特别是钠盐和钾盐。这些盐都可使用常规的技术来制备。 用来制备本发明药学上可接受的碱盐的作为试剂的碱为那些可与上述 酸性式Ⅰ化合物形成无毒碱盐的碱。这些无毒碱盐包括由药理学上可 接受的阳离子如钠，钾，钙，镁等得到的盐，这些盐可通过用含有所 需药理学上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物。随后， 优选地在减压下，蒸干所得溶液而方便地被制备。另外，这种盐也可 通过将酸性化合物的低级链烷醇溶液和所需的碱金属醇盐混在一起， 并以与上述相同的方式蒸干所得溶液而制备。在这两种情况中，为了 保证反应以所需最终产品的最大产率来完成，优选地使用化学计量的 反应试剂。
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐(下文中也作为本发明活性化 合物)可用于精神治疗中，为有效的5-羟色胺(5-HT1)激动 剂，也可用来治疗抑郁症，焦虑症，进食紊乱，肥胖，滥用药物，聚 集性头痛(cluster headache)，偏头痛，慢性阵发性偏头痛和与血管 疾病有关的头痛，疼痛，以及其他由缺乏血清素激活的神经传导而产 生的疾病。这些化合物也可用作中枢作用的抗高血压药和血管舒张药。 通过测试模拟Sumatriptan对分离了隐静脉条的狗的收缩程度可评估 作为抗偏头痛剂的本发明活性化合物，[P.P.A.Humphrey等 人，Br.J.Pharmacol,94,1128(1988)]。其效果 可被甲硫噻庚嗪，-种已知的5-羟色胺拮抗剂阻断。已知 Sumatriptan被用于偏头痛的治疗中，并在麻醉的狗的颈动脉血管抵 抗中产生一种选择性的增强。已经知道[W.Fenwick等人.,Br. J.Pharmacol,96,83(1989)]这是它的效果的基础。
按文献[D.Hoyer等人，Eur.J.Pharm.,Vol.118, 13(1985)]所述的使用大鼠皮质作为受体源而[3H]-8 -OH-DPAT作为放射性配合基来测量5-HT1A受体的方法 及按照文献[R.E.Heuring and S,J,Peroutka,J. Neuroscience,Vol.7,894(1987)]所述的使用牛尾作 为受体源而[3H]5-羟色胺作为放射性配合基来测量5HT1D受 体的方法在体外进行受体结合分析来测量5-羟色胺5-HT1激动 剂活性。在两个结合分析中，5-HT1激动剂活性通过具有250 nM或更低亲和力(IC50＇s)的试剂测定。
本发明组合物可使用一种或更多的药学上可接受的载体按常规方 法配制。这样本发明活性化合物可被配制成口服，口腔的，鼻内的， 非肠道的(如，静脉内的，肌肉的或皮下的)或直肠施用的剂型或者 适于吸入或吹入施用的形式。
对于口服给药，药物组合物可采用的形式有，如，按照常规方法 用药学上可接受的赋形剂如粘合剂(如，预胶化玉米淀粉，聚乙烯吡 咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(如，乳糖，微晶纤维素或磷 酸钙)；润滑剂(如，硬脂酸镁，滑石或硅石)；崩解剂(如，土豆 淀粉或淀粉丙醇酸钠)；或润湿剂(如，十二烷基硫酸钠)制备的片 剂或胶囊。片剂可按本领域熟知的方法包衣。可采用的口服液体制剂 有，如，溶液，糖浆或悬浮液，或者作为用前与水或其他合适的溶媒 结合的干产品。这样的液体制剂可按常规方法用药学上可按受的添加 剂如悬浮剂(如，山梨醇糖浆，甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化 剂(如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水溶媒(如，杏仁油，油酯或乙 醇)；和防腐剂(如，甲基或丙基对-羟基苯甲酸酯或山梨酸)来制 备。
对于口腔用药，组合物可采用按常规方法配制的片剂或锭剂形式。
对于非肠道用药，本发明活性化合物可被配制成注射剂，包括使 用常规导管插入术或灌输。注射剂可与加入的防腐剂配制在单剂量形 式如安瓿或多次剂量形式容器中。组合物可采取的形式有如以油或水 为溶媒的悬浮液，溶液或乳浊液，可含调配试剂如悬浮剂，稳定剂和 /或分散剂。另外，活性组分使用前可为粉末形式，使用时用合适的 溶媒，如无菌无热原的水再生。
本发明活性化合物也可配成直肠用组合物如栓剂或保留灌肠剂， 例如，含常规栓剂基质如可可脂或其他甘油酯。
对于鼻内给药或吸入给药，本发明活性化合物可以溶液或悬浮液 形式，从其被压入或泵入的泵喷雾容器中方便地送入，或者作为气雾 剂从使用了合适的推进剂，如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟 乙烷，二氧化碳或其它合适的气体的压力容器或喷雾器中方便地送入。 至于压力气雾剂，剂量单位可通过提供送入计量的体积来决定。压力 容器或喷雾器可装入活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入器或吹入 器的胶囊和药筒(例如，由明胶制成)可含有本发明化合物和合适的 粉末基质如乳糖或淀粉的混合物粉末。
对于普通成人治疗上述疾病(例如，偏头痛)口服，非肠道或口 腔用药来说，本发明活性化合物的建议剂量为每单位剂量0.1到 200mg活性组分，例如，每天用药1到4次。
对于普通成人治疗上述疾病(如偏头痛)来说，优选使用的气雾 剂是气雾剂的每个剂量或“puff”含20μg到1000μg本发明 化合物。全天使用的气雾剂的日剂量范围为100μg到10mg。每 天可用药数次，例如2,3,4或8次，每次给药例如，1,2或3 剂量。
下列实施例说明本发明化合物的制备。熔点未校正。NMR值以 百万分之分数报告并从样品溶剂参考氘固定信号。比旋光率在室温下 使用钠D线(589nm)测量。除非另外说明，所有质谱使用电子轰 击(EI,70ev)条件完成。
商品试剂使用时不做进一步纯化。层析是指使用32-63μm 硅胶填充并在氮气压力(闪式层析)条件下洗脱的柱层析。室温指 20-25℃。
实施例1
氢化物还原3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H -吲哚形成3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的一 般方法
在0℃，将3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-1-基甲基)-1H -吲哚(2.00mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液迅速加入搅拌 着的氢化铝锂(0.152g,4.00mmol,2eq.)的元水四氢 呋喃(10ml)混合物中。氮气氛下将所得混合物加热回流3小时。 冷却反应混合物，并依次加入水(0.25ml),15％氢氧化钠水 溶液(0.25ml)，及更多的水(0.75ml)。将所得混合物在 25℃搅拌30分钟，过滤，并减压蒸发滤液。残留物用硅胶(大约 50g)柱层析，用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵[9∶1∶0.1] 或其他适当的溶剂系统洗脱得到相应的3-(N-甲基吡咯烷-2- 基甲基)-1H-吲哚。
按照这种方法制备下列化合物：
A.(R)-5-(4-苄基-1,3-噻唑-2-基)-3- (N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚
使用(R)-5-(4-苄基-1,3-噻唑-2-基)-3- (N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。层析使用 5％三乙胺乙酸乙酯溶液，得到标题化合物(71％)白色固体： mp.146.0-148.0℃；13C NMR(CDCl3)δ169.8,157.1,139.3, 137.3,129.2,128.5,128.0,126.4,125.7,123.2,121.2, 117.6,114.8,113.2,111.5,66.6,57.5,40.8,38.1,31.4, 29.6,21.9；LRMS(m/z,相对强度)387(M+,4),303(34),155 (30),147(17),115(18),85(63),84(100),83(57)；[α]25=+68。(CHCl3,C=1.0),分析：C24H25N3S·1/4H2O计算值：C, 73.54；H,6.56；N,10.72。实测值：C,73.50；H,6.53；N, 10.57。
B.(R)-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基) -3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚
使用(R)-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基) -3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。如上 所述进行柱层析得到标题化合物(34％)褐色固体：1H NMR (CDCl3)δ8.48(s,1H),8.36(s,1H),7.91(dd,J=8和 2Hz,1H),7.43-7.25(m,6H),7.12(s,1H),4.13(s,2H), 3.28-3.15(m,2H),2.77-2.68(m,1H),2.53(m,1H),2.46 (s,3H),2.26(q,J=8Hz,1H),1.92-1.74(m,2H),1.74-1.54 (m,2H)；HRMS,C23H24N4O计算值为372.1945，实测值为372.1978。
C.(R)-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基甲 基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚
使用(R)-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基甲 基)-3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。 如上所述进行柱层析得到标题化合物(24％)米色树脂状物： 1HNMR(CDCl3)δ8.10(brs,1H),7.47(s,1H),7.34 -7.18(m,6H),7.08(dd,J=8和2Hz,1H),7.04(br s,1H), 4.25(s,2H),4.01(s,2H),3.22-3.07(m,2H),2.66-2.55(m, 1H),2.54-2.43(m,1H),2.42(s,3H),2.24(q,J=8Hz,1H), 1.86-1.69(m,2H),1.68-1.50(m,2H)；HRMS C24H26N4O计算值 386.2070，实测值为386.2074 。
实施例 2
催化还原3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H- 吲哚生成3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚的-般方法
根据作用物，将3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)- 1H-吲哚(2.00mmol)和10％钯碳(0.20g)在无水乙 醇(15mL)中的混合物在氢气氛下(3atm)摇4-24小时。将 所得反应混合物用硅藻土过滤，并减压蒸出滤液。将残余物进行硅胶 (大约10g)柱层析，用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵[8∶2∶ 0.2]溶液或其他适当的溶剂系统洗脱得到相应的3-吡咯烷-2 -基甲基-1H-吲哚。
按照这个方法制备下列化合物：
A.(R)-5-(4-苄基-1,3-噻唑-2-基)-3- (吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚
使用(R)-5-(4-苄基-1,3-噻唑-2-基)-3- (N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚，反应在40 ℃进行24小时。用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵[9∶1∶0.1] 层析得到标题化合物(12％)无定形固体：1H NMR(CDCl3) δ9.1(brs,吲哚NH),8.17(d,J=1.4Hz,1H),7.74(dd, J=1.6和8.5Hz,1H),7.35-7.21(m,6H),7.02(s,1H),6.67 (s,1H),4.22(s,2H),3.5(br s,NH),3.41-3.29(m,1H), 3.03-2.73(m,4H).1.94-1.61(m,3H),1.49-1.38(m,1H)； 13C HMR(CDCl3)δ169.9,157.0,139.2,137.4,129.2, 128.5,127.7,126.4,125.5,123.8,121.2,117.3,114.3, 113.3,111.7,59.2,46.0,38.1,31.5,31.1,24.9；HRMS C23H23N3S计算值374.1615，实测值374.1691。
实施例3
经钯催化环化1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3- (N-(2-卤苯基)-N-三氟乙酰氨基)-丙烯生成3-(N- 苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1 H-吲哚的一般方法
将1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-(2- 卤苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯(2.00mmol)，氯化四丁基 铵(2.00mmol)，和乙酸钯(Ⅱ)(0.089g,0.40 mmol,0.2eq)在三乙胺(8mL)和无水N,N-二甲基甲酰胺 (4mL)溶液中的混合物在氮气氛中加热回流2小时。减压蒸发所得 反应混合物并将残留物用乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)分配。 除去乙酸乙酯层，用乙酸乙酯(25mL)萃取水层。合并有机萃取物， 干燥(MgSO4)，并减压蒸发。将残留物进行硅胶(大约50g)柱 层析并用40％乙酸乙酯的己烷溶液或其他合适的溶剂系统洗脱得到 相应的3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
按此方法制备下列化合物：
A.(R)-5-(4-苄基-1,3-噻唑-2-基)-3- (N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚
使用(R)-1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3- (N-(2-溴-4-(4-苄基-1,3-噻唑-2-基)苯基) -N-三氟乙酰氨基)丙烯。用乙酸乙酯∶己烷梯度[1∶3到2∶ 5]梯度洗脱层林得到标题化合物(58％)的浅黄色泡沫状物：FAB LRMS(m/z，相对强度)509(MH+,37),508 (M+,100),462(5),372(8),304(33)； FABHRMS[C31H30N3O2S·H]+计算值509.2139，实测 值509.2106。分析：C31H30N3O2S·1/2C4H5O2[乙酸乙酯]计 算值：C,71.71；H,6.20；N,7.60。实测值：C, 71.55；H,5.82；N,7.64。
B.(R)-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基) -3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚
使用(R)-1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3- (N-(2-溴-4-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基) 苯基-N-三氟乙酰氨基)丙烯。使用上述溶剂系统柱层析得到浅黄 色树脂状标题化合物(74％):Rf=0.41(己烷-EtOAc50 ∶50)；HRMSC30H29N4O3计算值493.2288，实测 值：493.2240。
C.(R)-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基甲 基)-3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚
使用(R)-1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3- (N-(2-溴-4-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基甲 基)苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯。使用上述溶剂系统柱层析得 到标题化合物(61％)褐色树脂状物：Rf=0.063(己烷- EtOAc 50∶50)；HRMSC31H31N4O3计算值507.2396, 实测值：507.2387。
实施例4
由2-卤-N-三氟乙酰苯胺与1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷- 2-基)-3-羟基丙烯进行Mitsunobu偶合生成1-(N-苯甲氧 羰基吡咯烷-2-基)-3-(N-2-卤苯基-N-三氟乙酰氨基) 丙烯的一般方法
在0℃氮气氛下将偶氮二甲酸二乙酯(diethy aZodicarboxylate) (0.39mL,2.48mmol,1.25eq)滴加到搅拌的1-(N -苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羟基丙烯(R，或S，或外消 旋体，2.00mmol),2-卤-N-三氟乙酰苯胺(2.5mmol, 1.25eq)，和三苯基膦(0.655g,2.50mmol,1.25 eq)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中。2小时中，将反应溶液慢慢 地温热到25℃，然后在氮气氛下再搅拌12小时。减压蒸发所得反 应溶液，用硅胶(大约150g)柱层析残留物，用合适的溶剂系统 洗脱得到相应的1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3-(N -(2-卤苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯
按照这个方法制备下列化合物：
A.(R)-1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3- (N-(2-溴-4-(4-苄基-1,3-噻唑-2-基)苯基) -N-三氟乙酰氨基)丙烯
使用4-(4-苄基-1,3-噻唑-2-基)-2-溴-1- 三氟乙酰氨基苯和(R)-1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基) -3-羟基丙烯。使用在二氯甲烷中的1-5％乙醚梯度洗脱来进行 层析得到白色泡沫状标题化合物(97％)；FABLRMS(m /z，相对强度)686(MH2+,100),685(MH+, 60),684(M+,90),640(23),578(15), 441(17),371(20),FAB,HRMS [C33H29BrF3N3O3S.H]+[具有79Br和32S]计算值为 684.1145，实测值为684.1157。
(B).(R)-1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3 -(N-(2-溴-4-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基) 苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯
使用4-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-溴 -1-三氟乙酰氨基苯和(R)-1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2 -基)-3-羟基丙烯。使用5％乙醚的二氯甲烷洗脱液层析得到标 题化合物(88％)的深黄色油：Rf=0.32(CHCl3)；LRMS (m/z，相对强度)669(M+,25)。
C.(R)-1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3- (N-(2-溴-4-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基甲 基)苯基)-N-三氟乙酰氨基)丙烯
使用4-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基甲基)-2 -溴-1-三氟乙酰氨基苯和(R)-1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷 -2-基)-3-羟基丙烯。用5％的乙醚的二氯甲烷为洗脱液层析 得到标题化合物(90％)的深黄色油：Rf=0.75 (CHCl3-CH3OH20∶1)；LRMS(m/z，相对强度)683(M+, 18)。
实施例5
(R)-1-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-3-羟基丙 烯
在-78℃氮气氛下，将二异丁基铝氢化物(在己烷中的1.0 M,22.0mL,22.0mmol,2.2eq)溶液滴入搅拌着的(R) -3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸乙酯 (3.03g,10.00mmol)的无水四氢呋喃(75mL)溶液中。 将所得溶液在-78℃氮气氛下搅拌30分钟。然后，将反应溶液在 2小时内温热到室温。加入碳酸氢钠饱和溶液(50mL)，用乙酸乙 酯(3×50ml)萃取含水混合物。合并萃取液，干燥(MgSO4)， 减压蒸发。用乙醚/己烷[1∶1]洗脱液将残余物进行柱层析得到 标题化合物的清澈无色油(1.41g,5.40mmol,54％)； 1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.25(m,5H),5.75-5.53(m, 2H),5.20-5.00(m,2H),4.38(brm,lH),4.06(br d,J=13.7 Hz,3H),3.45(brt,J=7.0Hz,1H),2.03-1.68(m,4H)； [a]25=+34。(MeOH,C=1.0)；HRMS C15H19NO3计 算值261.1365，实测直261.1356。
实施例6
(R)-3-(N-苯甲氧羰基吡咯烷-2-基)-2-丙烯酸 乙酯
在-78℃将(羰乙氧基亚甲基)三苯基正膦(2.09g, 6.00mmol,1.2eq)固体分批加入搅拌着的N-羰基苯甲氧基 吡咯烷-2-羧醛(N-carbobenzyloxypyrrolidine-2- carboxaldehyde)(1.17g,5.00mmol)的无水四氢呋喃溶 液中。将所得反应混合物在室温氮气氛下搅拌2小时，然后在氮气氛 下加热回流1小时。减压蒸发反应混合物，将残留物进行硅胶(大约 100g)柱层析用20％乙醚的己烷洗脱，得到标题化合物的清澈， 无色油(1.11g,3.65mmol,73％):1H NMR (CDCl3)δ7.34-7.25(m,5H),6.89-6.76(m,1H),5.88- 5.74(m,1H),5.18-5.05(m,2H),4.60-4.43(m,1H),4.17(q, J=7.1 Hz,2H),3.55-3.40(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.90- 1.75(m,3H),1.28(t,J=7.1 Hz,3H)；13C NMR(CDCl3)[注 意：由于氮原子缓慢翻转所致产物的两种构型可通过NMR谱显示出 来]δ166.3,154.7,147.9,147.4,136.6,128.4,127.9, 120.9,66.9,65.8,60.4,58.1,57.7,46.8,46.4,31.6, 30.8.23.6.22.8,22.6,15.3,14.2。
实施例7
从2-卤苯胺和三氟乙酸酐反应合成2-卤-N-三氟乙酰苯胺 的一般方法
在0℃氮气氛下将三氟乙酸酐(0.31mL,2.19mmol, 1.1eq.)滴入搅拌着的2-卤苯胺(2.00mmol)和吡啶 (0.18mL,2.22mmol,1.1eq))的无水二氯甲烷(10 mL)溶液中。将所得反应混合物在0℃氮气氛下搅拌3小时。加入碳 酸氢钠饱和溶液(15mL)，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取含水 混合物。合并萃取液，干燥(MgSO4)，并减压蒸发。如果需要，用 硅胶(大约50g)将残留物柱层析，用梯度乙酸乙酯己烷洗脱得到 相应的2-卤-N-三氟乙酰苯胺。
按此方法制备下列化合物：
A.4-(4-苄基-1,3-噻唑-1-基)-2-溴-1- 三氟乙酰氨基苯
使用4-(4-苄基-1,3-噻唑-2-基)-2-溴苯胺。 萃取残留物用乙醚/己烷[1∶1,10mL]研制得到标题化合物 (92％)白色粉末：mp.102.0-104.0℃；13CNMR (CDCl3)δ164.9,158.0,138.7,134.1,132.6,130.1,129.1, 128.6,126.8,126.6,121.8,115.2,114.4,38.0。分析： C18H12F3BrN2OS计算值：C,48.99；H,2.74；N, 6.35。实测值：C,48.72；H,2.58；N,6.29。
B.4-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-溴 -1-三氟乙酰氨基苯
使用4-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-溴 苯胺。按上述方法柱层析得到标题化合物(81％)白色固体：mp. 152.0-153.0℃1H NMR(CDCl3)δ8.64(brs, 1H),8.53(d,J=8Hz,1H),8.38(d,J=2Hz,1H),8.13(dd, J=8和2Hz,1H),7.40-7.26(m,5H),4.14(s,2H),LRMS (m/z,相对强度)426(M+,85)。
C.4-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基甲基)-2 -溴-1-三氟乙酰氨基苯
使用4-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基甲基)-2 -溴苯胺。按上述方法柱层析，得到标题化合物(90％)的黄色树 脂状物：1H NMR(CDCl3)δ8.59(br s,1H),8.36(br s,1H),8.22(d,J=8Hz,1H),7.42(s,1H),7.24-7.32(m, 5H),4.10(s,2H),4.01(s,2H)；LRMS(m/z，相对强度) 440(M+,90)。
实施例8
4-(4-苄基-1,3-噻唑-2-基)-2-溴苯胺
在氮气氛下，将4-氨基-3-溴苯硫代酰胺(1.66g, 7.18mmol)和1-氯-3-苯基丙酮[Tarhouni,R.等人, Tetrahedron Letters,835(1984)](1.36g,8.07 mmol.1.1eq)在无水乙醇(18mL)中的混合物加热回流2.5 小时。减压蒸发所得反应混合物，将残留物用乙酸乙酯(20mL)和 饱和碳酸氢钠溶液(20mL)分配。移去乙酸乙酯层，用乙酸乙酯 (2×20mL)萃取水层。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，减压 蒸发。将残留固体用硅胶(大约175g)层析，用梯度乙酸乙酯己 烷[1∶4到1∶1]洗脱，得到标题化合物(68％)的浅黄色固 体：mp.110-115℃；13C NMR(CDCl3)δ166.8, 157.1,145.6,139.1,130.7,129.1,128.6,126.9,126.4, 125.4.115.3,113.2,109.2,38.0。分析：C16H13BrN2S计算值： C,55.66；H,3.79；N,8.11。实测值：C, 55.36；H,3.71；N,7.92。
实施例9
4-氮基-3-溴苯硫代酰胺
在0℃将氯代氢气体以适当的速度通入搅拌着的4-氨基-3- 溴苯基腈(6.92g,35.1mmol)和二硫代磷酸二乙酯 (17.7mL,105mmol,3eq.)，的无水乙醇(160mL)溶 液中30分钟。所得反应混合物在室温下搅拌12小时，然后通过减 压蒸发除去溶剂。将残留物悬浮在饱和碳酸氢钠溶液(25mL)中， 用乙酸乙酯(3×25mL)萃取该含水混合物。合并有机萃取液，干 燥(MgSO4)，减压蒸发。用硅胶(大约300g)层析残留物，用 梯度丙酮二氯甲烷[1∶50到1∶20]洗脱，得到标题化合物 (1.02g,25％)的无定形黄色固体：1HNMR(DMSO- d6)δ9.41(brs,NH),9.13(brs,NH),8.11(d,J=2.1 Hz,1H),7.78(dd,J=2.1和8.6Hz,1H),6.72(d,J=8.7Hz, 1H),6.03(s,2NH)；TLC: Rf=0.15[1％乙醚二氯甲 烷溶液]。
实施例10
由相应的4-氨基-3-卤苯甲酸烷基酯或2-(4-氨基-3 -卤苯基)乙酸烷基酯。分别与苯乙酰胺肟缩合生成2-卤-4- (1,2,4-噁二唑-5-基)苯胺或2-卤-4-(1,2,4 -噁二唑-5-基甲基)苯胺的一般方法
将氢化钠(87mg,60％油分散液,2mmol)加入搅拌着的苯 乙酰胺肟(0.33g,2.2mmol,1.1eq)[C.L.Bell, 等人，J.Org.Chem.,2873(1964)]的无水THF (10mL)溶液中，所得反应混合物加热回流30分钟。然后加入4 -氨基-3-卤苯甲酸烷基酯或2-(4-氨基-3-卤苯基)乙酸 烷基酯(1mmol)无水THF(5mL)溶液，再将反应液加热回流2 小时。使反应混合物冷却到室温后加入水(10ml)。用二氯甲烷 (3×25ml)萃取所得含水混合物。合并萃取液，干燥(MgSO4)， 并减压蒸发。用硅胶(大约20g)层析残留物，用氯仿洗脱，分别 得到相应的2-卤-4-(1,2,4-噁二唑-5-基)苯胺或2 -卤-4-(1,2,4-噁二唑-5-基甲基)苯胺，
按此方法制备下列化合物：
A.4-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-溴 苯胺
使用4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯，按上述方法柱层析得到标题 化合物(33％)褐色固体；mp.144-145℃；1H NMR (CDCl3)δ8.18(d,J=2Hz,1H),7.82(dd,J=8和2Hz, 1H),7.39-7.25(m,5H),6.77(d,J=8Hz,1H),4.09(s,2H)； LRMS(m/z,相对强度)330(M+,90)。
B,4-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基甲基)-2 -溴苯胺
使用2-(4-氨基-3-溴苯基)乙酸乙酯，按上述方法柱层 析得到黄色树脂状标题化合物(41％)；1H NMR(CDCl3) δ7.34-7.24(m,6H),7.00(dd,J=8和2Hz,1H),6.69(d, J=8Hz,1H),4.02(s,2H),4.01(s,2H)；LRMS(m/z，相 对强度)334(M+,15)。
实施例11
溴化苯胺生产2-溴苯胺的一般方法
在0℃下将溴(0.113mL,2.19mmol,1.1eq)滴入 搅拌着的苯胺(2.00mmol)和碳酸氢钠(0.21 g,2.50 mmol,1.25eq)的甲醇(10mL)溶液中。将所得反应混合物在 25℃搅拌30分钟。减压蒸发反应混合物，并将残留物置于饱和碳 酸氢钠溶液(10mL)中。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取含水混合 物。合并萃取液，干燥(MgSO4)，井减压蒸发。用硅胶(大约50 g)柱层析残留物，用合适的溶剂系统洗脱得到相应的2-溴苯胺。
按这种方法制备下列化合物：
A.4-氨基-3-溴苯基腈
使用4-氨基苯基腈。用梯度乙酸乙酯己烷[1∶5到1∶3] 洗脱进行层析得到标题化合物(71％)的白色固体：1HNMR (CDCl3)δ7.65(d,J=2.1Hz,1H),7.34(dd,J=2.1和 8.1Hz,1H),6.71(d,J=8.0Hz,1H),4.6(br s,2NH)；TLC: Rf=0.25[乙酸乙酯/己烷，1∶3]。
B.4-氨基-3-溴苯甲酸甲酯
使用4-氨基苯甲酸甲酯，用乙酸乙酯己烷[1∶4]洗脱进行 层析得到标题化合物(36％)的橙色油：1H NMR(CDCl3) δ8.09(d,J=2Hz,1H),7.75(dd,J=9和2Hz,1H),6.71 (d,J=9Hz,1H),4.49(brS,2H),3.84(s,3H)；HRMS(m /z，相对强度)230(M+,100)。
C.2-(4-氨基-3-溴苯基)乙酸乙酯
使用2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯，用乙酸乙酯己烷[1∶4] 洗脱进行层析得到标题化合物(25％)淡棕色油：1H NMR (CDCl3)δ7.33(d,J=2Hz,1H),7.02(dd,J=8和2Hz, 1H),6.76(dd,J=8Hz,1H),4.11(q,J=7Hz,2H),3.45(s, 2H),1.23(t,J=7Hz,3H)；LRMS(m/z，相对强度)258 (M+,100)。