发明背景
本发明包括用于合成杀真菌剂的中间体的化学上有效的一步合成 法。
PCT国际公开No.WO 89/04829、美国专利No.5,039,676和PCT国 际公开No.WO 93/09114公开了可用作杀真菌剂的取代的四氢呋吡咯化 合物。已经知道有许多合成这类化合物的方法。特别是，共同拥有的 PCT公开申请号WO 94/25452公开了一种制备用于制备这类杀真菌剂 的手性中间体的方法。式I的丙二酸二烷基酯衍生物 (式中R是C1-C6烷基)是用于该方法的重要中间体。因此式I化合物 的有效合成是通过该方法合成杀真菌剂化合物的一个关键因素。
PCT公开申请号WO 94/25452公开了一种制备式I化合物的方法。 该方法(如反应式I所示)包括使丙二酸二烷基酯阴离子(其中M+是适合 的金属平衡离子，R是C1-C6烷基)与式II化合物(其中Z是选自Br、 -OSO2CH3或-OSO2C6H4CH3的离去基团)反应，生成式I的化合物。 但是，该方法的效率低，因为制备式II化合物需用多步法。
反应式1 Ahmar等人在Tetrahedron-，43(3)，513-529(1987)及Ahmar等 人在Tet.Lett.，25(40)，4505-4508(1984)中公开了丙二烯类化合物的 碳钯化(Carbopalladation)方法。Ahmar等人的文献公开了涉及碘苯、丙 二烯和钠代丙二酸二乙酯的碳钯化反应生成式IV化合物 Ahmar等人的文献还报导了使用溴苯和1，2-癸二烯的反应。
发明概述
本发明包括制备式I化合物的方法 其中R是C1-C6烷基，该方法包括在钯催化剂存在下，将式(IX)的二 氟苯衍生物 式中A是Br、I、-OS(O)2R2，或-OP(＝O)(OR3)2，其中R2是F、 CF3、C1-C6烷基、芳基或取代的芳基，R3是C1-C6烷基，与丙二 烯、通式CH2(CO2R)2的丙二酸二烷基酯(式中R是C1-C6烷基)和碱组 成的混合物在极性有机溶剂中于密封容器中加热，容器中的余压为6.9 -69帕斯卡(1-10psig(磅/平方英寸))生成式I的化合物。
优选地，A是Br、I、-OS(O2)R2或-OP(＝O)(OR3)2，其中R2是F、CF3、CH3、C6H5、-C6H4CH3、-C6H4CF3或萘基，R3是 CH3或C2H5。优选地，R是乙基或甲基，优选地，碱是K2CO3、 Na2CO3、NaH、KH、NaOR1或KOR1，其中R1是C1-C6烷基，或 磷酸盐，如Na3PO4或K3PO4。优选的溶剂包括DMF、THF、丙酮和 乙腈。
更优选的是按上述的方法，其中所述的碱是Na3PO4或K3PO4，所 述的催化剂选自Pd(dppe)、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2。也更优选的是 选自Pd2(dba)3和PdX2，其中X是Cl、Br或I，这些催化剂与式P(Ar)3的三芳基膦组合使用，其中Ar是选自苯基或邻甲苯基的芳基基团。最 优选的是，所述催化剂是PdCl2(PPh3)2。最优选的是，A是Br。较好 是将该混合物加热到40℃-120℃，最好60℃-80℃。
发明详述
这里所使用的术语：
“芳基”是指碳环芳族基团，如苯基或萘基；
“取代的芳基”是指带有1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、 CF3或C1-C6烷基的取代基的芳基基团；
“极性有机溶剂”是指能与水混溶并能溶解离子型化合物的有机溶 剂，优选的溶剂包括DMF、DMSO、THF、丙酮和CH3CN；和
“碱”是指能脱除丙二酸二烷基酯中的质子生成相应的丙二酸酯盐 的试剂。优选的碱包括K2CO3、Na2CO3、NaH、KH、NaOR1或 KOR1，其中R1是C1-C6烷基，或磷酸盐，如Na3PO4或K3PO4。
本发明的催化剂是钯试剂，较好是能催化丙二烯的碳钯化反应生成 π-烷基Pd配合物中间体的Pd(O)或Pd(II)化合物，这种中间体随后与 丙二酸酯阴离子亲核试剂形成式I的化合物。优选的催化剂选自：1， 2-双-(二苯膦基)乙烷合钯(O)，(Pd(dppe))；四(三苯膦)合钯(O)， (Pd(PPh3)4；氯化双(三苯膦)合钯(II)，(PdCl2(PPh3)2)；或通式P(Ar)3(式 中Ar是选自苯基或邻甲苯基的芳基)的膦与三(二亚苄基丙酮)合二钯 (O)(Pd2(dba)3)，或PdX2(其中X是Cl、Br或I)的组合。
本发明方法中所用的下列溶剂、试剂和配体的缩写形式如下：二甲 基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)、三苯膦(PPh3)、 1，2-双(二苯膦基)乙烷(dppe)、二亚苄基丙酮(dba)。
本发明包括按反应式A所示的制备式I化合物的方法：
反应式A
在反应式A中，用碱，优选NaH或KH，处理丙二酸二烷基酯， 预先生成丙二酸酯阴离子的钠盐或钾盐。然后将该丙二酸酯的盐、式(IX) 的二氟苯衍生物(优选1-溴-2，4-二氟苯)、极性有机溶剂(优选 THF)、催化剂和丙二烯混合于密封的容器中，在6.9-207帕斯卡，优 选35-104帕斯卡(1-30psig，优选5-15psig)压力下加热至40- 100℃，优选50-90℃，最优选70-80℃，以生成丙二酸二烷基酯 1。
另一种方法是，在反应式A中，将丙二酸二烷基酯III与二氟苯衍 生物(IX)、碱、极性溶剂，和催化剂混合。碱较好是Na2CO3、K2CO3、 Na3PO4或K3PO4，最好是Na3PO4。极性溶剂较好是DMF、DMSO、 THF、丙酮或CH3CN，最好是DMF。催化剂较好是Pd(dppe)、 Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2，或P(Ar)3与Pd2(dba)3或PdX2的组合，其中 Ar和X的定义同上，更好是PdCl2(PPh3)2。所形成的混合物加热至40 -120℃，优选50-90℃，最优选70-80℃，并用丙二烯加压至6.9 -207帕斯卡，优选6.9-104帕斯卡，最优选6.9-69帕斯卡(1- 30psig，优选1-15psig，最优选1-10psig)。加热要维持到大约消 耗了1.3当量丙二烯为止。然后将混合物冷却至室温，用稀酸如含水硫 酸骤冷，用适当的溶剂如庚烷萃取，以便得到式I化合物。
原料二氟苯衍生物(IX)，如1-溴-2，4-二氟苯是已知物质， 可从市场上购得，或通过现成的方法制备。例如其中A是-OS(O)2R2或OP(＝O)(OR3)2的式(IX)的化合物可通过已知的方法从市售的2，4- 二氟苯酚制备。
下面的制备和实例是本发明方法的说明性例子。 实例1
将1g氯化双(三苯膦)合钯(II)、300ml DMF、100g 1-溴-2，4 -二氟苯、165ml丙二酸二乙酯和210g Na3PO4混合于在余压为6.9帕 斯卡(1psig)的氮气围下的密封容器中。将该混合物加热至75℃，慢慢 加入26g丙二烯，其加入速率应使得压力保持在69帕斯卡(10psig)以 下。在70-75℃继续加热24小时。冷却至室温，然后将该混合物慢 慢倒入到50ml浓硫酸和500ml水的混合物中。用600ml庚烷萃取，并 用水(2×100ml)洗涤庚烷萃取物。将萃取物蒸馏，浓缩至300ml体积。 加入5g马来酐，在回流下将该混合物加热4小时。冷却至室温，加入 400ml水和30g K2CO3，然后再搅拌3小时。将两层分离，用水(2×100ml) 洗涤庚烷层，然后将庚烷溶液浓缩成残留物，得到139g标题化合物。
在上面实例中，马来酐处理是用来除去式(V)的二烯杂质： 这种二烯(V)与马来酐反应生成一种酐，这种酐随后用碱水处理会发生 水解生成双阴离子(VI)，其过程如反应式2所示。化合物(VI)留在水溶 液中。化合物VIII(见下面实例2)经受同样的反应，直到它能存在的程 度，因而也通过马来酐/碱水处理而除去。
反应式2
实例1的标题化合物也可按照基本上与实例1所述相同方法用表1 所示的碱、催化剂和溶剂制备。
表1 实例 催化剂 碱 溶剂 1A Pd2(dba)3+dppe K2CO3 丙酮 1B Pd2(dba)3+dppe K2CO3 DMF 1C Pd2(dba)3+PPh3 K2CO3 DMF 1D PCl2(PPh3)2* K2CO3 DMF *加入丙二烯后在70℃的初始反应压力为297帕斯卡(psig)。
实例2
将2，4-二氟溴苯、1-2当量丙二酸二乙酯和碱与钯催化剂溶 液混合于适当的容器中，进行了一系列的实验。催化剂是PdCl2(Ph3)2(1 -3％重量)，但实验2A除外，该实验用PdCl2/dppe作为催化剂。在多 数实验中，容器是密封的，用氮气吹洗，然后抽空。然后将丙二烯加入 到该抽空的容器中，将混合物加热至约72℃，记下初始压力。另一种 方式是，在实验2P、2Q、2S和2T中，将丙二烯加入到装有调节器的 抽空的冷却气体样品管中。然后将余压为21帕斯卡(3psig)的丙二烯加 入到加热了的反应器(约72℃)中。在任何一种情况下，加热都要维持16 -24小时，并用HPLC(ZorbaxRX-C-8柱，75∶25的MeOH/水， 1ml/分钟)分析反应混合物。
这些实验的具体反应条件及结果总结在表2中。这些结果包括用 HPLC测定的下列8种化合物中每一种的百分数：
标题化合物，即其中R为乙基的化合物1，停留时间为7.8分钟；
未反应的原料(S.M.)，停留时间为5.3分钟；
二烯杂质，如化合物V，停留时间为6.8分钟；
鉴定为化合物VII的杂质，其结构式为： 停留时间为19.6分钟；
鉴定为化合物VIII的杂质，其结构式为： 停留时间为18.3分钟；和
三种未确定的杂质，用A、B和C表示，停留时间分别为7.2分、 12.3分和22.8分。
表2 反应条件 产品的HPLC分析 实验 号 1-Br- 2，4-二- F-C6H3 溶剂 丙二 烯％ 初始超压72℃ 帕 (psig) 碱 Mol ％ 碱 ％ I ％ S.M. ％ V ％ VII ％ VIII ％ A ％ B ％ C 2A 10g DMF 120 138 (20) K2CO3 3.25 70.2 3.0 6.6 15.3 0 0 2.8 1.9 2B 10g DMSO 120 138 (20) K2CO3 3.25 35.8 32.4 3.4 21.7 0 4.1 2.5 0 2C 10g 丙酮 111 207 (30) K2CO3 3.25 70.7 5.4 0.6 11.1 0 1.0 7.3 3.9 2D 10g CH3CN 120 193 (28) K2CO3 3.25 67.9 4.5 0.5 13.3 0 0.5 8.5 4.9 2E 10g THF 120 228 (33) K2CO3 3.25 58.6 20.1 1.2 9.9 0 0.4 7.2 2.5 2F 10g DMF 150 145 (21) Hünigs 碱+ LiCl 1.3 (1.3 LiCl) 49.5 5.1 29.5 11.7 4.4 0 0 0 2G 10g DMF 125 290 (42) K2CO3 5.0 69.8 9.5 1.6 7.1 0 4.2 7.1 0.7 2H 5g DMF 221 (na) (na) Li2CO3 5.0 2.6 95.2 2.2 0 0 0 0 0 2J 10g DMF 130 117 (17) K2CO3 3.25 72.8 1.6 2.3 18.2 0.8 1.3 2.3 0.8 2K 10g DMF 120 117 (17) K2CO3 5.0 70.8 2.0 3.0 10.1 0 11.2 0 0.6 2L 5g DMF 150 152 (22) K2CO3 5.0 53.2 28.3 7.6 6.6 0.3 3.1 0.4 0.4 2M 25g DMF 120 207 (30) K2CO3 5.0 66.2 2.9 4.2 10.2 0.6 9.9 6.0 0 2N 5g DMF 140 152 (22) K2CO3 +LiCl 5.0 (2.0 of LiCl) 52.1 37.8 2.9 5.4 0.2 0.4 1.2 0 2O 25g DMF 114 172 (25) Na3PO4 5.0 38.6 53.5 3.1 3.0 0.1 0 1.1 0.5 2P 16.2g DMF 111 21 (3) K2CO3 +LiCl 3.25 (1.3 LiCl) 71.6 1.8 1.8 18.2 0.4 3.0 2.3 0.9 2Q 15.8g DMF 110 21 (3) Na3PO4 3.0 73.6 10.9 5.2 7.4 0.3 0 2.0 0.7 2R 10g 丙酮 116 138 (20) Na3PO4 2.0 30.6 66.9 1.1 0.9 0 0 0.5 0 2S 16.5g DMF 120 21 (3) Na3PO4 5.0 78.1 4.3 4.5 7.7 0.3 0 3.2 1.8 2T 12.2g DMF 150 21 (3) Na3PO4 7.5 76.6 6.7 6.8 4.3 0.3 0 3.3 2.0 实例3
用庚烷(2×80ml)洗涤2.9g(2当量)NaH(在油中的60％分散液)。将 洗过的NaH与60ml DMF混合，然后慢慢加入11.0g(68.8mmol)丙二酸 二乙酯，同时保持反应温度低于30℃。将所得到的混合物搅拌30分钟， 以生成钠代丙二酸二乙酯。
将0.39g Pd2(dba)3、0.34g dppe和10ml DMF混合于适当的容器中 并用氮气吹扫。加入6.6g 2，4-二氟溴苯和上面制备的钠代丙二酸 酯溶液，然后将该混合物冷却至约-45℃。往该容器中加入丙二烯，然 后用氮气加压至52帕斯卡(7.5 psig)。在55-65℃将该混合物搅拌10 小时。冷却至-45℃，加入更多的丙二烯，然后在75-80℃搅拌24小 时。冷却至室温，加入丙二烯，并在75-80℃加热4小时。将反应混 合物倒入到冰-冷水中，用300ml己烷萃取。过滤，然后用500ml EtOH 稀释庚烷萃取物。所得溶液的HPLC分析表明存在7g(86％产率)标题化 合物。[HPLC分析是用ZorbaxRX-C-8柱，75∶25的MeOH/水， 1ml/分进行的]。标题化合物是用真空浓缩法分离的。 实例4
为了进行比较，按照Ahmar等人在Tetrahedron-，43(3)，513- 526(1987)中所述方法B使1-溴-2，4-二氟苯、钠代丙二酸二乙 酯和丙二烯进行反应。产物分离后被鉴定为标题化合物，但含有50％ 产率的二烯(V)杂质